Anzemet Tabletten

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Dolasetronmesylat und sein aktiver Metabolit, Hydrodolasetron (MDL 74,156), sind selektive Serotonin-5-HT3-Rezeptorantagonisten, die nachweislich keine Aktivität an anderen bekannten Serotoninrezeptoren und eine geringe Affinität zu Dopaminrezeptoren haben. Die Serotonin-5-HT3-Rezeptoren befinden sich an den Nervenenden des Vagus in der Peripherie und zentral in der chemorezeptorischen Triggerzone der Area postrema. Es wird angenommen, dass Chemotherapeutika Übelkeit und Erbrechen durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms hervorrufen und dass das freigesetzte Serotonin dann 5-HT3-Rezeptoren aktiviert, die sich auf vagalen Efferenzen befinden, um den Erbrechensreflex auszulösen.

Bei gesunden Probanden (N=64) erzeugte Dolasetronmesylat in intravenösen Einzeldosen bis zu 5 mg/kg keine Auswirkungen auf die Pupillengröße oder aussagekräftige Veränderungen der EEG-Kurven. Die Ergebnisse neuropsychiatrischer Tests zeigten, dass Dolasetronmesylat weder die Stimmung noch die Konzentration beeinflusste. Mehrmalige Tagesdosen von Dolasetron hatten keine Auswirkungen auf den Kolontransit beim Menschen.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

Das QTcF-Intervall wurde in einer randomisierten, placebo- und aktivitätskontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Crossover-Studie an 80 gesunden Erwachsenen mit 14 Messungen über 24 Stunden an Tag 4 untersucht. Die maximalen mittleren (95 % obere Konfidenzgrenze) Unterschiede in der QTcF gegenüber Placebo nach Basislinienkorrektur betrugen 14,1 (16,1) und 36,6 (38,6) ms für 100 mg bzw. 300 mg ANZEMET, intravenös verabreicht.ANZEMET 300 mg einmal täglich führte zu etwa 3-fach höheren mittleren Cmax-Werten von Dolasetronmesylat und seinem aktiven Metaboliten Hydrodolasetron an Tag 4 im Vergleich zu den Werten, die mit der therapeutischen Dosis von 100 mg ANZEMET beobachtet wurden.

Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Analyse bei gesunden Probanden scheinen QTc-Intervall-Verlängerungen mit den Konzentrationen von Hydrodolasetron verbunden zu sein. Unter Verwendung der etablierten Expositions-Wirkungs-Beziehung betrug die mittlere vorhergesagte Verlängerung (95 % oberes Vorhersageintervall) der QTcF-Intervalle 16,0 (17,1) und 17,9 (19,1) ms bei nierengeschädigten und älteren Probanden nach einer oralen Dosis von 100 mg.

In der umfassenden QT-Studie wurde auch bei gesunden Probanden, dieANZEMET erhielten, eine expositionsabhängige Verlängerung des PR- und QRS-Intervalls festgestellt. Der maximale mittlere (95 % oberes Konfidenzintervall) Unterschied im PR-Intervall gegenüber Placebo nach Baseline-Korrektur betrug 9,8 (11,6) ms und 33,1 (34,9) ms für 100 mg bzw. supratherapeutische 300 mg ANZEMET. Der maximale mittlere (95 % obere Konfidenzgrenze) Unterschied im QRS gegenüber Placebo nach der Basislinienkorrektur betrug 3,5 (4,5) ms und 13 (14,5) ms für 100 mg bzw. supratherapeutische 300 mg ANZEMET. Mehr als ein Viertel der Probanden, die mit der 300-mg-Dosis behandelt wurden, hatten nach der Behandlung eine absolute PR von über 200 ms und eine absolute QRS von über 110 ms. Bei einigen dieser Probanden wurde eine Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 25 % festgestellt. (siehe WARNHINWEISE)

Pharmakokinetik beim Menschen

Orales Dolasetron wird gut resorbiert, obwohl das Muttermedikament aufgrund des schnellen und vollständigen Metabolismus zur klinisch relevantesten Spezies, Hydrodolasetron, nur selten im Plasma nachgewiesen wird.

Die Reduktion von Dolasetron zu Hydrodolasetron wird durch ein ubiquitäres Enzym, die Carbonylreduktase, vermittelt. Cytochrom P-450 (CYP)2D6 ist in erster Linie für die anschließende Hydroxylierung von Hydrodolasetron verantwortlich und sowohl CYP3A als auch Flavin-Monooxygenase sind für die N-Oxidation von Hydrodolasetron verantwortlich.

Hydrodolasetron wird unverändert im Urin ausgeschieden (61,0 % der oral verabreichten Dosis). Andere Metaboliten im Urin umfassen hydroxylierte Glucuronide und N-Oxid.

Hydrodolasetron erscheint schnell im Plasma, wobei die maximale Konzentration etwa 1 Stunde nach der Verabreichung auftritt, und wird mit einer mittleren Halbwertszeit von 8,1 Stunden (%CV=18%) und einer scheinbaren Clearance von 13,4 ml/min/kg (%CV=29%) bei 30 Erwachsenen eliminiert. Die scheinbare absolute Bioverfügbarkeit von Oraldolasetron, bestimmt durch den aktiven Hauptmetaboliten Hydrodolasetron, liegt bei etwa 75 %. Oral verabreichtes Dolasetron als intravenöse Lösung und Tabletten sind bioäquivalent. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Dolasetron, das über den Mund eingenommen wird.

Hydrodolasetron wird über mehrere Wege ausgeschieden, einschließlich der renalen Ausscheidung und nach dem Metabolismus hauptsächlich durch Glucuronidierung und Hydroxylierung. Zwei Drittel der verabreichten Dosis werden mit dem Urin und ein Drittel mit den Fäkalien wieder ausgeschieden. Hydrodolasetron ist im Körper weit verteilt mit einem mittleren scheinbaren Verteilungsvolumen von 5,8 L/kg (%CV=25%, N=24) bei Erwachsenen.

Neunundsechzig bis 77% von Hydrodolasetron sind an Plasmaprotein gebunden. In einer Studie mit 14C-markiertem Dolasetron war die Verteilung der Radioaktivität auf die Blutzellen nicht umfangreich. Etwa 50 % von Hydrodolasetron ist an das α1-saure Glykoprotein gebunden. Die Pharmakokinetik von Hydrodolasetron ist linear und bei Männern und Frauen ähnlich.

Die Pharmakokinetik von Hydrodolasetron bei speziellen und gezielten Patientengruppen nach oraler Verabreichung von Dolasetron ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die Pharmakokinetik von Hydrodolasetron ist bei erwachsenen (jungen und älteren) gesunden Freiwilligen und bei erwachsenen Krebspatienten, die Chemotherapeutika erhalten, ähnlich. Die scheinbare Clearance nach oraler Verabreichung von Hydrodolasetron ist bei Kindern und Jugendlichen etwa 1,6- bis 3,4-fach höher als bei Erwachsenen. Die Clearance nach oraler Verabreichung von Hydrodolasetron wird bei erwachsenen Krebspatienten nicht durch das Alter beeinflusst. Die scheinbare orale Clearance von Hydrodolasetron nimmt bei schwerer Leberfunktionsstörung um 42 % und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 44 % ab. Bei niereninsuffizienten oder älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, jedoch wird eine EKG-Überwachung empfohlen (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN, Geriatrische Anwendung). Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Die Pharmakokinetik von ANZEMET Tabletten wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht. Es liegen jedoch folgende pharmakokinetische Daten zu intravenöser ANZEMET-Injektion bei oraler Verabreichung an Kinder vor.

Zweiunddreißig pädiatrische Krebspatienten im Alter von 3 bis 11 Jahren (N=19) und 12 bis 17 Jahren (N=13) erhielten 0,6, 1,2 oder 1,8 mg/kg ANZEMET-Injektion, die entweder mit Apfel- oder Apfel-Traubensaft verdünnt und oral verabreicht wurde. In dieser Studie war die mittlere scheinbare Clearance von Hydrodolasetron in der jüngeren pädiatrischen Gruppe dreimal und in der älteren pädiatrischen Gruppe 1,8-mal größer als bei gesunden erwachsenen Probanden beobachtet. In diesem Spektrum pädiatrischer Patienten waren die maximalen Plasmakonzentrationen 0,6- bis 0,7-mal so hoch wie bei gesunden Erwachsenen, die ähnliche Dosen erhielten.

Bei 12 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren, die 1.Bei 12 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 12 Jahren, die 1,2 mg/kg ANZEMET Injektion in Apfel- oder Apfeltraubensaft verdünnt und oral verabreicht bekamen, war die mittlere scheinbare Clearance um 34 % größer und die Halbwertszeit um 21 % kürzer als bei gesunden Erwachsenen, die die gleiche Dosis erhielten.

Die nachstehende Tabelle fasst die pharmakokinetischen Daten aus verschiedenen Populationen zusammen. Bitte beachten Sie, dass die untersuchten Dosen die empfohlene Höchstdosis überschritten haben können.

Tabelle 1: Pharmakokinetische Werte für Plasma-Hydrodolasetron nach oraler Verabreichung von ANZEMET*

Klinische Studien

Orales ANZEMET in einer Dosis von 100 mg verhindert Übelkeit und Erbrechen im Zusammenhang mit einer mäßig emetogenen Krebstherapie, wie die 24-Stunden-Wirksamkeitsdaten aus zwei Doppelblindstudien zeigen. Die Wirksamkeit basierte auf dem vollständigen Ansprechen (d. h. kein Erbrechen, keine Notfallmedikation).

In der ersten randomisierten Doppelblindstudie wurden bei 60 männlichen und 259 weiblichen Krebspatienten, die Cyclophosphamid und/oder Doxorubicin erhielten, ANZEMET-Dosen von 25, 50, 100 und 200 mg verglichen. Zwischen der 100-mg- und der 200-mg-Dosis bestand ein nostatisch signifikanter Unterschied im vollständigen Ansprechen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Vorbeugung von chemotherapiebedingter Übelkeit und Erbrechen bei mäßig emetogener Chemotherapie

In einer weiteren Studie wurden ebenfalls einzelne orale ANZEMET-Dosen von 25, 50, 100 und 200 mg bei 307 Patienten verglichen, die eine mäßig emetogene Chemotherapie erhielten. In dieser Studie führte die 100 mg ANZEMET-Dosis zu einer 73%igen vollständigen Ansprechrate.