Andexanet Alfa zur Umkehrung der Wirkung von Faktor-Xa-Inhibitoren

Charakteristika der Teilnehmer

Von März 2014 bis Mai 2015 wurden insgesamt 101 Teilnehmer (48 in der Apixaban-Studie und 53 in der Rivaroxaban-Studie) nach dem Zufallsprinzip für die Behandlung mit Andexanet und 44 Teilnehmer (17 in der Apixaban-Studie und 27 in der Rivaroxaban-Studie) für die Behandlung mit Placebo ausgewählt. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 57,9 Jahre, und 39 % waren Frauen. Die Behandlungsgruppen waren hinsichtlich der Ausgangscharakteristika ausgewogen (Tabelle S1 im ergänzenden Anhang).

Wirkung von Andexanet auf die Aufhebung der Antikoagulation

Abbildung 1.Abbildung 1. Zeitliche Verläufe der Anti-Faktor-Xa-Aktivität vor und nach der Verabreichung von Andexanet.

Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei Personen, die eine Antikoagulationsbehandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban erhalten hatten, wurde vor und nach der Verabreichung von Andexanet oder Placebo an Studientag 4 gemessen. Die gestrichelten Linien zeigen das Ende der Verabreichung des Bolus oder der Infusion an. Feld A zeigt Daten von Teilnehmern der Apixaban-Studie (ANNEXA-A), die Andexanet als intravenösen 400-mg-Bolus oder Placebo erhielten; Feld B Teilnehmer der Rivaroxaban-Studie (ANNEXA-R), die Andexanet als intravenösen 800-mg-Bolus oder Placebo erhielten; Panel C Teilnehmer der Apixaban-Studie, die Andexanet als intravenösen 400-mg-Bolus plus eine Infusion mit 4 mg pro Minute über 120 Minuten oder Placebo erhielten; und Panel D Teilnehmer der Rivaroxaban-Studie, die Andexanet als intravenösen 800-mg-Bolus plus eine Infusion mit 8 mg pro Minute über 120 Minuten oder Placebo erhielten. Die verschiedenen Skalen entlang der x-Achse in jedem Diagramm werden verwendet, um die unmittelbare, kurzfristige Dynamik sowie die längerfristige Dynamik der Anti-Faktor-Xa-Aktivität nach der Andexanet-Behandlung zu veranschaulichen. Die Punkte in der Grafik stellen den Mittelwert der Anti-Faktor-Xa-Aktivität dar, und die I-Balken geben den Standardfehler an. Es bestand ein signifikanter Unterschied (P<0,05) in der prozentualen Veränderung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität (bezogen auf das Aktivitätsniveau vor dem Bolus) zwischen Andexanet und Placebo bis 2 Stunden nach Verabreichung des Bolus oder der Infusion.

Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität wurde nach Verabreichung eines Bolus von Andexanet rasch (innerhalb von 2 bis 5 Minuten) in einem größeren Ausmaß reduziert als nach Verabreichung von Placebo, sowohl in der Apixaban-Studie (mittlere Reduktion, 94±2% vs. 21±9%; P<0,001) als auch in der Rivaroxaban-Studie (92±11% vs. 18±15%, P<0,001) (Abbildung 1A und 1B und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Nach Abschluss der Verabreichung des Andexanet-Bolus hielt die Umkehrung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität 2 Stunden lang an, was mit der pharmakodynamischen Halbwertszeit des Medikaments (etwa 1 Stunde) übereinstimmt. Die Anti-Faktor-Xa-Aktivität kehrte allmählich auf das Niveau der Teilnehmer zurück, die Placebo erhielten. Wurde Andexanet als Bolus plus 2-stündige Infusion verabreicht, reduzierte es die Anti-Faktor-Xa-Aktivität ebenfalls stärker als Placebo, und zwar sowohl in der Apixaban-Studie (92±3% vs. 33±6%, P<0,001) als auch in der Rivaroxaban-Studie (97±2% vs. 45±12%, P<0,001) (Abbildung 1C und 1D). Bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten, nahm die Anti-Faktor-Xa-Aktivität im Laufe der Zeit mit der für die Clearance des Gerinnungshemmers erwarteten Rate ab. Die Umkehrung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität mit Andexanet hielt je nach dem verabreichten Gerinnungshemmer 1 bis 2 Stunden nach Beendigung der Infusion an, gefolgt von einer Rückkehr zu den Placebo-Werten. Bei allen Teilnehmern, die mit Andexanet behandelt wurden, kam es zu einer mindestens 80-prozentigen Umkehrung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität, mit Ausnahme eines Teilnehmers, der aufgrund einer Fehlfunktion bei der intravenösen Verabreichung nicht die volle Andexanet-Dosis erhielt; bei keinem der Teilnehmer, die Placebo erhielten, kam es zu einer 80-prozentigen oder höheren Umkehrung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität (P<0,001).

Abbildung 2.Abbildung 2. Zeitliche Verläufe der Thrombinbildung vor und nach der Verabreichung von Andexanet.

Die Thrombinbildung wurde vor und nach der Verabreichung von Andexanet oder Placebo durch Messung des endogenen Thrombinpotenzials ermittelt. Feld A zeigt Daten von Teilnehmern an der Apixaban-Studie (ANNEXA-A), die Andexanet als 400-mg-Bolus intravenös oder Placebo erhielten; Feld B Teilnehmer an der Rivaroxaban-Studie (ANNEXA-R), die Andexanet als 800-mg-Bolus intravenös oder Placebo erhielten; Panel C Teilnehmer der Apixaban-Studie, die Andexanet als intravenösen 400-mg-Bolus plus eine Infusion mit 4 mg pro Minute über 120 Minuten oder Placebo erhielten; und Panel D Teilnehmer der Rivaroxaban-Studie, die Andexanet als intravenösen 800-mg-Bolus plus eine Infusion mit 8 mg pro Minute über 120 Minuten oder Placebo erhielten. Die verschiedenen Skalen entlang der x-Achse in jedem Diagramm ermöglichen die Visualisierung der unmittelbaren, kurzfristigen Dynamik sowie der längerfristigen Dynamik des endogenen Thrombinpotenzials nach der Andexanet-Behandlung. Der Ausgangswert bezieht sich auf das endogene Thrombinpotenzial an Tag 1 vor der Verabreichung eines Antikoagulans. Ein Wert, der größer ist als der Mittelwert der Ausgangssituation minus 1 Standardabweichung, wurde als Hinweis auf die Wiederherstellung der Thrombinbildung vorgegeben, und die anderen Grenzwerte wurden post hoc einbezogen. Die Punkte in der Grafik stellen den Mittelwert des endogenen Thrombinpotenzials dar, die I-Balken geben den Standardfehler an. Es bestand ein signifikanter Unterschied (P<0,001) zwischen Andexanet und Placebo für mindestens 12 Stunden nach Verabreichung des Bolus (Teil 1) oder der Infusion (Teil 2).

Innerhalb von 2 bis 5 Minuten nach der Verabreichung stellte die Behandlung mit Andexanet auch die Thrombinbildung, die durch die Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban gehemmt worden war, rasch wieder her (Abbildung 2 und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Nach dem Bolus allein war die mittlere Veränderung der Thrombinbildung bei den Teilnehmern, die Andexanet erhielten, signifikant größer als bei denen, die Placebo erhielten, sowohl in der Apixaban-Studie (1323,2±335,4 nM-min gegenüber 88,2±125,8 nM-min, P<0,001) als auch in der Rivaroxaban-Studie (1314,2±331,2 nM-min gegenüber 173,9±104,2 nM-min, P<0,001) (Abbildung 2A und 2B). Die Thrombinbildung stieg innerhalb von 2 bis 10 Minuten nach der Bolusverabreichung bei 100 % der Teilnehmer an der Apixaban-Studie, die Andexanet erhielten, und bei 96 % (26 von 27) der Teilnehmer an der Rivaroxaban-Studie, die Andexanet erhielten, über die untere Grenze des Normalbereichs an, verglichen mit 11 % (1 von 9) der Teilnehmer an der Apixaban-Studie, die Placebo erhielten, und 7 % (1 von 14) der Teilnehmer an der Rivaroxaban-Studie, die Placebo erhielten (P<0.001 vs. Placebo für jeden Vergleich) (Abbildung 2A und 2B). Der einzige mit Andexanet behandelte Teilnehmer in der Rivaroxaban-Studie, bei dem dieser Endpunkt nicht erreicht wurde, erhielt aufgrund einer Fehlfunktion bei der intravenösen Verabreichung nicht die volle Andexanet-Dosis.

Nach Verabreichung von Bolus plus Infusion war die mittlere Veränderung der Thrombinbildung bei den Teilnehmern, die Andexanet erhielten, signifikant größer als bei denen, die Placebo erhielten, sowohl in der Apixaban-Studie (1193.1±263,3 nM-min vs. 189,4±184,8 nM-min, P<0,001) und in der Rivaroxaban-Studie (1510,4±344,8 nM-min vs. 264,4±140,7 nM-min, P<0,001). Bei diesen Teilnehmern führte Andexanet bei allen Teilnehmern der Apixaban-Studie und der Rivaroxaban-Studie zu einer Wiederherstellung der Thrombinbildung (bis über die untere Grenze des Normalbereichs); bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten, wurde die Thrombinbildung bei 25 % der Teilnehmer der Apixaban-Studie und bei keinem Teilnehmer der Rivaroxaban-Studie wiederhergestellt (P<0.001 vs. Placebo für jeden Vergleich) (Abbildung 2C und 2D und Tabelle S2 im ergänzenden Anhang).

Die mittlere Thrombinbildung in der Spitze nach der Verabreichung von Andexanet stieg in jeder mit Andexanet behandelten Gruppe auf einen Wert über dem Ausgangswert an. Die mittlere Thrombinbildung in den mit Andexanet behandelten Gruppen lag etwa 22 % über dem Wert, der 1 Standardabweichung über dem Mittelwert lag, und 7 % über dem Wert, der 2 Standardabweichungen über dem Mittelwert lag. Die Thrombinbildung kehrte innerhalb von 30 Minuten nach der Andexanet-Verabreichung in den Bereich von 2 Standardabweichungen des Mittelwerts zurück (Abbildung 2). Ähnliche Ergebnisse wurden in Bezug auf die Umkehrung der Verlängerung der aktivierten Gerinnungszeit beobachtet (Abb. S2 im ergänzenden Anhang).

Ungebundene Konzentrationen von Apixaban und Rivaroxaban nach Andexanet-Verabreichung

Abbildung 3.Abbildung 3. Zeitliche Verläufe der Plasmakonzentrationen von ungebundenem Apixaban oder Rivaroxaban vor und nach Verabreichung von Andexanet.

Die Konzentrationen von ungebundenem Apixaban oder Rivaroxaban im Plasma wurden vor und nach Verabreichung von Andexanet oder Placebo an Studientag 4 gemessen. Feld A zeigt Daten von Teilnehmern der Apixaban-Studie (ANNEXA-A), die Andexanet als intravenösen 400-mg-Bolus oder Placebo erhielten; Feld B Teilnehmer der Rivaroxaban-Studie (ANNEXA-R), die Andexanet als intravenösen 800-mg-Bolus oder Placebo erhielten; Panel C Teilnehmer der Apixaban-Studie, die Andexanet als intravenösen 400-mg-Bolus plus eine Infusion mit 4 mg pro Minute über 120 Minuten oder Placebo erhielten; und Panel D Teilnehmer der Rivaroxaban-Studie, die Andexanet als intravenösen 800-mg-Bolus plus eine Infusion mit 8 mg pro Minute über 120 Minuten oder Placebo erhielten. Die verschiedenen Skalen entlang der x-Achse in jedem Diagramm werden verwendet, um die unmittelbare, kurzfristige Dynamik sowie die längerfristige Dynamik der ungebundenen Hemmstoff-Plasmakonzentrationen nach der Andexanet-Behandlung zu veranschaulichen. Die gestrichelte horizontale Linie stellt den berechneten No-Effect-Level für die gerinnungshemmende Wirkung dar (3,5 ng pro Milliliter bei Apixaban und 4,0 ng pro Milliliter bei Rivaroxaban). Die Punkte im Diagramm stellen die mittleren ungebundenen Hemmstoff-Plasmakonzentrationen dar, und die I-Balken geben den Standardfehler an. Es gab einen signifikanten Unterschied (P<0,05) zwischen Andexanet und Placebo bis 2 Stunden nach Ende des Bolus und 1 Stunde nach Ende der Infusion in der Apixaban-Studie und bis 3 Stunden nach Ende des Bolus und 3 Stunden nach Ende der Infusion in der Rivaroxaban-Studie.

Nur ungebundenes Apixaban und Rivaroxaban im Plasma sind pharmakologisch aktiv. Die mittlere Konzentration von ungebundenem Apixaban im Plasma wurde innerhalb von 2 bis 5 Minuten nach Verabreichung eines Bolus von Andexanet signifikant stärker reduziert als nach Verabreichung von Placebo (um 9,3 ng pro Milliliter vs. 1,9 ng pro Milliliter, P<0.001); ähnliche Ergebnisse wurden in Bezug auf die mittleren Konzentrationen von ungebundenem Rivaroxaban beobachtet (Reduktion um 23,4 ng pro Milliliter vs. 4,2 ng pro Milliliter innerhalb von 2 bis 5 Minuten nach der Verabreichung, P<0,001) (Abbildung 3A und 3B sowie Tabelle S2 im ergänzenden Anhang). Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit dem Wirkmechanismus von Andexanet. Die mittlere Plasmakonzentration von ungebundenem Apixaban und Rivaroxaban wurde mit Andexanet signifikant stärker reduziert als mit Placebo (Apixaban-Reduktion, 6.5 ng pro Milliliter vs. 3,0 ng pro Milliliter, P<0,001; Rivaroxaban Reduktion, 30,3 ng pro Milliliter vs. 12,1 ng pro Milliliter, P<0,001) (Abbildung 3C und 3D, und Tabelle S2 im Anhang). Die mittlere Konzentration von ungebundenem Apixaban nach der Verabreichung von Andexanet lag unter 3,5 ng pro Milliliter, und die von ungebundenem Rivaroxaban unter 4,0 ng pro Milliliter – berechnete Werte, bei denen nur eine geringe oder gar keine gerinnungshemmende Wirkung auftritt (siehe Abschnitt Methoden im ergänzenden Anhang).15 Nach Beendigung des Bolus oder der Infusion von Andexanet kehrten die Konzentrationen des ungebundenen Faktor-Xa-Hemmers je nach Antikoagulans innerhalb von 1 bis 3 Stunden auf Placebo-Werte zurück (Abbildung 3).

Sicherheitsnachweise

Tabelle 1.Tabelle 1. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Medikament.

Es gab keine schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, und es wurden keine thrombotischen Ereignisse gemeldet. Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung von Andexanet waren nicht schwerwiegend und leicht (Tabelle 1). Bei einem Teilnehmer mit Nesselsucht in der Vorgeschichte wurde die Andexanet-Infusion nach 35 Minuten abgebrochen, nachdem sich erythematöse Quaddeln entwickelt hatten; die Quaddeln verschwanden nach Behandlung mit einer oralen Einzeldosis Diphenhydramin (Abb. S3 im ergänzenden Anhang).

Abbildung 4.Abbildung 4. Zeitliche Verläufe der Prothrombinfragmente 1 und 2 und der d-Dimere vor und nach der Verabreichung von Andexanet.

Die Konzentrationen der Prothrombinfragmente 1 und 2 und der d-Dimere im Plasma wurden vor der Verabreichung des Antikoagulans (Ausgangswert) und nach der Verabreichung von Andexanet an Studientag 4 gemessen. Dargestellt sind die Werte der Prothrombinfragmente 1 und 2 bei den Teilnehmern der Apixaban-Studie (ANNEXA-A) (Feld A) und der Rivaroxaban-Studie (ANNEXA-R) (Feld B), die einen intravenösen Bolus von Andexanet oder einen intravenösen Bolus plus eine 120-minütige Infusion erhielten, und die D-Dimer-Werte bei den Teilnehmern der Apixaban-Studie (Feld C) und der Rivaroxaban-Studie (Feld D), die einen intravenösen Bolus von Andexanet oder einen intravenösen Bolus plus 120-minütige Infusion erhielten, sind dargestellt. Jeder Kreis im Diagramm stellt den Wert für einen Teilnehmer dar. Zu jedem Zeitpunkt liegen Daten für insgesamt 47 bis 53 Teilnehmer vor. Die gestrichelten Linien stellen die Obergrenze des Normalbereichs dar (372 pmol pro Liter für Prothrombinfragmente 1 und 2 und 0,5 μg pro Milliliter für d-Dimer).

Antikörper gegen Faktor X oder Faktor Xa (gemessen bis Tag 43) traten bei keinem Teilnehmer auf. Neutralisierende Antikörper gegen Andexanet wurden nicht nachgewiesen. Nicht neutralisierende Antikörper gegen Andexanet wurden bei 1 von 44 Teilnehmern (2 %), die Placebo erhielten, und bei 17 von 101 Teilnehmern (17 %), die Andexanet erhielten, festgestellt (2 dieser Teilnehmer hatten vor der Verabreichung von Andexanet nicht neutralisierende Antikörper). Die Antikörper traten in der Regel innerhalb von 15 bis 30 Tagen nach der Verabreichung von andexanet auf, und die Titer waren bei den 18 positiven Teilnehmern im Allgemeinen niedrig (bei oder unter 1:640), außer bei einem Teilnehmer (der einen Titer von 1:2560 hatte). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Andexanet nach einmaliger intravenöser Verabreichung nur eine geringe Immunogenität aufweist. d-Dimer und die Prothrombinfragmente 1 und 2 wurden bei allen Teilnehmern gemessen, und es wurden vorübergehende Erhöhungen festgestellt, die im Allgemeinen innerhalb von 24 bis 72 Stunden in den Normalbereich zurückkehrten (Abbildung 4).