Anwendungseffekt von Apatinib bei Patienten, bei denen die Standardbehandlung für fortgeschrittene bösartige Tumore versagt hat

Fortgeschrittene bösartige Tumore sind schwer zu heilen. Bei den meisten Krebsarten ist die Chemotherapie immer noch eine der ersten Behandlungsmöglichkeiten. Manche Patienten können jedoch einen wirksamen Chemotherapiezyklus nicht einhalten, und die Wirksamkeit der Behandlung und die Lebensqualität werden durch die Nebenwirkungen der Chemotherapie beeinträchtigt. Bei der Wahl der Behandlung sollten sowohl die Wirksamkeit als auch die Auswirkungen der Behandlung auf die Lebensqualität der Patienten berücksichtigt werden, um die Überlebenszeit von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. Mit der Entwicklung der Präzisionsmedizin und der eingehenden Erforschung von Krebs wird erwartet, dass die zielgerichtete Therapie zu einem neuen Durchbruch bei der Behandlung bösartiger Tumore führen wird. Inzwischen gibt es einige zielgerichtete Medikamente, die in der klinischen Behandlung eingesetzt und mit anderen Behandlungsmethoden kombiniert werden, wodurch ein neues therapeutisches Konzept für die Standardbehandlung vieler bösartiger Erkrankungen entsteht.

Zurzeit haben zielgerichtete Therapien große Aufmerksamkeit erhalten, und antiangiogene zielgerichtete Medikamente sind zu einem der Brennpunkte der Forschung geworden. Apatinib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinase-Inhibitor, der VEGFR-2 hemmt und an Liganden wie den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor VEGFR-2 bindet, um die Angiogenese von Tumoren zu hemmen. Im Vergleich zu Medikamenten, die auf VEGFR-1 abzielen, hat Apatinib, das auf VEGFR-2 abzielt, eine bessere antiangiogene Wirkung. Apatinib ist eines der vielversprechendsten antiangiogenen Zielmedikamente. Derzeit wird Apatinib bei verschiedenen Krebsarten experimentell untersucht. Die Ergebnisse bestätigten, dass Apatinib eine wirksame Methode zur Behandlung von bösartigen Tumoren ist. Die Kombination von Apatinib mit Chemotherapie oder zielgerichteter Therapie kann die klinische Wirksamkeit weiter verbessern. Außerdem zeigen verwandte Experimente, dass Apatinib anderen antiangiogenen Medikamenten überlegen ist und eine gute Sicherheit aufweist. Daher ist Apatinib für die Behandlung verschiedener fortgeschrittener Krebsarten sinnvoll und wirksam.

Auf einer Tagung der American Society of Clinical Oncology im Jahr 2014 berichteten einige Wissenschaftler über eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie mit Apatinib als Drittlinientherapie bei fortgeschrittenem Magenkrebs und Tumoren des gastroösophagealen Übergangs. Das Ergebnis: Die mediane Gesamtüberlebenszeit (4,7 bzw. 6,5 Monate) und die PFS-Zeit (1,8 bzw. 2,6 Monate) von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs bzw. Tumoren des gastroösophagealen Übergangs waren in der Apatinib-Gruppe deutlich länger als in der Placebo-Gruppe. Apatinib zeigte auch eine gute Wirksamkeit in klinischen Studien der Phase II bei metastasierendem dreifach negativem Brustkrebs mit einer ORR und DCR von 16,7 bzw. 66,7 %. Darüber hinaus wird Apatinib auch bei anderen Tumoren eingesetzt, darunter fortgeschrittener nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und fortgeschrittener Leberkrebs. Klinische Phase-II-Studien zu diesen Tumoren deuten darauf hin, dass Apatinib das Überleben der Patienten signifikant verlängern kann und dass die Patienten unterschiedliche ORRs und DCRs aufwiesen. In dieser Studie hatten die Patienten eine ORR von 16,1 %, eine DCR von 64,5 % und ein medianes PFS von 2,66 Monaten, ähnlich den Ergebnissen der oben genannten Studie. Patienten mit multiplen fortgeschrittenen Malignomen und Behandlungsversagen nach dem Standardschema, die mit Apatinib behandelt wurden, wiesen noch bessere Ergebnisse auf. Darüber hinaus waren diese Raten bei Patienten mit ECOG-Scores von 1 bis 2 und < 3 Metastasen höher als bei Patienten mit ECOG-Scores von ≥3 und ≥ 3 Metastasen (beide P < 0,05), was darauf hindeutet, dass sich der Gesundheitszustand dieser Patienten verbesserte. Je geringer der Grad der Tumorprogression, desto besser war die therapeutische Wirkung von Apatinib.

Studien haben gezeigt, dass Apatinib die durch P-Glykoprotein (ATP-binding cassette subfamily B member 1 transporter gene, ABCB1), multidrug resistance associated protein 1 (MRP1) vermittelten Effluxpumpen hemmen kann, ATP-binding cassette subfamily C member 1 Transporter gene (ABCC1), breast cancer resistance protein (BCRP) und ATP-binding cassette sub-family G member 2 (ABCG2), um die Multidrug-Resistenz in soliden Tumorzellen aufzuheben. Darüber hinaus kann Apatinib auch die Phosphorylierung der extrazellulären signalregulierten Kinase 1/2 und die Phosphorylierung der Proteinkinase B herunterregulieren, die Apoptose induzieren und die Proliferation von multiresistenten HL-60-Leukämiezellen hemmen sowie die abtötende Wirkung der gepaarten Doxorubicin-Behandlung auf Leukämiezellen mit hoher ABCB-1-Expression erhöhen. In dieser Studie waren ORR, DCR und PFS bei Patienten, die mit der Zweit- und Drittlinientherapie behandelt wurden, etwas höher als bei Patienten, die mit der Erstlinientherapie behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass Patienten mit einer Arzneimittelresistenz gegen die Zweit- und Drittlinien-Chemotherapie mit Apatinib noch eine gute Behandlungswirkung erzielen können. Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied in der DCR- oder PFS-Zeit zwischen den Patienten, die mit verschiedenen Schemata behandelt wurden (P > 0,05), was mit der geringen Stichprobengröße zusammenhängen könnte. Es sei darauf hingewiesen, dass antiangiogene Medikamente auch das Problem der Arzneimittelresistenz mit sich bringen, wodurch sie nach einer gewissen Behandlungsdauer unwirksam werden können. Im Falle eines Tumorrezidivs kann dieser Effekt auf tumorunabhängige VEGFR-Signalwege zurückzuführen sein, die durch andere Signalwege kompensiert werden. Es gibt auch zahlreiche klinische Studien, in denen versucht wurde, Apatinib mit Chemotherapie zu kombinieren, um die Medikamentenresistenz zu kontrollieren.

Unter den verschiedenen Tumorarten hat das neuroendokrine Karzinom einen relativ hohen Grad an Bösartigkeit und ist anfällig für Rückfälle und Metastasen. Die wichtigste Behandlungsmethode ist derzeit die Operation. Patienten im fortgeschrittenen Stadium sind relativ resistent gegen eine Chemotherapie, weshalb Octreotid und Everolimus in Betracht gezogen werden. Sunitinib und andere werden als Erstlinienmedikamente eingesetzt. Von den 3 Patienten mit neuroendokrinem Karzinom in dieser Studie schritt 1 Patient unter der Drittlinientherapie fort und erreichte nach der Behandlung mit Apatinib eine partielle Remission. Die PFS-Zeit betrug 11,5 Monate. Bei den anderen 2 Patienten blieb die Krankheit stabil, und die PFS-Zeit betrug > 9 Monate. Diese drei Patientinnen nehmen das Medikament noch immer ein; bei einer Patientin mit Endometriumkarzinom wurde eine Teilremission erreicht, und die PFS-Zeit betrug 4,6 Monate; eine Patientin mit Gebärmutterhalskrebs erreichte ebenfalls eine stabile Erkrankung und hielt die PFS-Zeit für 6,2 Monate aufrecht; diese Patientin erhält derzeit eine Erhaltungsmedikation. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass Apatinib bei den oben genannten Tumoren bessere Ergebnisse erzielen kann als bei anderen Tumorarten. Derzeit gibt es keine wirksame zielgerichtete Therapie für dreifach-negativen Brustkrebs, und die Chemotherapie ist immer noch die Hauptbehandlung. An dieser Studie nahmen 10 Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs teil, von denen 7 an fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs erkrankt waren. Nach der Verabreichung von Apatinib konnte bei einer Patientin die Krankheit teilweise geheilt werden, bei drei Patientinnen war die Krankheit stabil, und das mediane PFS betrug 1,1 Monate. Somit kann Apatinib eine wirksame Behandlung für Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs sein, die nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten haben und deren Prognose schlecht ist. Aufgrund der breiten Abdeckung der Krankheitsarten in dieser Studie war die Stichprobengröße für jede Krankheitsart klein, und die Aussagekraft der Analyseergebnisse ist begrenzt. In nachfolgenden Studien könnte die Stichprobengröße weiter vergrößert oder eine einzelne Krankheitsart weiter untersucht werden.

In dieser Studie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse Bluthochdruck, Neutropenie und Hand-Fuß-Syndrom, ähnlich denen, die in anderer Literatur berichtet werden. Die meisten Patienten können das Medikament jedoch nach einer Reduktion oder einem Absetzen weiter einnehmen, und die Verträglichkeit ist gut. Unter unseren Patienten starb ein Patient, der mit Capecitabin behandelt wurde, während er Apatinib einnahm, an einer Hirnblutung aufgrund einer Thrombozytopenie im Stadium IV. Es gibt keine endgültige Grundlage, um zu beweisen, dass Apatinib in Kombination mit einer Chemotherapie einer Einzeltherapie überlegen ist, und es ist eine strenge klinische Studie erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieses Schemas zu untersuchen und eine geeignete Gruppe für die Chemotherapie zu finden.