Amyloid-Kardiomyopathie

Amyloidosen sind eine Gruppe menschlicher degenerativer Erkrankungen, die durch die Ablagerung von Aggregaten abnormal gefalteter Proteine in einzelnen oder mehreren Organen gekennzeichnet sind. Während neurologische Amyloidosen wie die Alzheimer- und die Parkinson-Krankheit am bekanntesten sind, gibt es auch viele systemische Amyloidosen, die viele Zielorgane, einschließlich des Herzens, betreffen.

Die Herzamyloidose ist in erster Linie mit der systemischen Produktion und Freisetzung vieler amyloidogener Proteine verbunden, insbesondere der leichten Kette von Immunglobulinen oder Transthyretin (TTR). AL (Leichtketten-Amyloidose) ist das Ergebnis einer klonalen Plasmazelldyskrasie und der Produktion von amyloidogenen Leichtkettenproteinen. Die TTR-Amyloidose kann durch ein normales amyloidogenes TTR-Protein vom Wildtyp entstehen, wie es bei älteren Menschen vorkommt (bekannt als senile systemische Amyloidose oder ATTRwt), oder durch Mutationen im TTR-Protein (ATTRm) wie bei der familiären Amyloid-Kardiomyopathie.1,2 Die kardiale Ablagerung amyloidogener Proteine führt häufig zu einer aggressiven Form der Herzerkrankung mit daraus resultierender Herzinsuffizienz, die gegen viele gängige Therapien der Herzinsuffizienz weitgehend resistent ist. Obwohl man früher glaubte, es handele sich um eine seltene Krankheit, wird in letzter Zeit anerkannt, dass die kardiale Amyloidose viel häufiger vorkommt. So ist die AL-Amyloidose, die häufigste Ursache für systemische Amyloidose in den Industrieländern, ähnlich häufig wie das Hodgkin-Lymphom oder die chronische myeloische Leukämie und wurde aufgrund ihrer unklaren Symptome und der schnellen Sterblichkeit häufig unterdiagnostiziert. In ähnlicher Weise haben Autopsiestudien signifikante kardiale Ablagerungen von Wildtyp-TTR bei über 25 % der Personen im Alter von >80 Jahren festgestellt.3 Die Aufklärung der Ärzte sowie die inzwischen weithin zugänglichen Tests zur Diagnose und Überwachung (wie der serumfreie LC-Assay von Freelite) und die verbesserte kardiale Bildgebung haben zu einer Zunahme der Diagnose beigetragen. Neben der Ultraschall-Echokardiographie und der späten Gadolinium-Anreicherung in der kardialen Magnetresonanztomographie4 haben neuere bildgebende Verfahren mit 99mTc-Pyrophosphat4,5 und Florbetapir6 die Erkennung, die Überwachung des Krankheitsverlaufs und das Ansprechen auf die Behandlung der kardialen Amyloidose verbessert. Da diese bildgebenden Verfahren immer besser zugänglich sind, ist es wahrscheinlich, dass die Erkennung von Herzamyloidose weiter zunehmen wird. Es ist auch wahrscheinlich, dass diese nicht-invasiven bildgebenden Verfahren jetzt sogar zur Untersuchung von Menschen mit erhöhten Risikofaktoren für die Entwicklung von Herzamyloidosen eingesetzt werden, einschließlich Patienten mit monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz und schwelendem multiplem Myelom, bei denen ein Risiko für AL-Amyloidose besteht, sowie asymptomatische Genträger7 und Afroamerikaner, die Träger der TTR-V122I-Mutation8 sind, die ein Risiko für TTR-Amyloidose haben. Selbst bei Krankheiten, die als lokal begrenzt gelten, wie z. B. der Alzheimer-Krankheit, wurde das von APP (Amyloid-β-Vorläuferprotein) abgeleitete Aβ-Protein im Herzen gefunden.9 Da derzeit mehr als 10 % der Bevölkerung über 65 Jahre an der Alzheimer-Krankheit erkrankt sind und diese Zahl voraussichtlich weiter steigen wird, könnte auch der potenzielle Anstieg der kardialen Amyloidose und der sekundären kardialen Morbidität deutlich zunehmen.

Angesichts des prognostizierten Anstiegs der kardialen Amyloidosen besteht neben der Verbesserung der Diagnose und der Überwachung durch Bildgebung ein großer Bedarf an der Entwicklung gezielter Therapien. Solche Therapien müssen nicht nur die Amyloidfibrillen bekämpfen, die das Herz physisch schädigen, sondern auch die präfibrillären fehlgefalteten Proteine, die proteotoxisch sind, und die schädlichen Signalwege, die durch diese fehlgefalteten Proteine ausgelöst werden. Die Entwicklung solcher Therapien erfordert ein besseres Verständnis der grundlegenden Mechanismen der kardialen Amyloidose. Glücklicherweise sind bereits größere Forschungsanstrengungen im Gange. Die Zahl der Veröffentlichungen zum Thema Herz und Amyloidose hat in den letzten 10 Jahren stetig zugenommen (Abbildung ). Verglichen mit der Geschichte der Forschung im Bereich der Alzheimer-Krankheit (Abbildung ) scheint die kardiale Amyloidose ein Spiegelbild der frühen 1980er Jahre zu sein, als die zunehmende Anerkennung der Krankheitslast zu größeren Forschungsanstrengungen führte. Interessanterweise scheint die Zahl der Veröffentlichungen in der Amyloidforschung der Kinetik der Amyloidfibrillenbildung zu folgen, wobei eine Verzögerungsphase nun zu einer Wachstums-/Dehnungsphase und schließlich zu einer Gleichgewichtsphase führt (Abbildung ).

Obwohl die Grundursache von Amyloidkrankheiten gut bekannt ist, nämlich die Produktion (oder Überproduktion) von Vorläuferproteinen, die sich falsch falten, aggregieren und Amyloidfibrillen in distalen Geweben bilden, gibt es noch viele andere grundlegende Fragen, die unbeantwortet bleiben. Auf der Proteinebene ist die Struktur des präfibrillären Proteins im Blutkreislauf und in den verschiedenen Geweben für LC und TTR noch nicht klar definiert, und auch die Auswirkungen posttranslationaler Modifikationen sind noch nicht geklärt. Auf der Ebene der Organe verstehen wir den variablen Organtropismus nicht, der bei Patienten mit AL-Amyloidose beobachtet wird. Ebenso entwickeln Patienten mit ATTRwt in der Regel nicht die schwächende Neuropathie, die bei vielen der familiären Formen von ATTRm auftritt, obwohl das mutierte Protein nur eine einzige Aminosäure aufweist. Die Interaktion zwischen den präfibrillären Proteinen und der lokalen Gewebeumgebung an der Stelle der Amyloidablagerung ist nur unzureichend verstanden. Auf der Ebene des Organismus muss der Beitrag anderer Wirtsfaktoren wie Entzündung, Alterung, Genetik und Geschlecht (ATTRwt betrifft fast ausschließlich Männer) noch untersucht werden. Ein Mangel, der die Untersuchung dieser grundlagenwissenschaftlichen Fragen und die Entwicklung gezielter Therapeutika verlangsamt hat, ist der Mangel an geeigneten Tiermodellen, die die primären kardialen Phänotypen und andere unterschiedliche Krankheitspathologien, die beim Menschen beobachtet werden, rekapitulieren. Die Geschichte der Tiermodelle im Bereich der neurologischen Amyloid-Erkrankungen, vor allem der Alzheimer-Krankheit, hat gezeigt, dass die Entwicklung von Tiermodellen ein langwieriger Prozess mit Dutzenden von verschiedenen Modellen ist, von denen jedes nur einen Teil der Komponenten (Ursache, Symptome, Verhalten, Physiologie und Pathologie) einer multifaktoriellen Krankheit abbildet.10 Obwohl Modelle, die nur einen Teil des Phänotyps abbilden, die gezielte Untersuchung spezifischer Faktoren und ihres Beitrags zu einem bestimmten Phänotyp ermöglichen, führen solche Modelle auch zu falschen Erkenntnissen und Artefakten. Das Fehlen idealer Modelle könnte eine mögliche Erklärung dafür sein, warum viele Therapeutika in präklinischen Tierstudien wirksam sind, aber in Studien am Menschen versagen. Es wurden viele Versuche unternommen, geeignete Tiermodelle für die AL-Amyloidose zu entwickeln, von Mäusen über Fische bis hin zu Würmern.11-14 Die meisten dieser Modelle sind in Bezug auf die Darstellung des richtigen Phänotyps oder der Pathologie begrenzt. Mausmodelle für TTR konnten einen gewissen Phänotyp mit minimaler Pathologie oder eine Pathologie ohne kardialen Phänotyp in bescheidenem Umfang rekapitulieren.15 Die alleinige Überexpression des amyloidogenen Vorläuferproteins hat sich als unzureichend erwiesen, um das gesamte Krankheitsspektrum in irgendeiner Spezies hervorzurufen. Im Reagenzglas können Amyloidfibrillen aus Vorläuferproteinen in Abwesenheit anderer Faktoren gebildet werden, aber es sind nichtphysiologische Bedingungen erforderlich, um die Fibrillenbildung in einem Laborzeitrahmen zu bewirken (pH-Wert, Ionenstärke, Hitze und Bewegung – alles Formen von In-vitro-Stress). Ähnlich wie bei der Multiple-Hit-Hypothese in der Karzinogenese sind für die Pathogenese der Amyloidose möglicherweise mehrere Hits oder ein perfekter Sturm der zugrunde liegenden Faktoren erforderlich. Was sind diese anderen Faktoren? Ein wichtiger, aber kaum verstandener Faktor ist der Beitrag der natürlichen Alterung. Viele kardiale Amyloidosen sind altersassoziierte Krankheiten. Im Falle von TTR ist das zirkulierende Protein von Geburt an vorhanden, verursacht aber erst Jahrzehnte später eine signifikante Amyloidaggregation und Gewebeschädigung. Ob Stress, Verletzungen oder lokale Gewebeentzündungen zur amyloidogenen Aggregation und Ablagerung beitragen, ist nicht bekannt. Zu den altersbedingten Veränderungen gehören unter anderem oxidativer Stress, lokale Gewebeentzündungen, mitochondriale Dysfunktion und Stoffwechselstörungen, die sich alle auf die Proteinfaltung/-fehlfaltung und die anschließende Amyloidablagerung im Gewebe auswirken können und wichtige Themen für die zukünftige Forschung darstellen. Da es keine realitätsnahen Tiermodelle gibt, besteht ein großer Bedarf an enger Zusammenarbeit und Datenaustausch zwischen den großen klinischen Zentren für kardiales Amyloid auf nationaler und internationaler Ebene, um die Forschung am Menschen zu fördern, Krankheitsmechanismen aufzudecken, neue und personalisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln und die nächsten Generationen von Wissenschaftlern, Ärzten und medizinischen Wissenschaftlern auszubilden.

Während die Grundlagenforschung und die klinische Forschung in die Wachstumsphase der Herzamyloidose eintreten, ist es zwingend erforderlich, dass die Reaktion auf die steigende Prävalenz der Krankheit in einer breiteren Anpassung empfindlicher Bildgebungsmodalitäten, einer früheren Diagnose und der Entwicklung gezielter Therapien besteht. Aufgrund der Komplexität der Krankheit und der Vielfalt des Phänotyps ist es wahrscheinlich, dass eine wirksame Therapie präzisionsbasierte Ansätze erfordern wird. Nur durch ein genaueres Verständnis der Krankheitsmechanismen werden solche Therapien Realität werden, und die Krankheit wird wieder eine Seltenheit werden.

Danksagungen

Wir danken den verstorbenen Dr. Carl Apstein und David Seldin für ihre immensen Beiträge, einschließlich ihrer Inspiration, Unterstützung und Ermutigung für so viele in der Amyloidforschung. Wir möchten uns auch für die Unterstützung des Brigham and Women’s Hospital Cardiac Amyloid Program und des Amyloidosis Center an der Boston University School of Medicine bedanken.

Fußnoten