Antiretroviral

Reverse Transkriptase-HemmerBearbeiten

Reverse Transkriptase oder Reverse Transkriptase ist ein virales Enzym, das HIV zur Replikation benötigt. Die Hemmung dieses Enzyms verhindert die Entwicklung viraler DNA auf der Grundlage seiner RNA. Es gibt drei Klassen:

Nukleosidanaloge InhibitorenBearbeiten

Sie waren die erste Klasse von antiretroviralen Medikamenten, die entwickelt wurde.

• Zidovudin: Früher Azidothymidin genannt, wird es als AZT oder ZDV bezeichnet und von GlaxoSmithKline (GSK) als Retrovir® vermarktet; es ist ein Thymidin-Analogon

Das erste von der FDA zugelassene antiretrovirale Mittel, das ursprünglich 1964 entwickelt und in den 1970er Jahren in Krebsversuchen eingesetzt, dann aber wegen mangelnder Wirksamkeit und Toxizität aufgegeben wurde. Es wurde von der FDA am 19. März 1987 als Mittel zur Behandlung von AIDS zugelassen. Der Mangel an Alternativen zur Behandlung von AIDS führte zu seiner schnellen Zulassung. Es hat die gleichen toxischen Wirkungen wie d4T, allerdings dauert es etwas länger, bis sie auftreten. Heute wird es wegen dieser Auswirkungen immer weniger verwendet.

• Didanosin: Auch bekannt unter dem Akronym ddI, Handelsname: Videx®, Videx EC®, Adenosin-Analogon. Vermarktet von Bristol-Myers Squibb.

Zweites antiretrovirales Medikament, das von der FDA am 9. Oktober 1991 zugelassen wurde. Didanosin wurde mit staatlicher Unterstützung entwickelt, aber da die US-Regierung nicht befugt war, das Produkt zu vermarkten, erteilte sie Bristol-Myers Squibb (BMS) ein 10-Jahres-Patent für die exklusive Vermarktung als Videx®-Tabletten. Am Ende des Zeitraums formulierte BMS Videx® als Videx EC® neu und ließ es patentieren. Da Didanosin leicht durch Magensäure zersetzt wird, wurden in der ursprünglichen Formulierung Kautabletten mit einem Neutralisierungsmittel verwendet. Diese Tabletten waren sehr groß und zerbrechlich, hatten einen schlechten Geschmack und die neutralisierende Substanz verursachte Durchfall. Bei der neuen Formulierung handelt es sich um eine kleinere Kapsel, die beschichtete Mikrosphären enthält. Die FDA hat es für die einmal tägliche Einnahme zugelassen. Heute wird es immer seltener eingesetzt, da neuere Medikamente wirksamer und sicherer sind.

• Zalcitabin: Auch bekannt unter dem Akronym ddC, Dideoxycytidin, Handelsname: Hivid®, Pyrimidin-Analogon.

Drittes antiretrovirales Medikament, das von der FDA am 19. Juni 1992 für die Monotherapie und 1996 für die Kombination mit AZT zugelassen wurde. Aufgrund seiner Toxizität wurde es praktisch nicht verwendet. Wird in Spanien nicht mehr vermarktet. Vermarktet von Roche.

• Stavudin: Auch d4T genannt. Handelsname: Zerit®, Zerit XR®, Thymidin-Analogon.

Viertes antiretrovirales Medikament, das von der FDA am 24. Juni 1994 und 1996 für die pädiatrische Verwendung zugelassen wurde. Eine einmal täglich einzunehmende Version wurde im Jahr 2001 zugelassen. Heute wird es wegen der toxischen Nebenwirkungen nur noch selten verwendet, wenn es nicht unbedingt notwendig ist. Vermarktet von Bristol-Myers Squibb.

• Lamivudin: auch 3TC genannt. Handelsname: Epivir®, Cytidin-Analogon.

Von der FDA am 17. November 1995 für die Kombination mit AZT und 2002 in einer einmal täglich einzunehmenden Formulierung zugelassen. Vermarktet von GlaxoSmithKline. Seit 2010, als das Patent in der EU auslief, gibt es eine generische Version von 3TC, die in Spanien von Laboratorios Normon vertrieben wird.

• Abacavir: auch ABC genannt. Handelsname: Ziagen®, Guanosin-Analogon

Zugelassen von der FDA am 18. Dezember 1998 und vom spanischen Gesundheitsministerium im Jahr 2000. Vermarktet von GlaxoSmithKline. Es ist bekannt, dass es Überempfindlichkeitsreaktionen hervorruft, die in einigen Fällen zum plötzlichen Tod führen können; es wurde jedoch ein Gentest entwickelt, der die Anfälligkeit für die Entwicklung dieser Überempfindlichkeit bis zu einem gewissen Grad vorhersagen kann, obwohl dieser Test nicht standardisiert oder von den Gesundheitsbehörden zugelassen ist. Es wird geschätzt, dass Abacavir für etwa 90 Prozent der Patienten sicher ist, aber es besteht ein 10-prozentiges Risiko für lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen, insbesondere wenn die volle Dosis einmal täglich verabreicht wird. Außerdem führt es zu einem Anstieg der Blutfette. Die neuesten Daten (CROI2008 und Welt-Aids-Konferenz 2008) zeigen, dass die Einnahme von Abacavir das Risiko von Herz-Kreislauf-Problemen (Herzinfarkt) erhöht. Der Mechanismus, durch den dies geschieht, ist noch nicht bekannt, aber es scheint, dass es auf einen entzündlichen Mechanismus zurückzuführen sein könnte, da die Einnahme von Abacavir nachweislich die Werte bestimmter indirekter Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein und Interleukin-6 erhöht.

• Emtricitabin: auch FTC genannt. Handelsname: Emtriva® (früher Coviracil), Cytidin-Analogon

Von der FDA am 2. Juli 2003 zugelassen. Vermarktet von Gilead Sciences. Es ist ähnlich wie 3TC und es gibt eine Kreuzresistenz zwischen den beiden. Es hat eine höhere Potenz als 3TC und eine längere Halbwertszeit (ca. 39 Stunden), so dass es sicher einmal täglich verabreicht werden kann und weniger Resistenzen verursacht als 3TC. Von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA) im Oktober 2003 zugelassen. Seit September 2004 in Spanien erhältlich.

• Festinavir: auch BMS-986001 genannt. Es ist ein Thymidin-Analogon der zweiten Generation, ähnlich wie d4T, aber ohne dessen Toxizitätsprobleme.

Ursprünglich von der Yale University (USA) entwickelt und an das japanische Biotech-Unternehmen Oncolys BioPharma lizenziert, erwarb Bristol-Myers Squibb im Dezember 2010 die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte an diesem Medikament.

• EFdA: (4′-Ethinyl-2-fluor-2′-desoxyadenosin) ist ein in der Entwicklung befindliches Präparat von Merck, das ursprünglich von der japanischen Biotechnologiefirma Yasama Corporation entwickelt wurde und mit Unterstützung von amFAR und den US National Institutes of Health untersucht wurde. In einem auf dem 19. IAS-Kongress in Washington vorgestellten Poster wurde gezeigt, dass EFdA in vitro ein deutlich besseres Resistenzprofil als Tenofovir aufweist.

Nicht-Nukleosid-Transkriptase-InhibitorenEdit

• Nevirapin: Handelsname: Viramune®

Das erste Medikament dieser Klasse wurde von der FDA am 21. Juni 1996 für Erwachsene und 1998 für die pädiatrische Verwendung zugelassen. Zugelassen in Spanien im Jahr 1999. Vermarktet von Boehringer-Ingelheim.

• Delavirdine: Handelsname: Rescriptor®

Von der FDA am 4. April 1997 zugelassen. Derzeit nicht gebräuchlich, da unerwünschte Nebenwirkungen. Nicht für die Verwendung in Europa zugelassen.

• Efavirenz: Handelsnamen: Sustiva® und Stocrin®

Zugelassen von der FDA am 21. September 1998. Bristol-Myers Squibb vertreibt Efavirenz unter dem Namen Sustiva® in den USA, Großbritannien, Frankreich, Spanien, Deutschland, Italien und Irland. Merck & Co vermarktet Efavirenz unter dem Namen Stocrin® im Rest der Welt. Sustiva wurde im Jahr 2000 in Spanien zugelassen. Es ist einer der Bestandteile von Atripla® (Tenofovir+Emtricitabin+Efavirenz) von Gilead Sciences und Bristol-Myers Squibb. Das Patent lief 2013 in den USA und Europa aus, und seit 2016 sind die ersten Efavirenz-Generika erhältlich, was sich positiv auf den Preis der antiretroviralen Behandlung auswirkt.

• Etravirin: Handelsname: Intelence®

Wird in Spanien von Janssen-Cilag vermarktet. In Europa für den Einsatz bei bereits behandelten Patienten zugelassen. Das Patent von Intelence wird in den USA möglicherweise 2021 auslaufen.

• Rilpivirin

Handelsname Edurant®. Es ist Eigentum von Tibotec (J&J) und wird von Janssen-Cilag vermarktet. Von der US-amerikanischen FDA im Mai 2011 zugelassen. Von der EMA im September 2011 genehmigt. Cabenuva®, die Kombination von Rilpivirin mit Cabotegravir, wurde im Januar 2021 von der FDA als erste intramuskuläre Behandlung zugelassen. Rilpivirin hat im Vergleich zu Efavirenz weniger Nebenwirkungen auf das zentrale Nervensystem, aber andererseits gab es mehr virologische Behandlungsfehler bei Patienten, die Rilpivirin einnahmen, als bei denen, die Efavirenz einnahmen, insbesondere bei Patienten mit einer Ausgangsviruslast von mehr als 100.000 Kopien/ml. Es wurde auch festgestellt, dass nach einem Versagen von Rilpivirin mehr Multiresistenzen auftreten, was die Zukunft der Behandlung gefährden könnte. Trotz dieser Daten wurde es von den Gesundheitsbehörden zugelassen, allerdings nur für Patienten, die mit der Behandlung beginnen und keine hohen Viruskonzentrationen aufweisen, da bei einem Therapieversagen die Gefahr besteht, dass sich eine Resistenz gegen andere potenzielle zukünftige Behandlungen entwickelt. Eine Kombinationstablette mit Tenofovir+Emtricitabin+Rilpivirin ist ebenfalls in Zusammenarbeit mit Gilead zugelassen. Die letztgenannte Kombinationstablette wird von Gilead Sciences vermarktet und trägt in den USA den Namen Complera® und in Europa den Namen Eviplera®; sie unterliegt aufgrund ihrer geringeren Wirksamkeit den gleichen Anwendungsbeschränkungen wie Rilpivirin allein.

• Doravirin: Handelsname: Pifeltro®

Es ist ein nicht-nukleosidischer Transkriptasehemmer von Merck. Auf der XX. CROI (März 2013) wurden Daten aus einer Phase-I/IIa-Studie vorgestellt, in der es nach einer siebentägigen Monotherapie eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigte. MK 1439 hat ein anderes Sicherheits- und Resistenzprofil als andere derzeit verfügbare nicht-nukleosidische Transkriptasehemmer. Es wurde im August 2018 in den USA und im November 2018 in der EU unter dem Namen Pifeltro zur medizinischen Verwendung zugelassen.

Nukleosid-Transkriptase-HemmerBearbeiten

Normalerweise werden Nukleosid-Analoga im Körper in Nukleotide umgewandelt, so dass das Überspringen dieses Schritts zu einer geringeren Toxizität führt und die Latenzzeit des Medikaments verkürzt.

• Tenofovir-Disoproxilfumarat: oder Tenofovir oder TDF, Handelsname: Viread®

Zugelassen am 26. Oktober 2001 in den USA. Die EMEA genehmigte seine Verwendung im Februar 2002 für die Europäische Union. Tenofovir ist seit dem 4. Juli 2002 in Spanien erhältlich und wird von Gilead Sciences vermarktet. Tenofovir ist einer der Bestandteile von Truvada® (Tenofovir+Emtricitabin), das von Gilead Sciences vertrieben wird, und von Atripla® (Tenofovir+Emtricitabin+Efavirenz), das von Gilead Sciences und Bristol-Myers Squibb vertrieben wird. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) hat die Verwendung von Viread® zur Behandlung von chronischer Hepatitis B genehmigt, da es gegen das Virus wirkt. Das Hauptproblem bei Tenofovir ist die mögliche langfristige Nieren- und Knochentoxizität.

• Tenofovir Alafenamid: oder TAF. Es ist ein Prodrug von Tenofovir, das sich im Besitz von Gilead Sciences befindet. Es wird einmal am Tag verabreicht. Diese neue Formulierung führt zu weniger freiem Tenofovir, was die mit TDF verbundenen Nebenwirkungen, insbesondere die Nierentoxizität, verringern dürfte. Es wurde im November 2016 in den USA unter dem Namen Vemlidy für die medizinische Verwendung zugelassen.

• CMX 157: ist ein Tenofovir-Prodrug in der Entwicklung und im Besitz von Merck. Zusätzlich zu den Vorteilen der verbesserten Wirkstoffabgabe durch TAF hat CMX 157 eine Pharmakokinetik, die eine einmal wöchentliche Verabreichung ermöglichen würde.

ProteaseinhibitorenBearbeiten

Protease ist ein Enzym, das von HIV für den endgültigen Zusammenbau von Virionen benötigt wird, so dass seine Hemmung zu einer Hemmung der viralen Replikation führt.

• Saquinavir, vermarktet als Invirase® von Roche.

• Ritonavir, vermarktet als Norvir®, von Abbott.

Gegenwärtig wird es in Kombination mit allen Proteaseinhibitoren in niedrigen Dosen (100 oder 200 mg) als Booster (nicht als antivirales Mittel) verwendet, da es ein potenter Cytochrom-P450-Inhibitor ist, der bewirkt, dass die Blutspiegel der Proteaseinhibitoren länger auf einem optimalen Niveau bleiben. Es ist ein Proteaseinhibitor mit vielen unerwünschten Wirkungen, muss aber zusammen mit allen Proteaseinhibitoren in niedrigen Dosen verabreicht werden, damit sie wirksam sind; die einzige Ausnahme ist Atazanavir.

• Indinavir, vermarktet als Crixivan® von Merck. Das Patent für Crixivan® läuft vorläufig im Februar 2021 aus.

• Nelfinavir, vermarktet als Viracept® von Roche.

• Amprenavir, Handelsname: Agenerase®, zugelassen am 15. April 1999. Es wurde von GlaxoSmithKline vermarktet. Es erforderte die Einnahme von acht sehr großen Kapseln zweimal täglich, so dass die Produktion am 31. Dezember 2004 eingestellt wurde.

• Lopinavir, das als Kaletra® vermarktet wird, obwohl es auch niedrige Dosen von Ritonavir enthält (Kaletra ist eine fest dosierte Kombination von Lopinavir und Ritonavir).

Kaletra wird von Abbott Laboratories hergestellt. Es wurde von der FDA im Jahr 2000 für die Behandlung von HIV-Infektionen bei Erwachsenen und Kindern zugelassen. Es ist seit 2001 in Spanien erhältlich. Ein Nachteil von Kaletra ist, dass es bei Temperaturen von nicht mehr als 25 °C gelagert werden musste, was in vielen Entwicklungsländern ein Problem darstellt. Kürzlich hat Abbott eine neue Formulierung des Medikaments (Tabletten) entwickelt, die in Europa und in den USA unter dem Handelsnamen Aluvia® den gleichen Namen trägt. In Ländern mit geringerer Kaufkraft haben die Tabletten diese Lagerungsprobleme nicht. Lopinavir gilt heute als ein Medikament, das weitgehend durch die neueren Proteasehemmer (Atazanavir und Darunavir) ersetzt wurde

• Atazanavir: Handelsname: Reyataz®

Zugelassen am 20. Juni 2003. Vermarktet von Bristol-Myers Squibb. Erster Proteasehemmer, der für die einmal tägliche Anwendung zugelassen ist. Scheint weniger mit Lipodystrophie und Dyslipidämie assoziiert zu sein. Scheint keine Kreuzresistenz mit anderen Proteaseinhibitoren zu haben. In Europa nur zur verstärkten Anwendung mit Ritonavir zugelassen. In den USA ist es für die Verwendung ohne Ritonavir zugelassen und ist damit der einzige Proteasehemmer, der ohne Ritonavir verabreicht werden kann, wodurch die unerwünschten Wirkungen von Ritonavir vermieden werden und die Einnahme erleichtert wird. Zusammen mit Lopinavir ist es der bewährteste Proteasehemmer, der in klinischen Studien mit allen anderen Medikamenten verglichen wurde. Keines dieser Medikamente hat sich als wirksamer oder sicherer als Atazanavir erwiesen, auch nicht die neuen Medikamente wie Elvitegravir/Cobicistat, von denen man annahm, sie seien wirksamer. Aufgrund seiner wissenschaftlichen Nachweise und seines Sicherheits- und Wirksamkeitsprofils ist es 2012 das Prodrug der Wahl und wird als solches in zahlreichen klinischen Praxisleitlinien weltweit anerkannt.

• Fosamprenavir, Handelsname: Lexiva® (USA) oder Telzir® (Europa) Prodrug von Amprenavir

Zugelassen am 20. Oktober 2003. Seit 2005 in Spanien erhältlich. Vermarktet von GlaxoSmithKline. Im Körper wird es zu Amprenavir, dem aktiven Wirkstoff, umgewandelt. Es handelt sich um eine Version mit langsamer Freisetzung von Amprenavir, wodurch die Anzahl der benötigten Tabletten reduziert wird. Es sollte immer zusammen mit Ritonavir als Booster verabreicht werden.

• Tipranavir oder Aptivus® sein Handelsname. Vermarktet von Boehringer-Ingelheim. Neuer Proteaseinhibitor, der gegen Viren wirksam ist, die gegen andere

Proteaseinhibitoren resistent sind. Derzeit selten genutzt. Muss immer zusammen mit Ritonavir verabreicht werden.

• Darunavir oder Prezista® , sein Handelsname. Wirksam gegen Viren, die gegen andere Proteasehemmer resistent sind. Es wird hauptsächlich als Bestandteil der Salvage-Therapie verwendet, da es aufgrund seines hohen Preises nicht kosteneffizient ist, es zur Einleitung der Behandlung einzusetzen. Es sollte immer in Kombination mit Ritonavir eingenommen werden. Vermarktet von Janssen-Cilag in Spanien. In den USA wird es von Tibotec vermarktet. Es gibt nur eine einzige klinische Studie, die den Einsatz von Darunavir/Ritonavir bei Patienten untersucht, die eine Behandlung beginnen, und zwar im Vergleich zu Lopinavir/Ritonavir. Aus diesem Grund gilt es derzeit als weniger gut belegt für den Einsatz in der Erstbehandlung als Atazanavir/Ritonavir.

EintrittsinhibitorenBearbeiten

Verhindern den Eintritt des Virus in die Zelle, indem sie die Infektion gesunder Zellen verhindern.

• Enfuvirtid oder Fuzeon® , so der Handelsname. Verabreichung durch subkutane Injektion. Vermarktet von Roche. Es ist ein Hemmstoff der Virus-Zell-Fusion.

• Maraviroc oder Selzentry® ist sein Handelsname in den USA oder Celsentry® sein Handelsname in Europa. Früher von Pfizer und heute von ViiV Healthcare (dem Joint Venture der HIV-Abteilungen von Pfizer und GSK) vermarktet.

Es ist ein CCR5-Korezeptor-Inhibitor, der nur gegen HIV wirkt, das einen Tropismus für diesen Rezeptor hat. Es ist nicht gegen HIV mit CXR4-Tropismus oder gemischtem Tropismus (CCR5/CXR4) wirksam, was einen Vorbehandlungstest, den so genannten Tropismustest, erfordert. In der Vergangenheit wurde dieser Test nur in den USA in einem Labor namens Monogram Bioscience durchgeführt, und die Proben mussten zur Analyse dorthin geschickt werden. Heute werden genetische Virusanalysetechniken ähnlich wie bei Resistenzstudien eingesetzt, die zeigen, ob der Tropismus R5 ist und daher mit Maraviroc behandelt werden kann. Eine dritte Möglichkeit ist die so genannte virale DNA-Analyse in Lymphozyten, die bei Patienten mit nicht nachweisbarer Viruslast eingesetzt werden könnte, deren klinische Anwendung jedoch noch nicht gut etabliert ist

IntegraseinhibitorenBearbeiten

Medikamente, die die Integrase-Aktion verhindern und nur für HIV-1 selektiv sind. Es handelt sich um potente antiretrovirale Medikamente, und eine gewisse Wirksamkeit wurde in Regimen ohne Nukleosidanaloga nachgewiesen, jedoch immer in Kombination (z. B. Proteasehemmer + Integrasehemmer).

Integrasehemmer-Behandlungsregime führen zu einer schnelleren CD4-Erholung als andere Regime. Dies ist zwar positiv, aber es ist unklar, ob es einen signifikanten klinischen Nutzen hat.

• Raltegravir oder Isentress® ist sein Handelsname. Es wird oral in Form von zwei Tabletten pro Tag verabreicht. Seit 2008 in Spanien erhältlich. Vermarktet von Merck. Im Gegensatz zu den anderen Integraseinhibitoren muss es nicht zusammen mit Ritonavir verabreicht werden und ist somit frei von den unerwünschten Wirkungen von Ritonavir. Sein Stoffwechsel erfolgt hauptsächlich durch Glucuronidierung, so dass das Risiko von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über den Cytochrom-P450-Stoffwechselweg verstoffwechselt werden (z. B. Tuberkulostatika, Methadon, andere antiretrovirale Arzneimittel usw.), gering ist. In einer 2013 veröffentlichten Studie erwies sich das Raltegravir+Tenofovir/Emtricitabin-Schema in der explorativen Analyse nach fünfjähriger Behandlung als dem Atripla-Schema hinsichtlich der virologischen und immunologischen Wirksamkeit überlegen (J Acquir Immune Deficiency Syndr � Volume 63, Number 1, May 1, 2013). Eine neue einmal täglich einzunehmende Formulierung befindet sich in der Entwicklung.
• Cabotegravir/Rilpivirin oder Cabenuva® , so der Handelsname. Es ist ein Kombinationspräparat, das Cabotegravir und Rilpivirin enthält. Es wird durch eine einmal monatliche intramuskuläre Injektion verabreicht, ist das erste seiner Art und wurde im Januar 2021 von der FDA zugelassen. Cabotegravir und Rilpivirin müssen einen Monat vor Beginn der Behandlung oral eingenommen werden, um die Verträglichkeit für den Körper sicherzustellen. In Studien war Cabenuva ebenso wirksam wie die orale Pilleneinnahme. Die Behandlung würde keine tägliche orale Einnahme beinhalten, sondern einmal im Monat eine Injektion.

• Elvitegravir, von Gilead Sciences. Es ist nicht als alleinstehendes Medikament erhältlich. Derzeit (2012) in den USA als Teil einer Kombination mit fester Dosierung (Stribild, siehe unten) zugelassen. In Europa wird sie noch geprüft. Es wird oral als eine einzige Pille pro Tag verabreicht. Erfordert die Verabreichung mit Ritonavir als Verstärker, ist also nicht frei von den unerwünschten Wirkungen von Ritonavir. Wird durch Cytochrom P450 metabolisiert und kann daher mit Arzneimitteln interferieren, die über diesen Weg metabolisiert werden. Elvitegravir/Cobicistat/TDF/FTC hat sich bei Patienten, die eine Behandlung beginnen, als nicht unterlegen gegenüber Atazanavir/Ritonavir/TDF/FTC und EFV/TDF/FTC erwiesen.

• Dolutegravir oder Tivicay® von ViiV Healthcare. Es ist ein einmal täglich einzunehmendes Medikament und erfordert keine gleichzeitige Verabreichung mit Ritonavir oder anderen Verstärkern. Es wird über den Cytochrom-P450-Stoffwechselweg verstoffwechselt, was das Risiko von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit sich bringt. Das Medikament hemmt die HIV-Intergrase, indem es an das Enzym bindet und es blockiert. Es steht auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation (WHO).

AdhäsionshemmerBearbeiten

Die frühe Phase der HIV-Infektion besteht aus drei Phasen: Zunächst heftet sich HIV über den CD4-Rezeptor an die Zelle, dann bindet es an Co-Rezeptoren (CCR5 oder CXCR4) und schließlich verschmilzt es. Adhäsionshemmer wirken im ersten Schritt der HIV-Infektion.

• Fostemsavir, Bristol-Myers Squibb. Medikament in der klinischen Entwicklung. Als Prodrug des auch als BMS 626529 bekannten Wirkstoffs bindet es an das gp-120-Protein von HIV und blockiert dessen Bindung an CD4-Rezeptoren, wodurch eine HIV-Infektion der Zelle verhindert wird. Es wird derzeit für die einmal tägliche orale Verabreichung untersucht. Die Phase-IIb-Studien wurden 2015 abgeschlossen und die Patientenrekrutierung für klinische Studien der Phase III begann, die voraussichtlich im September 2016 beginnen werden.

Anti-CCR5 monoklonale AntikörperEdit

Anti-CCR5 monoklonale Antikörper sind Antikörper, die gegen diese Co-Rezeptoren gerichtet sind. Das Prinzip besteht darin, den CCR5-Rezeptor vor weißen Meerschweinchenzellen zu platzieren, die dann Antikörper gegen einen Teil dieses Antigens bilden. Diese Antikörper sind nicht menschlich, für die Humanisierung wird die konstante Fraktion des Antikörpers mit einer konstanten Fraktion eines menschlichen IgG humanisiert.

Sie wirken, indem sie die Bindung von GP120 an den Zellrezeptor blockieren, so dass HIV nicht in die Zelle eindringen kann, die Zelle intakt bleibt und ihre normalen Funktionen fortsetzt. Dies ist ein großer Vorteil, denn die derzeitigen ARV wirken erst im Inneren der Zelle, wenn HIV die Zelle bereits infiziert hat. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass sie vom Patienten gut vertragen werden und nur wenige oder gar keine Nebenwirkungen haben, außerdem würden sie monatlich verabreicht.

Diese Antikörper sind noch nicht auf dem Markt, aber ihr therapeutischer Nutzen bei der Behandlung von multiresistenten HIV-Infektionen mit Tropismus für den CCR5-Korezeptor wird derzeit untersucht.

Fixe KombinationenBearbeiten

Eine Kombination von mehreren Wirkstoffen in einer einzigen Tablette oder Kapsel.

• Combivir® = AZT + 3TC

Zugelassen am 26. September 1997. Vermarktet von GlaxoSmithKline. Sein Hauptproblem ist, dass es bei den meisten Patienten nach fortgesetzter Einnahme eine Lipodystrophie verursacht.

• Trizivir® = ABC + AZT + 3TC

Zugelassen am 15. November 2000. Vermarktet von GlaxoSmithKline. Derzeit als suboptimale Therapie angesehen.

• Kaletra® = Lopinavir + Ritonavir.

Zugelassen am 15. September 2000. Weist eine hohe Wirksamkeit auf, ähnlich wie Invirase (Saquinavir), und wird häufig bei viraler Resistenz eingesetzt. Das Problem sind die Nebenwirkungen, insbesondere erhöhte Blutfettwerte. Vermarktet von Abbott.

• Kivexa® (europäischer Name) oder Epzicom® (US-Name) = ABC + 3TC

Zugelassen am 2. August 2004 für die einmal tägliche Verabreichung. Die Hauptprobleme sind lebensbedrohliche allergische Reaktionen und die Erhöhung der Blutfette. Vermarktet von GlaxoSmithKline.

• Truvada® = Tenofovir + Emtricitabin

Zugelassen am 2. August 2004 für die einmal tägliche Einnahme. In Spanien seit dem 19. Juli 2006 erhältlich. Vermarktet von Gilead Sciences. Es ist die einzige Nukleosidkombination, die in den amerikanischen Behandlungsrichtlinien als bevorzugt empfohlen wird (DHHS HIV-Behandlungsrichtlinien, November 2008)

• Atripla® = Tenofovir + Emtricitabin + Efavirenz

Im Juli 2006 in den USA für die einmal tägliche Einnahme zugelassen. In den USA wird es von Gilead Sciences und Bristol Myers Squibb vermarktet. Im Dezember 2007 in Europa zugelassen. In Spanien ist es seit Mai 2008 erhältlich. In den USA, Spanien, dem Vereinigten Königreich, Deutschland, Italien, Irland und Frankreich sind die Zulassungsinhaber Gilead Sciences und Bristol Myers Squibb. Im Rest der Welt haben Gilead Sciences und Merck Co.

• Complera® / Eviplera® = Tenofovir + Emtricitabin + Rilpivirin

Im Jahr 2011 in den USA (Complera) und in Europa (Eviplera) zugelassen. (Complera) und in Europa (Eviplera) zur einmal täglichen Verabreichung. Nur bei Patienten, die mit der Behandlung beginnen und eine niedrige Viruslast aufweisen, da das Risiko eines Therapieversagens höher ist als bei Atripla. Vermarktet von Gilead Sciences.

• Stribild® = Tenofovir + Emtricitabin + Elvitegravir + Cobicistat

wurde 2012 in den USA für die einmal tägliche Einnahme zugelassen (vor der Zulassung als Quad bekannt, vermarktet von Gilead Sciences). Seine Verwendung wird vom US-Gesundheitsministerium als alternative (nicht bevorzugte) Behandlung bei naiven Patienten empfohlen, aufgrund begrenzter Daten bei Frauen und bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, und bei denen die Nierenfunktion aufgrund der möglichen Nierenwirkung von zwei seiner Bestandteile (Tenofovir und Cobicistat) erhalten ist.

• Triumeq® = Abacavir + Lamivudin + Dolutegravir

Es ist ein einmal täglich einzunehmendes Medikament für Patienten, die nicht überempfindlich gegen Abacavir sind. Es wurde im August 2014 in den USA zugelassen und wird von ViiV Healthcare vermarktet.

• Genvoya® = elvitegravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir

Die 2014 zugelassene 4-Wirkstoff-Kombination weist als Neuheit eine neue Version von tenofovir (tenofovir alafenamide) auf, die die Nieren- und Knochenfunktion der Patienten weniger beeinträchtigt. Das Medikament wird von Gilead Pharmaceuticals hergestellt.

Es gibt auch zwei Proteasehemmer-Kombinationen in fester Dosierung, die sich in der Entwicklung befinden: Atazanavir+Cobicistat (Bristol-Myers Squibb) und Darunavir+Cobicistat (Tibotec).

Diese Kombinationen bieten den Vorteil einer geringeren Anzahl von Tabletten, aber leider können nicht alle Patienten sie aufgrund von Viruseigenschaften oder Unverträglichkeiten einnehmen. Auch mit dem Aufkommen generischer antiretroviraler Arzneimittel kann es je nach Preis dieser Kombinationen sein, dass ihr Einsatz aufgrund eines ungünstigen Kosten-Nutzen-Profils nicht gerechtfertigt ist. Darüber hinaus enthalten alle diese Kombinationen Nukleosidanaloga, die langfristige Nebenwirkungen wie Nierenversagen, mögliche Knochentoxizität oder ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko haben; daher werden Kombinationen ohne Tenofovir oder Abacavir untersucht (z. B. LPV/r+). Daher werden Kombinationen ohne Tenofovir oder Abacavir (z. B. LPV/r+3TC oder ATV/r+3TC) oder sogar völlig frei von Nukleosidanaloga (z. B. DRV/r+RAL; ATV/r+RAL; ATV/r+MVC usw.) untersucht.

Synergistische VerstärkerEdit

Sie haben selbst keine antivirale Aktivität, verstärken aber die Wirkung von Virostatika. Wird nicht häufig verwendet.

• Hydroxyharnstoff (HU), der bei Sichelzellenanämie und anderen hämatologischen Erkrankungen eingesetzt wird.

Potenziert ddI und in geringerem Maße AZT und ddC. Möglicherweise, weil es die S-Phase des Zellwachstums verlängert, was dazu beiträgt, dass antiretrovirale Medikamente länger in der Zelle bleiben. Außerdem hemmt es die Ribonukleotidreduktase, was zu einer verstärkten Aufnahme von ddI, AZT oder ddC führt. HU kann Knochenmarksuppression und Pankreatitis verursachen. Es gibt Empfehlungen gegen die Verwendung von HU.

• Resveratrol (RV), ein Naturprodukt, das in Weintrauben (Vitis vinifera) und anderen Pflanzen vorkommt.

Potenziert ddI und in geringerem Maße AZT und ddC in vitro. Mechanismus ähnlich wie bei HU. RV ist besser verträglich und hat eine geringere Rate an unerwünschten Wirkungen.

• Mycophenolsäure ist ein Inosin-Dehydrogenase-Hemmer.

Potenziert Abacavir, reduziert aber die Wirkung von AZT und ad4T. Es ist als Mycophenolatmofetil, Handelsname CellCept®, für die Verwendung bei Organtransplantationen zugelassen. Es gibt Hinweise auf eine mögliche Wirkung gegen Hepatitis C, was es für die Behandlung von HIV- und Hepatitis-C-Koinfizierten besonders interessant macht.

• Grapefruitsaft oder Grapefruitextrakt Naturproduktextrakt.

Grapefruitsaft kann das CYP3A4-Enzym im Magen-Darm-Trakt, aber nicht im Blut hemmen. Die Einnahme von Saft vor der Einnahme von Proteasehemmern kann deren Bioverfügbarkeit erhöhen.

• Leflunomid: Handelsname: Arava®

AZT-Wirkung, ähnlich wie HU, RV und Mycophenolsäure.