Anticholinergika – Definition und Klassifizierung

Bild: „Pills 3“ von e-Magine Art. Lizenz: CC BY 2.0

Definition von Anticholinergika

Anticholinergika oder cholinerge Antagonisten sind Medikamente, die an cholinerge Rezeptoren (muscarinische und nicotinische) binden, um die Wirkung von Acetylcholin und anderen cholinergen Agonisten zu verhindern. Diese Arzneimittel werden auch als Parasympatholytika bezeichnet. Anticholinergika werden in 3 Gruppen eingeteilt: Antimuskarinika, Antinikotinika (neuromuskuläre Blocker und Ganglienblocker) und Cholinesterase-Regeneratoren.

Anticholinergika werden nach den betroffenen Rezeptoren eingeteilt:

Antimuskarinika

Antimuskarinika wirken an den muskarinischen Acetylcholinrezeptoren. Muscarinische Acetylcholinrezeptoren oder mAChRs sind Acetylcholinrezeptoren. Es wurden fünf Subtypen von Muscarinrezeptoren bestimmt, die als M1 bis M5 bezeichnet werden. M1-, M3- und M5-Rezeptoren sind mit Gq-Proteinen gekoppelt, während M2- und M4-Rezeptoren mit Gi/o-Proteinen gekoppelt sind.

Die Rezeptoren bilden G-Protein-Rezeptor-Komplexe in den Zellmembranen bestimmter Neuronen und anderer Zellen. Sie spielen mehrere Rollen, unter anderem als Hauptrezeptor, der durch Acetylcholin stimuliert wird, das von postganglionären Fasern im parasympathischen Nervensystem freigesetzt wird. Die meisten Anticholinergika sind Antimuskarinika.

Antinikotinika

Antinikotinika wirken an den nikotinischen Acetylcholinrezeptoren. Die meisten von ihnen sind nicht depolarisierende Skelettmuskelrelaxantien für die chirurgische Anwendung, die strukturell mit Curare verwandt sind. Einige dieser Medikamente sind depolarisierende Mittel.

Antimuscarinika

• Atropin
• Benztropin
  

  Bild: „Chemical structure of a benztropine analog“ von Ed (Edgar181) – Eigenes Werk. Lizenz: Public Domain

• Cyclopentolat
• Darifenacin
• Fesoterodin
• Ipratropium
• Oxybutynin
• Scopolamin
• Solifenacin
• Tiotropium
• Tolterodin
• Trihexyphenidyl
• Tropicamid
• Trospiumchlorid

Diese werden weiter unterteilt in:

M1 selektive Blocker: Pirenzepin und Telenzepin

Nicht-selektive Blocker: Atropin

Pharmakokinetik von Antimuskarinika

• Atropin ist ein tertiäres Amin-Belladonna-Alkaloid. Es ist relativ lipidlöslich und überwindet leicht die Membranbarrieren. Atropin hat eine hohe Affinität zu Muskarinrezeptoren.
• Entfernt sich teilweise durch Metabolisierung in der Leber und teilweise unverändert im Urin.
• Die Halbwertszeit beträgt 2-4 Stunden und die Wirkungsdauer 4-8 Stunden. Die Verweildauer im Auge beträgt jedoch mehr als 72 Stunden.

Wirkungsmechanismus von Antimuskarinika

Muskarinische Blocker binden kompetitiv und verhindern die Bindung von Acetylcholin an den Stellen. Ihre antagonistische Wirkung kann jedoch durch eine Erhöhung der Konzentration der muskarinischen Agonisten verringert werden.

Immer daran denken: Ihre Wirkung auf Organsysteme wird immer der Wirkung cholinerger Agonisten entgegengesetzt sein.

Wirkung von Antimuskarinika auf Organsysteme

Zentrales Nervensystem (ZNS): Antimuskarinika wirken sedierend, amnestisch, delirierend, gegen die Bewegungskrankheit und gegen Parkinson.

Scopolamin hat im Vergleich zu Atropin eine größere und längere Wirkungsdauer auf das ZNS. Es ist das wirksamste verfügbare Medikament gegen die Bewegungskrankheit. Es hat auch die ungewöhnliche Wirkung, das Kurzzeitgedächtnis zu blockieren. In niedriger Dosierung wirkt es sedierend, in hoher Dosierung erregend. Es erzeugt Euphorie und ist missbrauchsanfällig.

Für die Reisekrankheit ist es als topisches Pflaster erhältlich, das 3 Tage lang wirksam ist und als prophylaktisches Medikament verwendet werden kann. Es wird auch bei postoperativer Übelkeit und Erbrechen eingesetzt.

Benztropin, Biperiden und Trihexyphenidyl werden bei Parkinsonismus als Zusatztherapie eingesetzt, wenn Patienten nicht mehr auf Levodopa ansprechen.

Auge: Der Wirkmechanismus beruht auf der Blockade von M3-Rezeptoren.

Bild: „Mydriasis“ von Bin im Garten – Eigenes Werk (eigenes Bild). Lizenz: CC BY-SA 3.0

Antimuskarinika, die topisch am Auge verabreicht werden, verursachen Mydriasis, Zykloplegie und Verlust der Akkommodation. Die Medikamente werden aus dem Bindehautsack in das Auge absorbiert.

Die Wirkdauer variiert für jedes Medikament: Atropin (> 72 Stunden), Homatropin (24 Stunden), Cyclopentolat (2-12 Stunden) und Tropicamid (0,5-4 Stunden).

Wichtig: Unter den Muscarinrezeptorblockern hat Tropicamid eine kürzere Wirkdauer.

Bronchi: Der Wirkmechanismus besteht in der Blockade der M3-Rezeptoren, wodurch die Bronchodilatation gefördert wird.

Atropin wird parenteral eingesetzt, um die Sekretion während der Vollnarkose zu verringern.

Ipratropium wird durch Inhalation zur Förderung der Bronchodilatation bei Asthma und COPD eingesetzt. Da es schlecht absorbiert und schnell metabolisiert wird, sind antimuskarinische Wirkungen außerhalb der Lunge, wie Tachykardie und Arrhythmien, weniger wahrscheinlich. Es wird 4-mal täglich verabreicht.

Tiotropium, ein neueres Medikament, wird einmal täglich verabreicht.

Gut: Der Wirkmechanismus beruht auf der Blockade der M1- und M3-Rezeptoren.

Atropin und Scopolamin wirken als die stärksten krampflösenden Mittel, indem sie die Magenmotilität verringern. Die für die krampflösende Wirkung verwendete Atropindosis verringert auch die Speichelsekretion, die Akkommodation der Augen und das Wasserlassen. Aufgrund dieser Wirkungen ist die Compliance mit Atropin vermindert.

Antimuskarinika wie Atropin, Methscopolamin und Propanthelin können aufgrund ihrer Wirkung auf die Blockierung der Säuresekretion bei Magengeschwüren eingesetzt werden; sie werden jedoch derzeit nicht verwendet, da sie bei dieser Indikation den H2-Blockern und Protonenpumpenhemmern unterlegen sind.

Blase: Oxybutynin und Tolterodin werden zur Verringerung des Harndrangs bei leichter Blasenentzündung und zur Verringerung von Blasenkrämpfen nach urologischen Eingriffen eingesetzt.

Tolterodin, Darifenacin, Solifenacin und Fesoterodin werden zur Behandlung von Stressinkontinenz eingesetzt.

Bild: „Chemical structure of oxybutynin 3D“ von Simek – Own work. Lizenz: Public Domain

Oxybutynin ist als transdermales Pflaster erhältlich, das aufgrund geringerer Nebenwirkungen besser verträglich ist.

Kardiovaskulär: Eine niedrige Dosis Atropin blockiert M1-Rezeptoren an präsynaptischen Neuronen und senkt die Herzfrequenz. Eine hohe Dosis Atropin blockiert M2-Rezeptoren am sinoatrialen (SA) Knoten und erhöht die Herzfrequenz.

Ausscheidungen: Atropin blockiert Muscarinrezeptoren in den Speicheldrüsen, was zu Mundtrockenheit (Xerostomie) führt. Schweißdrüsen und Tränendrüsen sind in ähnlicher Weise betroffen, was zu einer Abnahme der Sekretion führt.

Therapeutische Anwendungen von Antimuskarinika

Atropin wird als krampflösendes Mittel, zur Behandlung von Bradykardie, als antisekretorisches Mittel zur Blockierung der Sekretion in den oberen und unteren Atemwegen vor chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von Organophosphorvergiftungen und Überdosierungen von Anticholinesterasen wie Physostigmin verwendet.

Scopolamin wird bei Reisekrankheit eingesetzt.

Nebenwirkungen von Antimuskarinika

Nebenwirkungen oder Toxizität von Antimuskarinika können mit den Mnemotechniken „knochentrocken, rot wie eine Rübe, verrückt wie ein Hutmacher“ beschrieben werden.“

Atropin bewirkt eine Hemmung der Schweißdrüsensekretion und verursacht bei Kindern und älteren Menschen eine Hyperthermie, die als Atropinfieber bezeichnet wird. Wegen der Hemmung des Schwitzens, des Speichelflusses und des Tränenflusses wird es als „knochentrocken“ bezeichnet.

Große Dosen von Atropin verursachen Tachykardie und Arrhythmien sowie einen Block der intraventrikulären Erregungsleitung, der schwer zu behandeln ist.

Bei älteren Patienten kann Atropin ein Winkelschließungsglaukom verursachen; bei Männern mit Prostatahyperplasie kann es auch zu Harnverhalt führen.

Verstopfung und verschwommenes Sehen sind häufige unerwünschte Wirkungen von Antimuskarinika in allen Altersgruppen.

ZNS-Toxizität durch Antimuskarinika umfasst Sedierung, Amnesie, Delirium, Halluzinationen („verrückt wie ein Hutmacher“) und Krämpfe.

Bei Überdosierung von Atropin kommt es zu einer Erweiterung der Hautgefäße an Armen, Kopf, Hals und Rumpf, die als Atropinflush („rot wie eine Rübe“) bezeichnet wird.

Atropin in einer Dosis von 0,5 mg verursacht Bradykardie, Mundtrockenheit und eine Hemmung des Schwitzens. Bei einer Dosis von 5 mg verursacht es Tachykardie, Herzklopfen, ausgeprägte Mundtrockenheit, Mydriasis und Verschwommensehen. Bei einer Dosis von > 10 mg verursacht es Halluzinationen, Delirium und Koma.

Behandlung der Toxizität

Die Behandlung der Toxizität ist in der Regel symptomatisch.

Wichtig: Schwere Tachykardie erfordert die kutane Verabreichung von kleinen Dosen von Physostigmin.

Hyperthermie wird mit Kühldecken oder Verdunstungskühlung behandelt.

Kontraindikationen von Antimuskarinika

Antimuskarinika sollten bei Säuglingen wegen der Gefahr einer Hyperthermie nur mit Vorsicht angewendet werden.

Antimuskarinika sind bei Personen mit Engwinkelglaukom und bei Männern mit Prostatahyperplasie kontraindiziert.

Bild: „Das Foto zeigt das akute Winkelverschlussglaukom, eine plötzliche Erhöhung des Augeninnendrucks, die auftritt, wenn die Iris den Abflusskanal des Auges – das Trabekelwerk – blockiert“ von Jonathan Trobe, M.D. – The Eyes Have It. Lizenz: CC BY 3.0

Antinikotinische Medikamente

Antinikotinische Medikamente werden in zwei Typen unterteilt:

1. Neuromuskuläre Blocker
2. Ganglionäre Blocker

Neuromuskuläre Blocker

Diese werden weiter in zwei Klassen eingeteilt:

1. Nicht-depolarisierende Blocker: Pancuronium, Cisatracurium, Rocuronium, Vecuronium
2. Depolarisierende Blocker: Succinylcholin

Diese Medikamentenklassen wirken als Antagonisten (nicht depolarisierender Typ) und Agonisten (depolarisierender Typ) an den Rezeptoren der Endplatte der neuromuskulären Verbindung.

In niedrigeren Dosen bewirken sie eine vollständige Muskelentspannung, was ihre Verwendung bei der Trachealintubation während der Operation erleichtert. Sie ermöglichen auch eine schnelle Erholung von der Narkose und verringern die postoperative Atemdepression.

Wirkungsmechanismus der nicht-depolarisierenden Blocker

Diese Wirkstoffe werden auch als kompetitive Blocker bezeichnet. In niedrigen Dosen konkurrieren diese Medikamente mit ACh am Rezeptor, ohne ihn zu stimulieren, und verhindern so die Depolarisation der Muskelzellmembran und hemmen die Muskelkontraktion.

Diese Wirkung kann durch die Verabreichung von Cholinesterase-Hemmern wie Neostigmin und Edrophonium, die die ACh-Konzentration an den neuromuskulären Knotenpunkten erhöhen, sowie durch direkte elektrische Stimulation aufgehoben werden.

Bei hohen Dosen blockieren diese Medikamente den Ionenkanal an der motorischen Endplatte und verringern so die neuromuskuläre Übertragung. Dieser Effekt kann durch Cholinesterasehemmer und elektrische Stimulation nicht rückgängig gemacht werden.

Die Anfälligkeit für die Medikamente folgt in dieser Reihenfolge: Zuerst werden die kleinen kontrahierenden Muskeln des Gesichts und der Augen gelähmt, dann die Finger-, Gliedmaßen-, Hals- und Rumpfmuskeln und zuletzt das Zwerchfell. Die Erholung erfolgt in umgekehrter Reihenfolge.

Rocuronium hat mit 60-120 Sekunden den schnellsten Wirkungseintritt.

Pharmakokinetik von nicht-depolarisierenden Blockern

Diese Medikamente werden intravenös oder intramuskulär verabreicht. Diese Mittel sind bei oraler Verabreichung nicht wirksam.

Durch das Vorhandensein eines quaternären Amins in ihrer Struktur werden sie nicht über den Darm resorbiert. Sie durchdringen auch nicht die Zellmembranen und die Blut-Hirn-Schranke.

Diese Medikamente werden nicht verstoffwechselt und werden weiterverteilt. Pancuronium, Metocurin, Pipecuronium und Tubocurarin werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden und haben eine Wirkungsdauer von weniger als 30 Minuten.

Vecuronium und Rocuronium werden unverändert mit der Galle ausgeschieden und haben eine Wirkungsdauer von 10-20 Minuten.

Atracurium wird neben dem hepatischen Metabolismus über eine andere Methode, die so genannte Hoffman-Elimination, ausgeschieden, bei der es sich um einen schnellen spontanen Abbau handelt, der zur Bildung von Laudanosin führt. Laudanosin in hoher Konzentration verursacht Krampfanfälle.

Cisatracurium (ein Stereoisomer von Atracurium) wird im Plasma durch Esterhydrolyse abgebaut. Eine Dosisanpassung ist bei Niereninsuffizienz nicht erforderlich, da seine Ausscheidung nicht von der Leber- oder Nierenfunktion abhängig ist. Es ist eines der am häufigsten verwendeten Muskelrelaxanzien in der klinischen Praxis.

Wechselwirkungen von nicht-depolarisierenden Blockern

Cholinesterase-Hemmer wie Edrophonium, Neostigmin, Pyridostigmin und Physostigmin interagieren mit neuromuskulären Blockern und heben deren Wirkung auf.

Halogenierte Kohlenwasserstoff-Anästhetika wie Desfluran sensibilisieren die neuromuskuläre Verbindung für diese Medikamente und verstärken die blockierende Wirkung.

Aminoglykosid-Antibiotika wie Gentamicin und Tobramycin konkurrieren mit Kalziumionen und hemmen die ACh-Freisetzung, so dass die Wirkung der Blockade mit Pancuronium synergiert wird.

Kalziumkanalblocker verstärken ebenfalls die Wirkung der neuromuskulären Blockade.

Ältere Patienten und Patienten mit Myasthenia gravis reagieren empfindlich auf nicht depolarisierende Medikamente, und die Dosis sollte verringert werden.

Bild: „Eyes of a patient with myasthenia gravis“ von Cumulus at Dutch Wikipedia. Lizenz: CC BY-SA 3.0

Wirkungsmechanismus depolarisierender Mittel

Diese Medikamente wirken durch Depolarisierung der Plasmamembran der Muskelfasern. Ihre Wirkung wird jedoch nicht durch Anticholinesterasen aufgehoben, so dass die Depolarisation der Muskelfasern ständig zunimmt. Succinylcholin ist ein depolarisierendes Muskelrelaxans. Der Prozess der Depolarisation verläuft in 2 Phasen.

Phase 1 beginnt mit der Öffnung von Natriumkanälen, die mit den nikotinischen Rezeptoren verbunden sind, was zu einer Depolarisation des Rezeptors führt. Dies führt zu einer vorübergehenden Zuckung des Muskels.

Phase 2 beinhaltet eine kontinuierliche Bindung des depolarisierenden Mittels an den Rezeptor, wodurch dieser unfähig wird, Impulse zu übertragen. Wenn dies andauert, kommt es zu einer allmählichen Repolarisierung des Natriumkanals, wodurch dieser blockiert wird und eine Depolarisationsresistenz und schlaffe Lähmung entsteht.

Die Verabreichung eines nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockers vor Succinylcholin reduziert den durch Succinylcholin verursachten Muskelkater. Die Wirkungsdauer von Succinylcholin ist wegen der Hydrolyse durch Pseudocholinesterase kurz.

Therapeutische Anwendungen von depolarisierenden Mitteln

Bei der Einleitung der Anästhesie bei der endotrachealen Intubation, um eine Aspiration von Mageninhalt zu verhindern, wird Succinylcholin wegen seines schnellen Wirkungseintritts verwendet.

Es wird auch bei der Behandlung von Elektroschocks eingesetzt.

Pharmakokinetik depolarisierender Wirkstoffe

IV Die Injektion von Succinylcholin führt zu einer Umverteilung des Wirkstoffs und zur Hydrolyse durch Pseudocholinesterase in der Leber und im Plasma, was zu einer kurzen Wirkdauer führt. Eine kontinuierliche Infusion von Succinylcholin führt zu einer längeren Wirkdauer.

Nachteilige Wirkungen depolarisierender Mittel

In Wechselwirkung mit inhalativen Anästhetika kann Succinylcholin eine maligne Hyperthermie verursachen. Erhöhtes endtidales CO2 ist das erste Zeichen, das in diesem Zustand bemerkt wird. Die sofortige Beendigung der Anästhesie und die Aufhebung der Lähmung zusammen mit Kühlung und hohen Dosen von Dantrolen können das Leben des Patienten retten.

Muskelschmerzen sind die häufigsten postoperativen Beschwerden, wenn Succinylcholin verabreicht wird.

Bei Patienten mit einem Mangel an Pseudocholinesterase kommt es zu einer verlängerten Apnoe aufgrund einer Lähmung des Zwerchfells. Diese Patienten können sich nicht bewegen oder atmen, sind aber voll wach. Es ist wichtig, sie auf das Problem aufmerksam zu machen und ihnen die Schritte zur Lösung des Problems aufzuzeigen. Häufig müssen sie über Nacht an ein Beatmungsgerät angeschlossen werden, bis die Cholinesterase im Gewebe Succinylcholin endgültig abgebaut hat.

Bei Patienten mit Elektrolyt-Ungleichgewicht bewirkt Succinylcholin die Freisetzung von Kalium, was zu einer verlängerten Apnoe führt.

Succinylcholin verursacht einen Kaliumausfluss aus den Zellen, was bei Patienten mit Verbrennungen und bei Patienten mit massiven Gewebeschäden, Rückenmarksverletzungen, peripheren Nervenstörungen und Muskeldystrophie eine gefährliche Wirkung sein kann.

Ganglienblocker

Ganglienblocker wirken spezifisch auf die Nikotinrezeptoren im sympathischen und parasympathischen Nervensystem. Da diese Medikamente keine Selektivität gegenüber dem sympathischen und parasympathischen Nervensystem aufweisen, werden sie in der experimentellen Pharmakologie eingesetzt.

Wirkungen von Ganglienblockern

Auge: Ganglienblocker verursachen Mydriasis und Zykloplegie.

GI-Trakt: Verminderung der Motilität und schwere Verstopfung.

Genitaltrakt: Beeinträchtigung der Ejakulation und verminderte Kontraktionsfähigkeit der Blase.

Herz: Mäßige Tachykardie und Verminderung der Herzleistung in Ruhe.

Drüsen: Verminderung von Speichelfluss, Tränenfluss, Schwitzen und Magensekretion.

Blutgefäße: Verminderung des arteriellen und venösen Tonus, was zu einer dosisabhängigen Senkung des Blutdrucks führt. Orthostatische Hypotonie ist in der Regel ausgeprägt.

Hexamethonium und Mecamylamin wurden in der Vergangenheit zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt, später aber wegen der unerwünschten Wirkungen verboten.

Trimethaphan ist ein weiterer Ganglienblocker, der früher intravenös zur Behandlung von refraktärem Bluthochdruck und zur Erzeugung einer kontrollierten Hypertonie eingesetzt wurde. Aufgrund seiner schlechten Lipidlöslichkeit, kurzen Halbwertszeit und oralen Inaktivität wurde es jedoch verboten.

Vareniclin, Mecamylamin und Nikotin in Form von Pflastern sind Ganglienblocker, die in das ZNS eindringen und bei der Raucherentwöhnung eingesetzt werden.

Zu den unerwünschten Wirkungen von Ganglienblockern gehören posturale Hypotonie, Mundtrockenheit, verschwommenes Sehen, Verstopfung und schwere sexuelle Funktionsstörungen.

Bild: „Kugel-Stab-Modell von Vareniclin (Markennamen Champix und Chantix), einem nikotinischen Agonisten zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit. Erstellt mit Accelrys DS Visualizer 4.1 und Adobe Photoshop CC 2015.“ von Vaccinationist – PubChem. License: CC BY-SA 4.0

Cholinesterase-Regeneratoren

Pralidoxim ist ein Cholinesterase-Regenerator. Es wird zur Behandlung von Organophosphat-Vergiftungen (Parathion und Malathion) verwendet.

Wichtig: Es ist nur wirksam, bevor der Komplex aus ACh und der Organophosphat-Verbindung gealtert ist.