Antibiotika bei Asthma?

Asthma ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit, denn es ist die häufigste chronische Krankheit im Kindesalter und betrifft fast 5 Millionen Kinder in den Vereinigten Staaten. Ein Drittel der Kinder mit Asthma muss in der Notaufnahme behandelt werden, fast 50 % der jährlichen direkten Kosten für die Asthmabehandlung werden für Krankenhausaufenthalte verwendet, und Asthma ist jedes Jahr für schätzungsweise 11,8 Millionen Tage Schulausfall verantwortlich. Es ist wahrscheinlich, dass Asthma eine multifaktorielle Erkrankung ist, die das Ergebnis eines Zusammenspiels zwischen einer genetischen Veranlagung für allergische Erkrankungen und Umweltfaktoren ist. Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass sowohl akute Virusinfektionen (z. B. Respiratorische Synzytialviren, Parainfluenzaviren und Influenzaviren) als auch chronische Infektionen (z. B. Mykoplasmen-, Chlamydien- und Adenovirusinfektionen) eine Rolle bei der Auslösung allergischer Entzündungen in den unteren Atemwegen spielen. Obwohl seit langem bekannt ist, dass Infektionen mit Asthmaexazerbationen einhergehen, sind die Mechanismen, durch die Infektionen Veränderungen der Lungenfunktion bewirken, noch nicht vollständig geklärt. Epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass akute Virusinfektionen im frühen Säuglingsalter, wie z. B. eine RSV-Infektion, eine Rolle bei der Entwicklung einer allergischen Diathese spielen können. Darüber hinaus belegen sowohl klinische Studien als auch Beobachtungsstudien einen Zusammenhang zwischen Virusinfektionen und Asthmaexazerbationen. Könnte die Behandlung oder Vorbeugung spezifischer Infektionen das Fortschreiten von einer leichten oder subklinischen Erkrankung zu einer schwereren phänotypischen Ausprägung der reaktiven Atemwegserkrankung, einschließlich funktioneller Einschränkungen, unterbrechen?

Tiermodelle und experimentelle Infektionen beim Menschen haben die Möglichkeit geboten, die Auswirkungen von Infektionen, insbesondere von Virusinfektionen, auf die Lungenentzündung und -physiologie zu untersuchen. Obwohl diese Infektionen nachweislich zu Verschiebungen in der spezifischen Reaktionsfähigkeit der Atemwege führen, bleiben die Mechanismen spekulativ. Möglicherweise verändert eine erhöhte Entzündung der Atemwege die bronchokonstriktorische Reaktion auf Methacholin und Histamin, und die daraus resultierende Entzündung kann eine Verengung der glatten Muskulatur, ein Ödem in den Atemwegen, eine Schleimproduktion oder eine Kombination dieser drei Faktoren auslösen, was zu einer veränderten Reaktivität der Atemwege führt. Und obwohl Viren, wie z.B. RSV, die Reaktivität der Atemwege bei normalen Personen verändern können, ist der Effekt bei Asthmatikern viel größer.

Eine prospektive Studie, die in dieser Ausgabe von Clinical Infectious Diseases veröffentlicht wird, liefert weitere Beweise für den Zusammenhang zwischen einer Infektion und asthmabedingten Krankenhausaufenthalten bei Kindern. Insgesamt 170 Kinder im Alter von 2 bis 15 Jahren wurden mit akutem Asthma ins Krankenhaus eingeliefert und in zwei Gruppen unterteilt: Gruppe 1 umfasste 119 Kinder mit einer bekannten Asthmaanamnese, Gruppe 2 51 Kinder, die wegen ihres ersten Asthmaanfalls ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Die von allen Kindern entnommenen Nasopharyngealabstriche wurden mittels Immunfluoreszenz und Kultur, jedoch nicht mittels PCR, auf Atemwegsviren (RSV, Influenzavirus, Parainfluenzavirus 1, 2 und 3 sowie Adenovirus) untersucht. Mycoplasma pneumoniae und Chlamydia pneumoniae wurden mittels PCR und serologischer Untersuchungen getestet, aber nur Kinder mit positiven serologischen Testergebnissen (d. h. nachweisbare IgM- oder 4-fach erhöhte IgG-Werte) galten als positiv für M. pneumoniae oder C. pneumoniae.

Nahezu die Hälfte der Kinder in der Studie hatte zum Zeitpunkt der Asthmaexazerbation eine identifizierte Infektion. Virale Infektionen mit RSV oder Influenzavirus A oder B waren bei den Kindern der Gruppe 1 (18 von ihnen hatten eine solche Infektion) häufiger als bei denen der Gruppe 2 (nur 2 von ihnen hatten eine solche Infektion). M. pneumoniae wurde jedoch in beiden Gruppen als der häufigste Erreger im Zusammenhang mit akuten Asthmaexazerbationen identifiziert. Insgesamt wurde bei 29 % der Kinder während des Krankenhausaufenthalts wegen akuten Asthmas M. pneumoniae nachgewiesen. Außerdem wurde bei 50 % der Kinder in Gruppe 2 M. pneumoniae zum Zeitpunkt des ersten Asthmaanfalls nachgewiesen. Aus früheren Studien geht hervor, dass neuere oder chronische Infektionen mit atypischen Erregern wie M. pneumoniae und C. pneumoniae mit einer schlechteren Krankheitskontrolle und einer höheren Rate an Exazerbationen verbunden sind. Wie zu erwarten, waren diejenigen, die ihre erste akute Asthmaexazerbation erlitten, tendenziell jünger, und auf sie entfielen ∼30 % der Krankenhausaufenthalte. Von denjenigen, die sich Lungenfunktionstests unterzogen, wiesen jedoch <50 % ein positives Methacholin-Challenge-Ergebnis auf, und diejenigen, die bereits früher ein Keuchen hatten, wurden ebenfalls als nicht prävalentes Asthma eingestuft. Die Kinder, bei denen in dieser Studie Asthma diagnostiziert wurde, umfassten eine sehr heterogene Gruppe von Patienten, von denen viele wahrscheinlich kein Asthma im Sinne der Richtlinien des National Heart Lung and Blood Institute hatten.

Wie Biscardi et al. einräumen, gibt es eine Reihe von Einschränkungen bei ihrer Studie. Der Beitrag von Viren ist wahrscheinlich unterrepräsentiert, da keine PCR-Studien durchgeführt wurden. Außerdem wurden weder Rhinoviren (die Berichten zufolge für 25-60 % der akuten Asthmaexazerbationen bei Kindern verantwortlich sind) noch Coronaviren (die für 15 % der akuten Krankheitsexazerbationen bei Kindern verantwortlich sein sollen) untersucht. Darüber hinaus bleiben Fragen zu den spezifischen Laboruntersuchungen offen. Hätten PCR-Untersuchungen auf virale Erreger die Zahl der nachgewiesenen Isolate erhöht? Wurden die optimalen PCR-Primer für den Nachweis sowohl viraler als auch atypischer Erreger verwendet? Wie hoch war die Sensitivität und Spezifität der einzelnen Diagnosetests? Wurde die „beste“ serologische Mykoplasmen-Testmethode verwendet? Unterschieden sich die Testparameter zwischen Probanden unterschiedlichen Alters? Wären bei denselben Probanden in der asymptomatischen Phase Infektionserreger nachgewiesen worden? Schließlich ist es bemerkenswert, dass es keine gute Übereinstimmung zwischen positiven PCR-Ergebnissen und positiven Ergebnissen serologischer Tests auf Mycoplasma-Spezies gab.

Insgesamt belegen die Daten jedoch, dass es mehrere Infektionen gibt, die mit akuten Asthmaexazerbationen verbunden sind, die eine Krankenhausbehandlung erfordern. Obwohl die relative Bedeutung einzelner Infektionen und Koinfektionen (z. B. chronische atypische Infektionen mit akuten Virusinfektionen) im Zusammenhang mit der Asthmamorbidität bei Kindern umstritten ist, deutet eine wachsende Zahl wissenschaftlicher Belege darauf hin, dass eine Vielzahl akuter und chronischer Infektionen (die wahrscheinlich bei Personen mit einer genetischen Prädisposition für atopische Erkrankungen am wichtigsten sind) sowohl mit der ersten phänotypischen Ausprägung der Krankheit im Kindesalter als auch mit akuten Krankheitsexazerbationen in Verbindung gebracht werden können und darüber hinaus den natürlichen Verlauf von Asthma im Kindesalter beeinflussen. Obwohl die Zahlen in dieser Studie gering sind, könnte die Häufigkeitsverteilung von Alter und Infektion Aufschluss über den Zusammenhang zwischen bestimmten Erregern und dem Krankheitsrisiko in bestimmten Altersgruppen geben. In Anbetracht der Einschränkungen dieser und anderer bereits veröffentlichter Studien sind natürlich weitere Untersuchungen erforderlich.

Die Therapie von akutem Asthma hat sich seit Jahrzehnten nicht verändert, und erst in den letzten Jahren sind neue Medikamentenklassen verfügbar geworden. Obwohl viele Studien einen Zusammenhang zwischen bestimmten Infektionen und akuten Asthmaexazerbationen gezeigt haben, ist es schwieriger, die Kausalität festzustellen, und für viele Infektionen, die mit akuten Asthmaexazerbationen in Verbindung gebracht werden, gibt es keine Therapien, die auf die Ausrottung der Infektion abzielen. Welche Rolle spielt insbesondere eine aktuelle oder kürzlich erfolgte Infektion mit Mycoplasma-Spezies bei der Interaktion mit Allergenen, die zu einer erhöhten Krankheitsmorbidität führt? Obwohl die Studienteilnehmer mit nachgewiesener Infektion durch Mykoplasmen- oder Chlamydienspezies Antibiotika erhielten, ist die Wirkung der antimikrobiellen Therapie nicht wirklich bekannt, da 62 % der Probanden während des einjährigen Nachbeobachtungszeitraums dennoch einen Asthmaanfall erlitten. Darüber hinaus wurde die Verabreichung von Antibiotika nicht randomisiert (bei denjenigen, die keine Antibiotika erhielten, wurde keine Infektion festgestellt), und es wurden keine systematischen Messungen des Schweregrads der akuten Erkrankung vorgenommen. Obwohl es mehrere andere Studien gab, die die Rolle einer antimikrobiellen Therapie bei Patienten mit Asthma und einer Infektion durch Mykoplasmen- oder Chlamydienspezies untersuchten, wurden diese Studien durch nicht verblindete Studiendesigns, die Schwierigkeit, Mykoplasmen- und Chlamydienspezies auszurotten, und die bekannten entzündungshemmenden Wirkungen von Makrolid-Antibiotika bei Patienten mit Asthma erschwert. Die routinemäßige Anwendung einer Antibiotikatherapie zur Behandlung aller akuten Asthmaexazerbationen würde die Zahl der Verschreibungen für Kinder deutlich erhöhen und wahrscheinlich zu den steigenden Raten der Antibiotikaresistenz beitragen, die durch den massiven Einsatz von Antibiotika verursacht werden. Die endgültige Antwort auf die Frage nach Antibiotika und Asthma muss in sorgfältig konzipierten, ausreichend leistungsfähigen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studien mit definierten objektiven Messgrößen für den Schweregrad der akuten Erkrankung gefunden werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass neue immunologische und mikrobiologische Techniken es uns ermöglichen, unser Verständnis der pathogenen Rolle von Infektionen bei Asthma zu erweitern. Die Auswirkungen von Infektionen auf das Auftreten und den natürlichen Verlauf von atopischen Erkrankungen, einschließlich Asthma, sind komplex und wahrscheinlich das Ergebnis des Zusammenspiels zwischen spezifischen Erregern, Infektionswegen und dem Alter des genetisch prädisponierten Kindes. Ein besseres Verständnis der Rolle dieser Variablen hat wichtige Auswirkungen sowohl auf die Behandlung als auch auf die Vorbeugung atopischer Krankheiten. Der Artikel von Biscardi et al. in dieser Ausgabe von Clinical Infectious Diseases unterstützt die Überlegung, bei Keuchhusten im Kindesalter auf atypische Infektionen zu testen und diese zu behandeln. Obwohl uns diese Studie zusätzliche Informationen über die Rolle von Mycoplasma-Spezies bei Keuchhusten liefert, sind wir noch weit davon entfernt, eine routinemäßige Untersuchung auf atypische Infektionen und eine antimikrobielle Therapie für alle akuten Keuchhustenanfälle zu empfehlen. Der wirkliche Durchbruch wird kommen, wenn wir über empfindliche und spezifische Schnelldiagnoseverfahren am Krankenbett verfügen, um den Erreger zu identifizieren, und wenn wir über Maßnahmen verfügen, die die durch diese Erreger ausgelösten asthmatischen Symptome rational und gezielt verhindern oder behandeln. Bis dahin wird die Behandlung vieler dieser Infektionen, da die meisten von ihnen viraler Natur sind, empirisch bleiben, wobei die Hauptstütze der Behandlung β-Agonisten und Kortikosteroide sind. Diese Studie weist darauf hin, dass wir bei Verdacht auf atypische Infektionen bei Keuchhusten im Kindesalter einen erhöhten klinischen Verdacht hegen und eine empirische Behandlung in Betracht ziehen sollten. Ob sich die Ergebnisse dadurch ändern, bleibt jedoch unbekannt.