Ampyra

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Der Mechanismus, durch den Dalfampridin seine therapeutische Wirkung entfaltet, ist nicht vollständig geklärt. Dalfampridin ist ein Breitspektrum-Kaliumkanalblocker. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Dalfampridin die Leitung von Aktionspotentialen in demyelinisierten Axonen durch Hemmung von Kaliumkanälen erhöht.

Pharmakodynamik

AMPYRA verlängert das QTc-Intervall nicht und hat keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die QRS-Dauer.

Pharmakokinetik

Absorption und Verteilung

Oral verabreichtes Dalfampridin wird schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von AMPYRA-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde nicht untersucht, aber die relative Bioverfügbarkeit beträgt 96 % im Vergleich zu einer wässrigen oralen Lösung. Die Tablette mit verlängerter Wirkstofffreisetzung verzögert die Absorption von Dalfampridin im Vergleich zur Lösungsformulierung, was zu einem langsameren Anstieg bis zu einer niedrigeren Spitzenkonzentration (Cmax) führt, ohne Auswirkungen auf den Umfang der Absorption (AUC). Einzelne AMPYRA-Tabletten mit einer Dosis von 10 mg, die gesunden Freiwilligen im nüchternen Zustand verabreicht wurden, ergaben Spitzenkonzentrationen zwischen 17,3 ng/ml und 21,6 ng/ml, die 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung auftraten (Tmax). Im Vergleich dazu betrug die Cmax bei der gleichen Dosis von 10 mg Dalfampridin in einer oralen Lösung 42,7 ng/ml und trat etwa 1,3 Stunden nach der Verabreichung auf. Die Exposition stieg proportional zur Dosis.

Dalfampridin ist weitgehend ungebunden an Plasmaproteine (97-99%). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 2,6 L/kg.

Es gibt keinen offensichtlichen Unterschied in den pharmakokinetischen Parameterwerten nach Verabreichung von AMPYRA-Tabletten an gesunde Probanden oder Patienten mit MS.

Wenn Dalfampridin mit der Nahrung eingenommen wird, kommt es zu einem leichten Anstieg der Cmax (12-17 %) und einem leichten Abfall der AUC (4-7 %). Diese Veränderungen der Exposition sind klinisch nicht signifikant, daher kann das Arzneimittel mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Metabolismus und Elimination

Dalfampridin und seine Metaboliten werden nach 24 Stunden nahezu vollständig ausgeschieden, wobei 95,9 % der Dosis mit dem Urin und 0,5 % mit den Fäkalien wiedergefunden werden. Der größte Teil der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war die Mutterdroge (90,3 %). Es wurden zwei Metaboliten identifiziert: 3-Hydroxy-4-aminopyridin (4,3 %) und 3-Hydroxy-4-aminopyridin-Sulfat (2,6 %). Diese Metaboliten haben nachweislich keine pharmakologische Aktivität auf Kaliumkanäle.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit von Dalfampridin nach Verabreichung der Tablettenformulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung von AMPYRA beträgt 5,2 bis 6,5 Stunden. Die Plasmahalbwertszeit des Sulfatkonjugats beträgt etwa 7,6 Stunden, und die Halbwertszeit von 3-Hydroxy-4-aminopyridin konnte nicht berechnet werden, da die Konzentrationen bei den meisten Probanden nahe an oder unter der Bestimmungsgrenze lagen.

In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen deuten darauf hin, dass CYP2E1 das für die 3-Hydroxylierung von Dalfampridin verantwortliche Hauptenzym war. Die Identität der CYP-Enzyme, die vermutlich eine untergeordnete Rolle bei der 3-Hydroxylierung von Dalfampridin spielen, konnte nicht eindeutig festgestellt werden.

Spezifische Populationen

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von AMPYRA bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrisch

Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass die Dalfampridin-Clearance mit zunehmendem Alter leicht abnimmt, jedoch nicht so stark, dass eine Änderung der Dosis erforderlich wäre.

Geschlecht

Eine populationspharmakokinetische Analyse deutet darauf hin, dass bei weiblichen Patienten eine höhere maximale Dalfampridin-Plasmakonzentration zu erwarten ist als bei männlichen Patienten. Das Ausmaß dieser Unterschiede ist gering und erfordert keine Dosisanpassung.

Nierenschädigung

.

Die Pharmakokinetik von Dalfampridin wurde bei 9 männlichen und 11 weiblichen Probanden mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion untersucht. Die Ausscheidung des Arzneimittels ist signifikant mit der Kreatinin-Clearance korreliert. Die Gesamtkörper-Clearance von Dalfampridin war bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (CrCl 51-80 mL/min) um etwa 45 %, bei Patienten mit mittlerer Nierenfunktionsstörung (CrCl = 30-50 mL/min) um etwa 50 % und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 mL/min) um etwa 75 % reduziert. Die terminale Halbwertszeit von Dalfampridin ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung etwa 3,3-mal länger als bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung.

Lungenfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik von Dalfampridin bei hepatisch eingeschränkten Personen wurde nicht untersucht. Da Dalfampridin hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, ist nicht zu erwarten, dass eine Leberfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Dalfampridin oder die empfohlene Dosierung signifikant beeinflusst.

Rasse

In der Patientenpopulation gab es zu wenige Nicht-Kaukasier, um die Auswirkungen der Rasse zu bewerten.

Arzneimittelinteraktionen

Wirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf Dalfampridin

Interferon

Die Kinetik von Dalfampridin wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von subkutanen Injektionen von 8 Millionen Einheiten Interferon beta-1b nicht beeinflusst.

Baclofen

Basierend auf einer Populationsanalyse wurde die Kinetik von Dalfampridin nicht durch Baclofen beeinflusst.

Cimetidin

In einer klinischen Einzeldosisstudie nahmen 23 gesunde Freiwillige den OCT2-Inhibitor Cimetidin 400 mg alle 6 Stunden gleichzeitig mit Dalfampridin 10 mg Einzeldosis ein. Das Test-Referenz-Verhältnis für die AUC0-∞ betrug 125 % (90 %-Konfidenzintervall: 121 % bis 130 %), was auf eine Verringerung der Clearance von Dalfampridin zurückzuführen ist.

Wirkungen von Dalfampridin auf gleichzeitig verabreichte Arzneimittel

In-vitro-Daten mit menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Dalfampridin kein direkter oder zeitabhängiger Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5 ist. Es ist unwahrscheinlich, dass Dalfampridin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.

Weitere In-vitro-Studien mit kultivierten menschlichen Hepatozyten mit 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM und 25 μM Dalfampridin hatten wenig oder keine Auswirkungen auf die CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- oder CYP3A4/5-Enzymaktivitäten. Folglich ist das Potenzial von Dalfampridin, menschliche Hepatozyten bei therapeutischen Konzentrationen zu induzieren, gering.

In vitro ist Dalfampridin weder ein Substrat noch ein Inhibitor für den p-Glykoprotein-Transporter. Es ist unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von AMPYRA durch Arzneimittel beeinflusst wird, die den p-Glykoproteintransporter hemmen, und es ist unwahrscheinlich, dass Dalfampridin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate des p-Glykoproteintransporters sind.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von AMPYRA bei der Verbesserung der Gehfähigkeit von Patienten mit Multipler Sklerose wurde in zwei angemessenen und gut kontrollierten Studien mit 540 Patienten untersucht. Die Patienten in diesen beiden klinischen Studien hatten eine mittlere Krankheitsdauer von 13 Jahren und einen mittleren Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score von 6.

Studie 1 war eine randomisierte, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie über 21 Wochen (eine Woche nach dem Screening, zweiwöchige, einfach verblindete Placebo-Vorlaufphase, 14-wöchige doppelblinde Behandlung und 4-wöchige Nachbeobachtung ohne Behandlung) an 301 Patienten mit Multipler Sklerose in 33 Zentren in den USA und Kanada: 229 Patienten erhielten AMPYRA 10 mg zweimal täglich und 72 Patienten Placebo. Insgesamt 283 Patienten (212 AMPYRA- und 71 Placebo-Patienten) absolvierten alle Studienbesuche. Zu den Einschlusskriterien für die Patienten gehörte die Fähigkeit, 25 Fuß in 8-45 Sekunden zu gehen. Zu den Ausschlusskriterien gehörten Anfälle in der Vorgeschichte oder Anzeichen epileptiformer Aktivität auf einem Screening-EEG sowie das Auftreten einer MS-Exazerbation innerhalb von 60 Tagen.

Bei Studie 2 handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte, 14-wöchige Parallelgruppenstudie (eine Woche nach dem Screening, zwei Wochen einfach verblindete Placebobehandlung, neun Wochen doppelblinde Behandlung und zwei Wochen behandlungsfreie Nachbeobachtung) mit 239 Patienten mit Multipler Sklerose an 39 Zentren in den USA und Kanada: 120 Patienten erhielten zweimal täglich 10 mg und 119 Patienten ein Placebo. Insgesamt 227 Patienten (113 AMPYRA und 114 Placebo) beendeten alle Studienbesuche. Die in Studie 1 verwendeten Ein- und Ausschlusskriterien für Patienten wurden auch in Studie 2 angewandt, zusätzlich wurden Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschlossen.

Das primäre Maß für die Wirksamkeit in beiden Studien war die Gehgeschwindigkeit (in Fuß pro Sekunde), gemessen mit dem Timed 25-foot Walk (T25FW), unter Verwendung einer Responderanalyse. Ein Responder wurde definiert als ein Patient, der bei mindestens drei von vier möglichen Besuchen während der Doppelblindphase eine schnellere Gehgeschwindigkeit zeigte als den Maximalwert, der bei den fünf nicht doppelblinden Behandlungsbesuchen (vier vor der Doppelblindphase und einer nach der Doppelblindphase) erreicht wurde.

Ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die AMPYRA 10 mg zweimal täglich einnahmen, waren Responder im Vergleich zu den Patienten, die Placebo einnahmen, gemessen an der T25FW (Studie 1: 34,8% vs. 8,3%; Studie 2: 42,9% vs. 9,3%). Die erhöhte Ansprechrate in der AMPYRA-Gruppe wurde bei allen vier Haupttypen des MS-Krankheitsverlaufs beobachtet.

Während der doppelblinden Behandlungsperiode hatte ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die AMPYRA 10 mg zweimal täglich einnahmen, eine Steigerung der Gehgeschwindigkeit von mindestens 10 %, 20 % oder 30 % gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Abbildung 1 und Abbildung 2).

Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderung der Gehgeschwindigkeit (%) gegenüber dem Ausgangswert während der Doppelblindphase von Studie 1

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung der Gehgeschwindigkeit (%) gegenüber dem Ausgangswert während der Doppelblindphase von Versuch 2

In Versuch 1 und Versuch 2, wurde gezeigt, dass konsistente Verbesserungen der Gehgeschwindigkeit mit Verbesserungen bei der Selbstbeurteilung der Gehbehinderung durch die Patienten, der 12-teiligen Multiple-Sklerose-Gehskala (MSWS-12), sowohl bei medikamentös als auch bei placebobehandelten Patienten einhergingen. Ein Unterschied zwischen Medikament und Placebo wurde für diese Ergebnisgröße jedoch nicht festgestellt.

Die Mehrheit der Patienten in diesen Studien (63 %) nahm immunmodulatorische Medikamente (Interferone, Glatirameracetat oder Natalizumab) ein, aber das Ausmaß der Verbesserung der Gehfähigkeit war unabhängig von der gleichzeitigen Behandlung mit diesen Medikamenten. Es wurden keine Unterschiede in der Wirksamkeit in Abhängigkeit vom Grad der Beeinträchtigung, dem Alter, dem Geschlecht oder dem Body-Mass-Index festgestellt. In der Patientenpopulation gab es zu wenige Nicht-Kaukasier, um die Auswirkungen der Rasse zu bewerten.