Androgene Wirkung von Gestagenen in hormonellen Verhütungsmitteln und das Risiko für Schwangerschaftsdiabetes

Forschungsdesign und Methoden-

Der Rahmen der Studie war das KPMCP-Programm, das umfassende medizinische Dienstleistungen für >3 Millionen Mitglieder in einer Region mit 14 Bezirken in Nordkalifornien anbietet. Die Mitglieder des KPMCP-Programms repräsentieren ∼30 % der Bevölkerung und sind demografisch, ethnisch und sozioökonomisch repräsentativ für die Region, mit der Ausnahme, dass die sehr armen und sehr wohlhabenden Mitglieder unterrepräsentiert sind (14). Vom 1. Januar 1996 bis zum 30. Juni 1998 wurden ∼94 % aller Schwangerschaften, die das dritte Trimester erreichten, mittels eines 50-g-Ein-Stunden-Glukosebelastungstests (GCT) auf GDM untersucht. Bei einem abnormalen Ergebnis (1-h-Plasmaglukosespiegel ≥140 mg/dl) wurde im Anschluss an diesen Test ein diagnostischer oraler 100-g-Glukosetoleranztest über 3 Stunden durchgeführt, der morgens nach einer 12-stündigen Nüchternperiode stattfand (15).

Wir durchsuchten die Datenbanken für Krankenhausentlassungen und Abrechnungsansprüche des KPMCP-Programms, um alle Lebendgeburten zu identifizieren, und wir durchsuchten die Labordatenbank des KPMCP-Programms, um alle Plasmaglukosewerte zu erhalten, die während der Screening-GCTs und der diagnostischen oralen 3-h-Glukosetoleranztests gemessen wurden (16). Wir beschränkten unsere Kohorte auf Frauen, die zwischen Januar 1996 und Juni 1998 entbunden hatten, ohne dass zuvor ein Diabetes festgestellt worden war (n = 72.946). Wir schlossen Schwangerschaften aus, bei denen in der Labordatenbank kein 50-g-1-h-GCT durchgeführt wurde (n = 4 560), Schwangerschaften, bei denen ein GDM außerhalb der empfohlenen 24-28 Schwangerschaftswochen festgestellt wurde (n = 21 297), und Frauen mit einer GDM-Diagnose in einer früheren Schwangerschaft (n = 362). Schließlich schlossen wir Frauen aus, die in den 5 Jahren vor der Indexschwangerschaft nicht ununterbrochen Mitglied einer Krankenkasse waren (n = 32.492), so dass 14.235 in Frage kommende Schwangerschaften übrig blieben, aus denen wir Fall- und Kontrollpersonen auswählten. Verglichen mit der gesamten Kohorte von 72 946 Frauen, die während des Studienzeitraums entbunden hatten, waren die 14 235 Frauen, die für die Auswahl als Fall- und Kontrollpersonen für die aktuelle Studie in Frage kamen, zum Zeitpunkt der Schwangerschaft mit größerer Wahrscheinlichkeit >35 Jahre alt (23,6 vs. 15,7 %) und nicht-hispanisch weiß (57,1 vs. 47,0 %), aber es gab keine Unterschiede bei Parität und Bildung. Ausgebildete Ärzte überprüften die Krankenakten und bestätigten, dass die Einschlusskriterien erfüllt waren und keines der Ausschlusskriterien vorlag.

Frauen wurden als Frauen mit GDM eingestuft, wenn zwei oder mehr der vier Plasmaglukosewerte, die während des 100-g-, 3-stündigen oralen Glukosetoleranztests ermittelt wurden, gemäß den Kriterien der National Diabetes Data Group (2) abnormal waren (Nüchtern ≥105 mg/dl; 1 h ≥190, 2 h ≥165 und 3 h ≥145 mg/dl). Wenn bei einer Frau mehr als ein diagnostischer Test durchgeführt wurde, verwendeten wir den letzten Test, der während der Schwangerschaft durchgeführt wurde.

Wir führten eine Überprüfung der Krankenakten aller 437 potenziellen GDM-Fälle durch, die wir elektronisch identifizierten. Die Überprüfung der Krankenakten ergab, dass 26 (5,9 %) nicht teilnahmeberechtigt waren, weil ihr Screening-Test außerhalb des Zeitfensters von 24 bis 28 Schwangerschaftswochen durchgeführt wurde, 12 (2,7 %) waren nicht teilnahmeberechtigt, weil sie in einer früheren Schwangerschaft einen GDM hatten, wie in ihrer Krankenakte vermerkt, und 10 (2,3 %) hatten unzureichende Informationen in ihren Krankenakten, um die Teilnahmeberechtigung zu bestimmen, so dass 391 teilnahmeberechtigte Probanden übrig blieben.

Teilnahmeberechtigte Kontrollpersonen waren Frauen ohne GDM nach den Kriterien der National Diabetes Data Group, deren Aufzeichnungen das Fehlen von Ausschlusskriterien bestätigten. Für eine Fall-Kontroll-Studie über mütterliche Hyperglykämie und kindliche Komplikationen (Hypoglykämie, Hyperbilirubinämie und Makrosomie) bei Frauen ohne GDM (17) wurden insgesamt 310 Kontrollpersonen nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und ihre Krankenakten ausgewertet. Aufgrund der Auswahlkriterien dieser Studie wiesen nur 1,8 % der Frauen mindestens eine der fraglichen Komplikationen auf, im Gegensatz zu 8,3 % der potenziellen Kontrollpersonen. Um sicherzustellen, dass die Kontrollpersonen für diese Studie repräsentativ für die gesamte Kohorte sind, wählten wir nach dem Zufallsprinzip weitere 28 Kontrollpersonen unter den Schwangeren aus, deren Kinder mindestens eine der vier Komplikationen aufwiesen, und weitere 30 Frauen, deren Kinder keine der Komplikationen hatten. Insgesamt gab es also 368 Kontrollteilnehmerinnen, von denen 8,9 % ein Kind mit einer oder mehreren der oben genannten Komplikationen hatten. Um sicherzustellen, dass die von uns ausgewählte Kontrollgruppe repräsentativ für die 13.798 potenziellen Kontrollpersonen ist, haben wir unsere Kontrollpersonen mit der gesamten Stichprobe der potenziellen Kontrollpersonen verglichen und keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Alter, Rasse und Komplikationen bei den Säuglingen festgestellt.

Die Krankenblattabstrahierer erfassten alle Informationen über die Verwendung hormoneller Verhütungsmittel, die sie in den fünf Jahren vor der Indexschwangerschaft der Frauen in Krankenblättern oder elektronischen Datenbanken fanden. Zunächst wurden Datum, Art und Dauer jeder in der Krankenakte gefundenen Verschreibung erfasst. Zweitens durchsuchten sie die computergestützte Apotheken-, Labor- und Ambulanzdatenbank des KPMCP-Programms, in der alle von Ärzten des KPMCP-Programms verschriebenen und in den Ambulanzapotheken des KPMCP-Programms abgegebenen Arzneimittel erfasst sind. Für jedes Rezept enthält die Datenbank das Datum, an dem es ausgestellt wurde, die Dosierung und die Rezeptur. Die Bearbeiter haben das Datum und die Art der Verschreibung festgehalten. Schließlich wurden alle in den Krankenakten gefundenen zusätzlichen Informationen über die Verwendung hormoneller Verhütungsmittel erfasst, wie z. B. die Art des hormonellen Verhütungsmittels, die Monate der Verwendung, das Absetzen und die Daten der letzten Menstruation aller Schwangerschaften, die in dem 5-Jahres-Fenster stattfanden. Darüber hinaus wurden Informationen über andere Erkrankungen erfasst, die Indikationen oder Kontraindikationen für verschiedene hormonelle Verhütungsmethoden darstellen und mit der Glukosetoleranz in Zusammenhang stehen, darunter Amenorrhoe, polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS), Unfruchtbarkeit, Myome, Depressionen, Schilddrüsenunterfunktion, Raucherstatus, Bluthochdruck und erhöhter Cholesterinspiegel (≥200 mg/dl). Informationen über das Datum der letzten Menstruation für die Indexschwangerschaft, den Familienstand, die Parität und die Körpergröße wurden ebenfalls aus dem Formular entnommen, das beim ersten pränatalen Besuch ausgefüllt wurde. Das Gewicht vor der Schwangerschaft wurde definiert als das letzte in der Tabelle aufgezeichnete Gewicht vor der letzten Menstruation der Frau während der Indexschwangerschaft. Bei 14,4 % der Frauen, für die diese Daten nicht vorlagen, wurde das selbst angegebene Gewicht im Schwangerenvorsorgeformular verwendet. Der BMI vor der Schwangerschaft wurde berechnet als Gewicht vor der Schwangerschaft (in Kilogramm) geteilt durch die Körpergröße (in Metern zum Quadrat).

Die Androgenität der Gestagenkomponente in jedem oralen Kontrazeptivum wurde durch Zusammenstellung von Daten aus früheren Studien zur Bewertung des androgenen Potenzials von Gestagenen bestimmt, wobei auch die Gestängedosis pro oraler Kontrazeptivumformulierung berücksichtigt wurde (18). Die gesamte androgene Aktivität eines Gestagens hängt auch von der Pharmakokinetik des Gestagens und der Dosis ab. Ein Gestagen mit höherer Potenz kann in einer viel geringeren Dosis verwendet werden und in Bezug auf die Androgenität einer höheren Dosis eines Gestagens mit geringerer Potenz entsprechen.

Tabelle 1 zeigt die Androgenität der von den Studienteilnehmerinnen am häufigsten verwendeten oralen Kontrazeptiva. Wir haben die Dickey’sche (19) Klassifikation der androgenen Aktivität verwendet. Die androgene Aktivität wurde mit dem Test an der ventralen Rattenprostata bestimmt, wobei Methyltestosteron als Standard verwendet wurde (19,20). Wir klassifizierten jedes orale Kontrazeptivum mit einer androgenen Aktivität von 0,47 mg Methyltestosteronäquivalenten pro 28 Tage (19) oder höher als „hoch androgen“. Es gibt keinen klar definierten Grenzwert für die Einstufung als hormonelles Verhütungsmittel mit hohem Androgengehalt, da die meisten hormonellen Verhütungsmittel einen gewissen Grad an Androgenität aufweisen. Dieser Grenzwert umfasste orale Kontrazeptiva im höchsten Quartil der Androgenität unter den oralen Kontrazeptiva, die von der Studienpopulation verwendet wurden.

Für hormonale Kontrazeptiva, die nicht oral verabreicht werden, haben wir Norplant als stark androgen eingestuft, da es Levonorgestrel enthält, ein Gestagen mit hoher androgener Aktivität. Für DPMA (Depomedroxyprogesteronacetat), das Medroxyprogesteron, ein Gestagen mit geringer androgener Aktivität, enthält, wurde die Einstufung „gering androgen“ vorgenommen.

Anhand der Informationen aus Krankenakten und Apothekendatenbanken berechneten wir die Dauer der Anwendung und die Zeit seit dem Absetzen der hormonellen Verhütungsmittel. Wir stuften Frauen als Frauen ein, die ein hormonelles Verhütungsmittel mit hohem Androgengehalt eingenommen haben, wenn sie mindestens 6 Monate lang ein hormonelles Verhütungsmittel mit hohem Androgengehalt eingenommen haben (unabhängig davon, ob sie auch ein hormonelles Verhütungsmittel mit niedrigem Androgengehalt eingenommen haben). Anwenderinnen von hormonellen Verhütungsmitteln mit niedrigem Androgengehalt waren Frauen, die mindestens 6 Monate lang ausschließlich hormonelle Verhütungsmittel mit niedrigem Androgengehalt einnahmen, und Nicht-Anwenderinnen waren Frauen, die keine der beiden Arten einnahmen. Da sich Frauen, die kurz nach Beginn der Pilleneinnahme mit der Einnahme aufhören, von denen unterscheiden können, die die Einnahme fortsetzen, wurden Frauen ausgeschlossen, die eine der beiden Arten von hormonellen Verhütungsmitteln <6 Monate lang eingenommen hatten.

Analytischer Datensatz

Von den in Frage kommenden 391 Fall- und 368 Kontrollpersonen schlossen wir Frauen aus, die ein hormonelles Verhütungsmittel <6 Monate lang eingenommen hatten (29 Fall- und 25 Kontrollpersonen). Frauen, die aufgrund fehlender Angaben zu hormonellen Verhütungsmitteln oder deren Anwendungsdauer nicht in Kategorien mit hohem oder niedrigem Androgengehalt eingeteilt werden konnten (drei Fall- und sieben Kontrollpersonen), wurden ebenfalls aus unseren Analysen ausgeschlossen.

Statistische Analysen wurden mittels unbedingter logistischer Regression durchgeführt. Die Odds Ratios wurden als Schätzungen des relativen Risikos für GDM in Abhängigkeit von jeder Kategorie der Anwendung hormoneller Verhütungsmittel berechnet. Potenziell störende Faktoren wurden einzeln als Kovariaten in die Modelle eingegeben, und diejenigen, die die Odds-Ratio-Schätzungen des Zusammenhangs zwischen der Anwendung hormoneller Verhütungsmittel und GDM um >10 % veränderten, wurden in die kovariatenbereinigten Modelle aufgenommen. Zu diesen Faktoren gehörten das Alter (kontinuierlich), die Rasse/ethnische Zugehörigkeit (weiß, asiatisch, hispanisch, afroamerikanisch, andere oder unbekannt) und eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit (ja/nein). Wir führten ein drittes Modell durch, in dem wir zusätzlich den BMI vor der Schwangerschaft berücksichtigten. Die Trends zwischen den verschiedenen Ebenen der Exposition gegenüber hormonellen Verhütungsmitteln (z. B. Dauer der Anwendung) wurden anhand der P-Werte für eine einzelne Trendvariable bewertet, die als Expositionskategorie (1, 2, 3 usw.) kodiert war. Diese Studie wurde vom Ausschuss für Menschenrechtsfragen des Kaiser Foundation Research Institute genehmigt.