Anrep-EffektAngiotensin

EINFÜHRUNG

Der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Weg ist ein Hormonsystem, das den Blutdruck und den Flüssigkeitshaushalt reguliert, während der Anrep-Effekt eine Steigerung der Herzkontraktilität als Reaktion auf eine größere Nachlast ist, wie sie bei Hypertonie auftritt.

RAAS PATHWAY

Nach einer Senkung des Blutdrucks, einer Stimulation des Sympathikus oder einer NaCl-Absenkung im distalen Tubulus (Macula densa) setzen die Granularzellen der Niere in der Wand der afferenten Arteriole Renin frei, ein Enzym, das zirkulierendes, von der Leber sezerniertes Angiotensinogen in Angiotensin I umwandelt; Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE), das vom Endothel produziert wird und sich daher hauptsächlich in der Lunge befindet, wandelt Angiotensin I in Angiotensin II um. Dieses bewirkt durch die Aktivierung des IP3-PKC-Wegs zahlreiche Effekte: Verengung der Blutgefäße, Erhöhung der Na/H-Transporter-Aktivität im proximalen Tubulus, leichte Erhöhung der ADH-Freisetzung und Aldosteron-Sekretion durch die Nebennierenrinde. Aldosteron fördert die Na-Aufnahme und K-Ausscheidung im Dickdarm und in der Niere durch die Produktion von ENAC- und ROMK-Kanälen und die Migration zur Zellmembran auf der luminalen Seite und die Na/K-Pumpe auf der basalen Seite. Da dieses steroidale Hormon die K-Sekretion erhöht, wird seine Freisetzung aus der Nebennierenrinde auch durch Hyperkaliämie stimuliert. Natrium zieht Flüssigkeit in die Blutgefäße und stellt normale Druckwerte wieder her.

Viele Erkrankungen sind mit einer Dysregulation des RAAS verbunden:

-Primärer Hyperaldosteronismus ist durch eine Überproduktion des Mineralokortikoids Hormonaldosteron durch die Nebennieren gekennzeichnet
-Sekundärer Hyperaldosteronismus bezieht sich auf eine Anomalie, die indirekt über einen vorhersehbaren physiologischen Weg zur Pathologie führt. Eine Ursache ist ein juxtaglomerulärer Zelltumor. Eine andere ist eine Nierenarterienstenose, bei der die verminderte Blutzufuhr durch den juxtaglomerulären Apparat die Produktion von Renin stimuliert. Andere Ursachen können von den Tubuli ausgehen: Eine Hyporeabsorption von Natrium (wie beim Bartter- und Gitelman-Syndrom) führt zu Hypovolämie oder Hypotonie, wodurch das RAAS-System aktiviert wird.
-Pseudohyperaldosteronismus ist ein medizinischer Zustand, der einen Hyperaldosteronismus imitiert. Wie der Hyperaldosteronismus führt er zu Bluthochdruck in Verbindung mit einer niedrigen Plasma-Renin-Aktivität und einer metabolischen Alkalose in Verbindung mit Hypokaliämie. Im Gegensatz zum Hyperaldosteronismus sind die Aldosteronwerte normal oder niedrig. Zu den diätetischen Ursachen gehört der chronisch übermäßige Verzehr von Süßholz, das reich an Glycyrrhizinsäure ist, die die 11-β-Hydroxisteroid-Dehydrogenase hemmt; zu den genetischen Ursachen gehört das Liddle-Syndrom.

-Hypoaldosteronismus bezieht sich auf verminderte Spiegel des Hormons Aldosteron. Er kann auf einen primären Mangel, wie bei der Addison-Krankheit, oder auf einen sekundären Mangel, wie bei der diabetischen Nephropathie, zurückzuführen sein.
-Pseudohypoaldosteronismus ist ein Zustand, der den Hypoaldosteronismus imitiert. Der Zustand ist jedoch auf eine fehlende Reaktion auf Aldosteron zurückzuführen, und die Spiegel dieses Hormons sind aufgrund einer fehlenden Rückkopplungshemmung tatsächlich erhöht. Pseudohypoaldosteronismus tipe 1 ist eine Erkrankung, die durch Probleme bei der Regulierung der Natriummenge im Körper gekennzeichnet ist. Er wird durch Mutationen in ENAC-Untereinheiten ausgelöst und führt zu Hyperkaliämie und metabolischer Azidose. Beim Pseudohypoaldosteronismus tipe 2 (Gordon-Syndrom) hingegen kommt es durch Mutationen in zwei verwandten Genen (WNK1 und WNK4) zu einer Dysregulation von ROMK und NCC, was schließlich zu Bluthochdruck, Hyperkaliämie und metabolischer Azidose führt.

ANREP-EFFEKT

Es wurde nachgewiesen, dass Angiotensin II und möglicherweise Aldosteron an der Erhöhung der Myokardkontraktilität nach einer größeren Vorlast oder nach einer Belastung beteiligt sind.

Der Anrep-Effekt: 100 Jahre später, 2013

Das Herz steht unter ständigem nervlichen, hormonellen und elektrophysiologischen Einfluss. Trotzdem verfügt der Herzmuskel über intrinsische Mechanismen, um die Herzleistung an Veränderungen der hämodynamischen Bedingungen anzupassen. Eine Zunahme des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (EDV), die entweder durch eine Erhöhung des Auswurfwiderstands der Aorta oder des venösen Rückflusses verursacht wird, führt sofort zu einer stärkeren Kontraktion. Dies ist der bekannte Frank-Starling-Mechanismus, der es dem Herzen ermöglicht, seine Leistung nach einem Anstieg der Vorlast zu erhöhen oder sie trotz einer größeren Nachlast aufrechtzuerhalten.

A role for the sarcolemmal Na+/H+ exchanger in the slow force response to myocardial stretch, 1999

The Anrep effect: an intrinsic myocardial mechanism, 1988

Nach diesem anfänglichen Anstieg der Kontraktilität und während der 10 bis 15 Minuten nach einer plötzlichen Dehnung nimmt die Leistung des Herzens jedoch weiter zu. 1912 zeigte Gleb von Anrep, dass nach dem Abklemmen der aufsteigenden Aorta eines Hundes das enddiastolische Volumen zunächst zunahm, wobei der systolische Auswurf gemäß dem Frank-Starling-Gesetz erhalten blieb, und dann abnahm, obwohl das Herzzeitvolumen von diesem Rückgang nicht betroffen war. Anrep vermutete, dass dies auf eine positive inotrope Wirkung zurückzuführen war. 1960 prägte Sarnoff den Begriff „homöometrische Autoregulation“, um bei isolierten Herzen die fortschreitende Abnahme des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (EDP) zu beschreiben, die nach seinem anfänglichen, durch einen Anstieg der Nachlast verursachten Anstieg auftritt. Weitere Forschungen haben ein neues Licht auf die molekularen Wege geworfen, die an diesem Mechanismus beteiligt sind. Eine höhere Nachlast löst die Freisetzung von Angiotensin II aus den Kardiomyozyten über Dehnungsrezeptoren wie Integrine aus. Angiotensin II bindet an den AT-I-Rezeptor, woraufhin Endothelin-1 freigesetzt wird und an seinen eigenen Rezeptor, ETa, bindet.

Pubmed, ‚The Anrep effect and myocardial hypertrophy‘, 2005

Mechanismen, die dem Anstieg von Kraft und Ca++-Transienten nach Dehnung des Herzmuskels zugrunde liegen,1999

Diese autokrine Stimulierung scheint die Produktion von Mineralcorticoid-Hormonen durch die Myozyten zu erhöhen (obwohl dieser Punkt derzeit diskutiert wird, da die Herzmuskelzellen nur über eine sehr geringe Anzahl von Enzymen zur Steroidproduktion verfügen), die über den Mineralcorticoid-Rezeptor wirken; Es wurde vorgeschlagen, dass auch die EGFR-Transaktivierung beteiligt ist.

Der Anrep-Effekt erfordert die Transaktivierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors,2010

Dieser Weg steigert die NADPH-Oxidase-Aktivität und die Produktion von Supeoxid-Anionen, was zur Öffnung mitochondrialer K-Kanäle, der daraus resultierenden Depolarisierung und weiterer ROS-Produktion führt. Die redoxsensitiven Kinasen ERK1/2 und p90 phosphorylieren dann NHE1, was die Na-Menge in den Zellen und damit die NCX-Aktivität erhöht und mehr Ca in die Kardiomyozyten bringt. Daher erklärt dieser Weg die positive inotrope Wirkung nach einer höheren Nachlast, obwohl auch andere Mechanismen vorgeschlagen wurden.

The Anrep Effect Reconsidered,1972

ZUSAMMENFASSUNGEN

Es gibt genügend Hinweise darauf, dass der Anrep-Effekt nach einer Reihe von Ereignissen eintritt, wobei die Freisetzung von Ang II diese molekulare Kaskade in Gang setzt und mit einer Erhöhung des Ca-Transienten durch Aktivierung des NCX endet. Interessanterweise prägte Sarnoff 50 Jahre, nachdem Anrep über sein Phänomen berichtet hatte, das Wort „autorregulación“, ein Begriff, der besagt, dass der Mechanismus im Myokard selbst liegt. Ein Jahrhundert später ist dies angesichts der hier beschriebenen neuen kardialen autokrinen/parakrinen Mechanismen ziemlich offensichtlich.

Alberto Pacielli, Nicola Marchese