Ampicillin-Resistenz und Ergebnisunterschiede bei akuter antepartaler Pyelonephritis

Abstract

Zielsetzung. Messung der Inzidenz von Ampicillin-resistenten Uropathogenen bei akuter antepartaler Pyelonephritis und Feststellung, ob Patienten mit resistenten Organismen unterschiedliche klinische Ergebnisse aufweisen. Studienaufbau. Es handelte sich um eine Sekundäranalyse einer prospektiven Kohortenstudie mit schwangeren Frauen, die mit einer Pyelonephritis eingeliefert wurden, die nach klinischen und labortechnischen Standardkriterien diagnostiziert wurde. Alle Patientinnen erhielten Ampicillin und Gentamicin. Ergebnisse. Wir identifizierten 440 Fälle von akuter Pyelonephritis. Bei zweiundsiebzig Prozent (316 Fälle) wurden Urinkulturen angelegt, in denen der Organismus identifiziert und die Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika festgestellt wurde. Einundfünfzig Prozent der Uropathogenen waren gegen Ampicillin resistent. Die Patienten mit ampicillinresistenten Erregern waren mit größerer Wahrscheinlichkeit älter und mehrjährig. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Krankenhausverlauf (Dauer des Aufenthalts, Antibiotikatage, Einweisung in die ECU oder Wiederaufnahme). Patientinnen mit Ampicillin-resistenten Organismen hatten keine höheren Komplikationsraten (Anämie, Nierenfunktionsstörung, Ateminsuffizienz oder Frühgeburt). Schlussfolgerung. Die Mehrheit der Uropathogenen war gegen Ampicillin resistent, aber bei diesen Patienten wurden keine Unterschiede in den Behandlungsergebnissen beobachtet.

1. Einleitung

Eine akute Pyelonephritis tritt bei 1-2 % aller Schwangerschaften auf und ist damit eine der häufigsten medizinischen Komplikationen in der Schwangerschaft. Escherichia coli ist nach wie vor der häufigste Erreger, der bei akuter antepartaler Pyelonephritis isoliert wird, und Ampicillin ist aufgrund seiner Wirksamkeit, seiner Kosten und seines minimalen Risikos für Mutter und Fötus eine Hauptstütze bei der Behandlung der antepartalen Pyelonephritis.

Aufgrund seines gleichzeitigen Einsatzes zur Vorbeugung der neonatalen Streptokokkensepsis der Gruppe B besteht Besorgnis über zunehmende Tendenzen ampicillinresistenter Organismen. Im Jahr 1984 berichtete Duff über eine 22%ige Inzidenz von Ampicillin-resistenten E. coli bei akuter antepartaler Pyelonephritis. Im Jahr 2001 meldete Hart eine 45%ige Inzidenz von Ampicillin-resistenten E. coli bei akuter antepartaler Pyelonephritis.

Global gesehen gibt es immer mehr antibiotikaresistente Stämme von E. coli. Dieser Trend zur Antibiotikaresistenz hat die Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dazu veranlasst, die Untersuchung der klinischen Auswirkungen der Antibiotikaresistenz zu einer Priorität zu erklären. Außerdem wurde postuliert, dass Infektionen mit antibiotikaresistenten Organismen das Risiko von Behandlungsfehlern und Morbidität erhöhen können. Dementsprechend haben wir versucht, die Häufigkeit der Ampicillin-Resistenz bei Uropathogenen, die eine akute Pyelonephritis in unserer schwangeren Patientenpopulation verursachen, zu messen und festzustellen, ob resistente Organismen zu unterschiedlichen klinischen Ergebnissen führen.

2. Materialien und Methoden

Dies ist eine Sekundäranalyse einer prospektiven longitudinalen Kohortenstudie mit 440 schwangeren Frauen, bei denen eine akute Pyelonephritis diagnostiziert wurde. Die ursprüngliche Kohorte umfasste alle schwangeren Frauen mit antepartaler Pyelonephritis, die von Januar 2000 bis Dezember 2001 im Parkland Memorial Hospital, Dallas, TX, USA, aufgenommen wurden. Die Kohortenstudie wurde vom Institutional Review Board freigestellt.

Die Diagnose einer akuten Pyelonephritis wurde anhand der klinischen Befunde Fieber (), Flankenschmerzen und Druckempfindlichkeit des Rippenwinkels zusammen mit Laborbefunden einer Pyurie oder Bakteriurie (≥20 Bakterien pro High Power Field) gestellt. Es wurden saubere Mittelstrahlurinproben oder katheterisierte Urinproben zur Kulturgewinnung entnommen. Die Verdachtsdiagnose einer Pyelonephritis wurde jedoch gestellt und die Behandlung eingeleitet, bevor die Ergebnisse der Kulturen vorlagen. Die antimikrobielle Therapie umfasste intravenöses Ampicillin in einer Dosis von zwei Gramm alle sechs Stunden und intravenöses Gentamicin, bestehend aus einer einmaligen Ladedosis von 120 mg, gefolgt von 80 mg alle acht Stunden.

Die Empfindlichkeit gegenüber antimikrobiellen Substanzen wurde mit Hilfe einer Brühe-Mikrodilution bestimmt, und die Studie verwendete die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) festgelegten Bruchpunkte. Antimikrobielle Empfindlichkeiten wurden bei Uropathogenen mit einer Koloniezahl von weniger als 100 000 nicht durchgeführt. Eine Ampicillin-Resistenz wurde als minimale Hemmkonzentration (MHK) von mehr als 16 g/ml definiert.

Forschungsschwestern gaben routinemäßig die Schwangerschaftsergebnisse und Komplikationen aller Frauen, die im Parkland Hospital entbunden hatten, in eine zuvor beschriebene, validierte und ständig aktualisierte computergestützte geburtshilfliche Datenbank ein. Antepartale Daten über Frauen mit akuter Pyelonephritis wurden in eine separate Forschungsdatenbank eingegeben, die die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Tage, an denen intravenöse Antibiotika verabreicht wurden, die Vitalparameter, die Ateminsuffizienz, die Notwendigkeit der Einweisung in eine Intensivstation, die Menge der verabreichten intravenösen Flüssigkeit und die Laborwerte, einschließlich Urinkulturen, vollständigem Blutbild und Kreatinin, wie zuvor beschrieben, umfasste. Als Anämie wurde ein Hämatokrit von weniger als 30 % definiert, als Nierenfunktionsstörung ein Kreatininwert von ≥1,2 mg/dL. Respiratorische Insuffizienz wurde definiert als Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxämie mit radiologischen Anzeichen von Lungeninfiltraten (Informationen zur Intubation wurden nicht erfasst).

Die Datenbank, die für die Ergebnisse der Patienten mit antepartaler Pyelonephritis erstellt wurde, enthielt die Ergebnisse der Urinkulturen nach Organismus, aber sie enthielt ursprünglich keine Informationen über die Empfindlichkeit der Antibiotika. Wir haben daraufhin die Krankenakten der 440 Patienten, die mit akuter Pyelonephritis aufgenommen wurden, erneut geprüft, um die Antibiotikaempfindlichkeiten der Aufnahmeurinkulturen zu überprüfen, und diese in die Datenbank eingegeben. Diese Daten wurden anschließend elektronisch mit den Daten zum Schwangerschaftsverlauf aus der geburtshilflichen Forschungsdatenbank verknüpft.

Die statistischen Analysen wurden mit SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC, USA) durchgeführt. Vergleiche wurden mit dem Chi-Quadrat-Test von Pearson für kategoriale Daten und dem Student-Test für kontinuierliche Daten durchgeführt. Die statistische Normalität wurde anhand der Shapiro-Wilk-Statistik bewertet. Bei statistisch nicht normalen Daten wurde der Wilcoxon-Rangsummentest anstelle des Student-Tests verwendet. Das Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat wurde zur Analyse von Trends bei kategorialen Daten verwendet.

3. Ergebnisse

Die ursprüngliche Studie umfasste 440 Patienten mit akuter antepartaler Pyelonephritis. Urinkulturen mit Identifizierung eines Organismus mit ausreichenden koloniebildenden Einheiten für eine Antibiotika-Empfindlichkeitsprüfung standen für 317 (72 %) der 440 ursprünglichen Studienpatienten zur Verfügung (72 %). Die Organismen und Resistenzraten sind in Tabelle 1 aufgeführt. Obwohl weitere Patienten positive Urinkulturen aufwiesen, führte unser Labor für Kulturen mit weniger als 100 000 koloniebildenden Einheiten keine Empfindlichkeitstests für Antibiotika durch.

Zweiundneunzig Prozent (92 %) der Kulturen, bei denen Organismen identifiziert und Empfindlichkeiten bestimmt wurden, wuchsen auf E. coli. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Zu den anderen Organismen, die mit genügend koloniebildenden Einheiten identifiziert wurden, um eine Empfindlichkeitsprüfung auf Antibiotika zu erhalten, gehörten Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis und Enterbacter-Arten. Insgesamt waren einundfünfzig Prozent (51 %) dieser Organismen gegen Ampicillin resistent.

Wir untersuchten die demographischen Merkmale der Patienten mit ampicillinresistenten und ampicillinempfindlichen Organismen. Wie in Tabelle 2 dargestellt, gab es keinen signifikanten Unterschied in der ethnischen Zugehörigkeit der Patienten mit ampicillinresistenten Organismen. Bei den Patienten mit ampicillinresistenten Organismen war jedoch die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie mehrjährig waren (). Die Patienten mit ampicillinresistenten Organismen waren auch älter () (siehe Tabelle 3).

Wir analysierten die Krankenhausverläufe von Frauen mit akuter antepartaler Pyelonephritis und verglichen Patienten, die mit ampicillinresistenten und ampicillinempfindlichen Erregern infiziert waren. Wie in Tabelle 4 zusammengefasst, fanden wir keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Dauer des Krankenhausaufenthalts, die Anzahl der Tage, an denen IV-Antibiotika benötigt wurden, die Aufnahme auf der Intensivstation oder die Rate der Wiederaufnahme ins Krankenhaus.

Wir verglichen auch die Raten der häufigen Komplikationen der akuten antepartalen Pyelonephritis zwischen den ampicillinresistenten und ampicillinempfindlichen Gruppen. Patienten mit ampicillinresistenten Organismen hatten keine höheren Maximaltemperaturen (siehe Tabelle 5). Darüber hinaus war die Infektion mit ampicillinresistenten Organismen nicht mit einer erhöhten Rate an Anämie, Nierenfunktionsstörungen oder respiratorischer Insuffizienz verbunden. Es gab auch keinen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von Frühgeburten zwischen den beiden Gruppen.

4 angegeben. Diskussion

Wir haben eine große prospektive Längsschnittstudie einer Kohorte von Frauen, die mit akuter antepartaler Pyelonephritis hospitalisiert wurden, neu ausgewertet, um die Inzidenz der Ampicillin-Resistenz in unserer Patientenpopulation zu messen und um festzustellen, ob resistente Organismen zu unterschiedlichen klinischen Ergebnissen führten.

Unsere Überprüfung der Rate der Ampicillin-Resistenz ergab, dass die Mehrheit der kultivierten Organismen gegen Ampicillin resistent war. Wie erwartet war E. coli der häufigste Erreger, der bei akuter vorgeburtlicher Pyelonephritis angezüchtet wurde, und 51 % der E. coli-Kulturen waren gegen Ampicillin resistent. Dieser Befund ähnelt der Feststellung von Hart aus dem Jahr 2001, wonach E. coli, die eine akute antepartale Pyelonephritis verursachen, zu 45 % gegen Ampicillin resistent sind. In ähnlicher Weise stellte Gupta fest, dass von 1992 bis 1996 die Rate der Ampicillin-Resistenz bei E. coli-Isolaten bei Frauen mit Zystitis von 26 % auf 34 % anstieg.

Alle kultivierten Klebsiella-Organismen waren ampicillin-resistent, während alle kultivierten Proteus-Organismen ampicillin-empfindlich waren. Gupta berichtete über einen ähnlichen Trend bei Frauen mit Zystitis. Achtundneunzig Prozent (98 %) der Klebsiella-Isolate waren gegen Ampicillin resistent, während nur 8 % der Proteus-Arten gegen Ampicillin resistent waren.

Im ersten Bericht dieser Studie wurde eine 11.Die Infektionsrate mit grampositiven Organismen betrug 6 %, und die meisten von ihnen wurden als Streptokokken der Gruppe B identifiziert. Unser Labor führt keine antimikrobiellen Empfindlichkeiten bei Streptokokken der Gruppe B oder anderen grampositiven Uropathogenen mit weniger als 100 000 cfu durch.

Unsere Analyse der demografischen Merkmale von Frauen mit ampicillinresistenten Organismen ergab keinen Zusammenhang mit der ethnischen Zugehörigkeit. Sie zeigte jedoch, dass Infektionen mit Ampicillin-resistenten Organismen bei älteren und mehrgebärenden Patientinnen häufiger vorkamen. Der beobachtete Trend, dass die Inzidenz der Ampicillin-Resistenz mit zunehmendem Alter und zunehmender Parität zunimmt, könnte auf eine erhöhte Antibiotikaexposition und frühere Krankenhausaufenthalte wegen Entbindungen zurückzuführen sein. Beides könnte das Risiko für den Erwerb resistenter Organismen im Vergleich zu jüngeren Patientinnen und Nullipara-Patientinnen erhöhen.

Während die Auswirkungen einer Infektion mit Organismen, die gegen das zur Behandlung der Infektion ursprünglich eingesetzte Antibiotikum resistent sind, bei septischen Patienten und Patienten auf der Intensivstation untersucht wurden, gibt es keine vergleichbaren Studien zu den Ergebnissen bei akuter antepartaler Pyelonephritis. Bei septischen Patienten führte eine Infektion mit -Lactam-resistenten Stämmen von E. coli und Klebsiella zu einer deutlich höheren Sterblichkeitsrate. Andere Studien, in denen die Ergebnisse von Patienten mit antibiotikaempfindlichen und antibiotikaresistenten Infektionen verglichen wurden, zeigten eine längere Verweildauer im Krankenhaus, höhere Raten infektiöser Komplikationen und höhere Behandlungskosten. Vor dem Hintergrund dieser Studien haben wir diese Analyse durchgeführt, um festzustellen, ob eine Infektion mit antibiotikaresistenten Organismen bei akuter antepartaler Pyelonephritis die Patientenergebnisse beeinflussen würde.

Bei akuter antepartaler Pyelonephritis hatte die Infektion mit gegen Ampicillin resistenten Organismen keinen Einfluss auf die Patientenergebnisse in Bezug auf den Verlauf des Krankenhausaufenthalts oder die Häufigkeit der üblichen Komplikationen der Pyelonephritis. Die Ähnlichkeit der Ergebnisse zwischen Patienten, die mit ampicillinresistenten und ampicillinsensitiven Organismen infiziert waren, ist angesichts der häufigen Verwendung von Ampicillin und Gentamicin zur Behandlung der akuten antepartalen Pyelonephritis und der zunehmenden Berichte über ampicillinresistente Organismen beruhigend. Es gibt mehrere mögliche Erklärungen für dieses Ergebnis.

Die erste Erklärung ist, dass zwar mehr als fünfzig Prozent der kultivierten Organismen gegen Ampicillin resistent waren, aber alle Patienten zusätzlich zu Ampicillin auch Gentamicin erhielten. Außerdem hatte nur ein einziger Patient einen Organismus, der gegen Gentamicin resistent war. Ampicillin und Gentamicin bilden möglicherweise eine pharmakologische Synergie, die auch die Diskrepanz zwischen In-vitro-Empfindlichkeiten und In-vivo-Befunden erklären könnte. Dies wirft auch die Frage auf, ob eine Behandlung mit Gentamicin allein ausreichen würde, um die Mehrzahl der Fälle von akuter antepartaler Pyelonephritis zu behandeln.

Die zweite Erklärung ist, dass diese Organismen zwar mikrobiologisch resistent gegen Ampicillin waren, aber möglicherweise nicht klinisch resistent gegen Ampicillin waren. Das heißt, die Resistenz wurde auf verschiedene Weise definiert. Sie kann genetisch (genotypisch) definiert werden, was bedeutet, dass es in den Bakterien einen genetischen Mechanismus gibt, der für die Resistenz gegen eine Klasse von Antibiotika kodiert. Alternativ kann die Resistenz, wie in diesem Fall, mikrobiologisch (phänotypisch) definiert werden, was bedeutet, dass bei Labortests eine ungewöhnlich hohe minimale Hemmkonzentration (MIC) festgestellt wird. Schließlich kann die Resistenz klinisch definiert werden, d. h. als das Ausbleiben einer Besserung bei dem Patienten, der das Medikament erhält.

Wing et al. spielten auf diesen Unterschied zwischen mikrobiologischer und klinischer Resistenz an, als sie den Nutzen von Blut- und Urinkulturergebnissen bei akuter antepartaler Pyelonephritis bewerteten. In ihrer Studie erhielten einige Patienten Ampicillin und Gentamicin, während andere eine Monotherapie mit einem Cephalosporin der ersten oder dritten Generation erhielten. Obwohl die Resistenzraten gegen Ampicillin bei 46 % und gegen Cephalosporine der ersten Generation bei 7 % lagen, erhielten 94 % der Patienten geeignete Antibiotika, wobei „geeignete Antibiotika“ als klinische Verbesserung definiert wurde. Nur bei 6 % der Patienten wurde das Antibiotikaregime geändert. Die meisten dieser Änderungen waren auf das Ausbleiben einer klinischen Reaktion, einschließlich anhaltenden Fiebers über 72 Stunden hinaus, und nicht auf die Sensitivitätsergebnisse der Kulturen zurückzuführen. Dieses Ergebnis veranlasste Wing et al. zu der Schlussfolgerung, dass Blut- und Urinkulturen mit Empfindlichkeiten bei der Mehrzahl der Patienten mit akuter antepartaler Pyelonephritis von begrenztem praktischen Nutzen sind. Wir sind zwar der Meinung, dass Kulturergebnisse weiterhin eine Rolle bei der Bestimmung der die Infektion verursachenden Organismen, des Therapieerfolgs bei der Sterilisierung des Urins und der Antibiotikaresistenzraten in unserem Krankenhaus spielen, stimmen aber zu, dass Änderungen in der antimikrobiellen Therapie durch das klinische Ansprechen und nicht allein auf der Grundlage von Kulturergebnissen erfolgen sollten.

Unsere Studie hat mehrere Einschränkungen. Erstens schlossen wir nur stationär behandelte Patienten ein, und unsere Ergebnisse gelten möglicherweise nicht für ambulant behandelte Patientengruppen. Zweitens waren die einzigen Patienten, die Kulturen mit Antibiotikaempfindlichkeiten hatten, solche mit gramnegativen Organismen, so dass wir die Rate der Ampicillinresistenz bei anderen Erregern nicht kennen und auch nicht wissen, ob eine Ampicillinresistenz bei diesen Organismen die Ergebnisse beeinflussen würde.

6. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir bei Schwangeren mit akuter Pyelonephritis, die mit Ampicillin und Gentamicin behandelt wurden und Ampicillin-resistente gramnegative Erreger aufwiesen, keinen Zusammenhang mit ungünstigen klinischen Ergebnissen feststellen konnten. Diese Daten sollten Kliniker darin bestärken, dass dieses bewährte Behandlungsschema bei der Behandlung der akuten antepartalen Pyelonephritis in den meisten Fällen immer noch wirksam ist.