Aortensteifigkeit ist ein unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität bei Bluthochdruckpatienten

Kardiovaskuläre Erkrankungen, die nach wie vor die häufigste Todesursache in den Industrieländern darstellen, lassen sich nicht vollständig durch klassische Risikofaktoren vorhersagen. Eine erhöhte arterielle Steifigkeit kann die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität aufgrund einer Erhöhung des systolischen Blutdrucks (SBP), der die linksventrikuläre Nachlast erhöht, und aufgrund eines Rückgangs des diastolischen Blutdrucks (DBP), der die Koronardurchblutung verändert, erhöhen.12 Die meisten epidemiologischen Studien haben den SBP als stärkeren Risikofaktor für Schlaganfall und koronare Herzkrankheiten herausgestellt als den DBP.345678910 Neuere Studien haben gezeigt, dass der brachiale Pulsdruck (PP) unabhängig vom mittleren Blutdruck (MBP) eine starke Determinante für koronare Herzkrankheiten,5678910 Schlaganfall4 und kardiovaskuläre Ereignisse bei Hypertonikern und in der Allgemeinbevölkerung ist.5678910 Der brachiale PP ist auch eine starke unabhängige Determinante für wiederkehrende Ereignisse nach einem Myokardinfarkt bei Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion,11 für das Risiko einer Herzinsuffizienz bei älteren Menschen,12 und für die Gesamtmortalität in der Allgemeinbevölkerung.891013 Darüber hinaus wurde in einer Querschnittsstudie14 gezeigt, dass die aortale Pulswellengeschwindigkeit (PWV) mit dem kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, das anhand der Framingham-Gleichungen berechnet wird.

Trotz dieser Argumente muss noch nachgewiesen werden, ob die arterielle Steifigkeit, die eine wichtige Determinante der PP ist, eine unabhängige prognostische Bedeutung für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität hat.15 Nach unserem Kenntnisstand haben nur drei Studien161718 versucht, die Auswirkungen der arteriellen Steifigkeit auf das Überleben zu bestimmen. De Simone et al16 berichteten, dass bei 294 Hypertonikern das Schlagvolumen/PP-Verhältnis, ein Index der gesamten arteriellen Compliance, ein unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Ereignisse, nicht aber für kardiovaskuläre Todesfälle nach Adjustierung für klassische Risikofaktoren war. Blacher et al1718 haben bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung einen unabhängigen Zusammenhang zwischen der arteriellen Steifigkeit (geschätzt entweder anhand des inkrementellen Elastizitätsmoduls der Karotis oder der aortalen PWV) und der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität festgestellt. Die letztgenannten Studien1718 betrafen jedoch eine spezifische Population mit hohem Mortalitätsrisiko, und ein direkter Zusammenhang zwischen der arteriellen Steifigkeit und der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität musste bei Hypertonikern mit geringerem Risiko noch ermittelt werden.

Die arterielle Steifigkeit kann in großen Populationen nichtinvasiv durch Messung der PWV, einer einfachen und reproduzierbaren Methode, bewertet werden.19202122 Nach der Moens-Korteweg-Gleichung119 steigt die PWV, die mit der Quadratwurzel des Elastizitätsmoduls zusammenhängt, in steiferen Arterien an. Die elastischen Eigenschaften der Aorta und der zentralen Arterien sind die wichtigsten Determinanten der systemischen arteriellen Impedanz, und die entlang der Aorta und der aortoiliakalen Bahn gemessene PWV ist die klinisch relevanteste. In der vorliegenden Studie haben wir die Hypothese getestet, dass die Aortensteifigkeit ein Prädiktor für die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität bei Hypertonikern ist, nachdem die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren kontrolliert wurden.

Methoden

Probanden und Studiendesign

Die Kohorte umfasste die 1980 konsekutiven Patienten, die zwischen April 1980 und Dezember 1996 die Hypertonie-Ambulanz des Hôpital Broussais aufsuchten und bei denen eine Bestimmung der arteriellen Steifigkeit mit der PWV durchgeführt wurde. Unter ihnen waren 483 Patienten, die zum Zeitpunkt der PWV-Messung mit mindestens einem blutdrucksenkenden Medikament behandelt wurden. Die anderen wurden vor der Behandlung zur klinischen und biologischen Untersuchung überwiesen. Die demografischen Daten mit Angaben zu kardiovaskulären Risikofaktoren und früheren Ereignissen wurden am Tag der Messung der Blutdruckmesswerte erhoben. Diabetes und Hypercholesterinämie wurden durch eine frühere Diagnose oder durch die Einnahme eines oralen Hypoglykämikums oder eines Cholesterinsenkers angegeben. Der Raucherstatus wurde als aktuell oder früher bzw. nie definiert.

Eine Krankenschwester maß den Blutdruck in Rückenlage am rechten Arm mit einem manuellen Blutdruckmessgerät. Nach einer 10-minütigen Ruhezeit wurde der Druck dreimal gemessen, und der Mittelwert der letzten beiden Messungen wurde berechnet. Die erste und die fünfte Korotkoff-Phase wurden zur Bestimmung von SBP und DBP verwendet. Der mittlere Blutdruck wurde berechnet als DBP + .

PWV-Messung

Das PWV wurde entlang der absteigenden thorakoabdominalen Aorta mit der Fuß-zu-Fuß-Geschwindigkeitsmethode gemessen, wie sie zuvor veröffentlicht und validiert wurde.2022 Kurz gesagt, wurden Wellenformen transkutan über die gemeinsame Karotisarterie und die rechte Oberschenkelarterie erhalten, und die Zeitverzögerung (t) wurde zwischen den Füßen der beiden Wellenformen gemessen. Die von den Wellen zurückgelegte Distanz (D) wurde mit der zwischen den beiden Messstellen gemessenen Distanz gleichgesetzt. Die PWV wurde berechnet als PWV=D (Meter)/t (Sekunden).2022 Die Jahresmittelwerte der PWV änderten sich während des Studienzeitraums nicht, so dass ein größerer zeitlicher oder bevölkerungsbezogener Rekrutierungseffekt auf die erhaltenen Werte ausgeschlossen werden konnte.

Mortalität

Der Nachbeobachtungszeitraum der Studie endete am 31. Dezember 1996 (mittlere Nachbeobachtungszeit 9,3 Jahre). Verstorbene Personen wurden anhand der französischen Sterberegister des Institut National de Statistiques et d’Etudes Economiques identifiziert. Ein Mitglied der Kohorte galt als verstorben, wenn die Person denselben Vor- und Nachnamen, dasselbe Geschlecht sowie dasselbe Geburtsdatum und denselben Geburtsort hatte wie eine Person, die während des Nachbeobachtungszeitraums in den Sterberegistern des Institut National d’Etudes Economiques verzeichnet war. Dies wurde durch die Sterbeurkunden bestätigt. Personen mit unvollständigem Matching (n=42) wurden per Telefoninterview oder über ihren Hausarzt kontaktiert, und keine von ihnen war gestorben. Bei allen anderen Personen wurde davon ausgegangen, dass sie am Ende des Nachbeobachtungszeitraums noch lebten. Auf der Grundlage dieses Verfahrens starben 107 Personen unserer Kohorte während des Nachbeobachtungszeitraums. Die Todesursachen wurden dann anhand der vom INSERM SC8 zur Verfügung gestellten Totenscheine kodiert. Die Todesursachen wurden nach der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (neunte Revision) kodiert.

Datenanalyse

Eine logistische Regressionsanalyse wurde zur Schätzung des relativen Risikos für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität in Verbindung mit der PWV verwendet.23 Das bereinigte relative Risiko, während der Nachbeobachtungszeit ein Ereignis zu erleiden, wurde für eine Erhöhung der PWV (willkürlich auf 5 m/s festgelegt) als Odds Ratio (OR) geschätzt. Die bereinigten ORs wurden als Antilogarithmus des β-Koeffizienten der logistischen Regression der Ergebnisereignisse berechnet. Das 95%ige Konfidenzintervall (CI) um die bereinigten OR-Schätzungen wurde mit der Formel Antilogarithmus (β±1,96 SE) erhalten, wobei SE der Standardfehler von β ist. Ähnliche Berechnungen der ORs wurden für einen 10-jährigen Altersanstieg, einen 10 mm Hg Anstieg des Blutdrucks und einen 10 bpm Anstieg der Herzfrequenz (HR) durchgeführt. Um sicherzustellen, dass ein beobachteter Zusammenhang zwischen der Gefäßsteifigkeit und einem bestimmten Ergebnis nicht durch das Vorhandensein klassischer Risikofaktoren beeinträchtigt wurde, verwendeten wir ein multivariates Modell der logistischen Regression, das alle kardiovaskulären Risikofaktoren einschloss, die in der univariaten Analyse signifikant mit der Sterblichkeit verbunden waren. Da die arterielle Steifigkeit eine wichtige Determinante des PP (und des SBP) ist, verglichen wir ein multivariates Modell, das die PWV einschloss, mit Modellen, die entweder das PP oder den SBP einschlossen.

Ergebnisse

Gesamtmortalität

Die Merkmale der Population sind in Tabelle 1 beschrieben. In der gesamten Population traten 107 tödliche Ereignisse auf. Die PWV war in einem univariaten Modell der logistischen Regressionsanalyse signifikant mit der Gesamtmortalität verbunden (Tabelle 2). Die Auswahl der klassischen Risikofaktoren für die Anpassung der DWV basierte auf ihrem Einfluss auf die Gesamtmortalität in dieser Kohorte mit univariaten Modellen der logistischen Regressionsanalyse. Frühere kardiovaskuläre Erkrankungen, Alter, PP, SBP, HR und Diabetes waren signifikant mit der Gesamtmortalität verbunden (Tabelle 2), während Geschlecht, MBP, DBP, Rauchen und Hypercholesterinämie dies nicht waren.

In einem multivariaten Modell der logistischen Regressionsanalyse war die PWV signifikant mit der Gesamtmortalität verbunden, unabhängig von früheren kardiovaskulären Erkrankungen, Alter, HR und Diabetes (Modell 1, Tabelle 3). Im Gegensatz dazu war der PP (oder SBP) nicht signifikant und unabhängig mit der Sterblichkeit assoziiert (Modelle 2 und 3, Tabelle 3). Ähnliche Ergebnisse ergaben sich, wenn eine separate Analyse nur bei Männern durchgeführt wurde. Bei Frauen war die Analyse aufgrund der geringen Sterblichkeitsrate nicht möglich.

Das PPV war bei Patienten, die zu Beginn der Studie blutdrucksenkende Medikamente einnahmen, signifikant höher als bei unbehandelten Patienten (11,79±3,64 versus 11,39±3,27 m/s, P=0,02). Dieser Unterschied war jedoch nur marginal (+3,5 %) und hatte keinen Einfluss auf den Zusammenhang zwischen der PWV und der Gesamtmortalität. Wenn die antihypertensive Behandlung bei der ursprünglichen Untersuchung (ja/nein) in ein multivariates Modell der logistischen Regressionsanalyse einbezogen wurde, zusätzlich zu kardiovaskulären Vorerkrankungen, Alter und HR, betrug die OR für einen Anstieg der PWV um 5 m/s 1,39 (95% CI, 1,07 bis 1,81; P=0,02) für die Gesamtmortalität. Dieser Wert ähnelt dem in Tabelle 3, der ohne Berücksichtigung der Verabreichung von blutdrucksenkenden Medikamenten ermittelt wurde.

Bei den 1798 Patienten ohne vorherige kardiovaskuläre Ereignisse bei Studienbeginn sagte die PWV die Gesamtmortalität signifikant voraus. In der univariaten Analyse betrug die OR für einen Anstieg der PWV um 5 m/s in dieser Untergruppe 1,79 (95% CI, 1,45 bis 2,14; P<0,001).

Kardiovaskuläre Mortalität

Unter den 107 tödlichen Ereignissen waren 46 kardiovaskulären Ursprungs, darunter 19 Todesfälle durch koronare Herzkrankheit und 17 tödliche Schlaganfälle. Die 10 anderen tödlichen kardiovaskulären Ereignisse wurden in den Totenscheinen wie folgt kodiert: kongestive Herzinsuffizienz (n=3), Lungenembolie (n=2), Hypertonie (n=1), Diabetes mit mikrovaskulärer Erkrankung (n=1), Hypotonie (n=1) und virale Myokarditis (n=1).

PWV war in einem univariaten Modell der logistischen Regressionsanalyse signifikant mit kardiovaskulärer Mortalität verbunden (Tabelle 4). Die Auswahl der klassischen Risikofaktoren für die Anpassung des PWV basierte auf ihrem Einfluss auf die kardiovaskuläre Sterblichkeit in dieser Kohorte in univariaten Modellen der logistischen Regressionsanalyse. Frühere kardiovaskuläre Erkrankungen, Alter, PP, SBP und Diabetes waren signifikant mit der Gesamtmortalität assoziiert (Tabelle 4), während Geschlecht, MBP, DBP, HR, Rauchen und Hypercholesterinämie dies nicht waren.

In einem multivariaten Modell der logistischen Regressionsanalyse war die PWV signifikant mit der kardiovaskulären Mortalität verbunden, unabhängig von früheren kardiovaskulären Erkrankungen, Alter und Diabetes (Modell 1, Tabelle 5). Im Gegensatz dazu war PP nur geringfügig (P=0,06) mit der kardiovaskulären Mortalität assoziiert (Modell 2, Tabelle 5). Der SBP war signifikant und unabhängig mit der kardiovaskulären Mortalität assoziiert (Modell 3, Tabelle 5). Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, als eine separate Analyse nur bei Männern durchgeführt wurde. Bei Frauen war die Analyse aufgrund der geringen Sterblichkeitsrate nicht möglich.

Wenn eine antihypertensive Behandlung (ja/nein) beim ursprünglichen Screening in ein multivariates Modell der logistischen Regressionsanalyse einbezogen wurde, betrug die OR für einen Anstieg der PWV um 5 m/s für die kardiovaskuläre Sterblichkeit 1,40 (955 CI, 1,08 bis 1,80; P=0,01). Dieser Wert ähnelt dem in Tabelle 5, der ohne Berücksichtigung der Verabreichung blutdrucksenkender Medikamente ermittelt wurde.

Bei den 1798 Patienten, die bei Studienbeginn keine früheren kardiovaskulären Ereignisse hatten, sagte die PWV die kardiovaskuläre Mortalität signifikant voraus. In der univariaten Analyse betrug die OR für einen Anstieg der PWV um 5 m/s 1,60 (95% CI, 1,12 bis 2,13; P=0,011).

Diskussion

Die vorliegende Studie ist die erste, die einen direkten Zusammenhang zwischen der Aortensteifigkeit und der Sterblichkeit in einer großen Kohorte von Hypertonikern nachweist. Tatsächlich war die PWV unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität assoziiert, nachdem sie für frühere kardiovaskuläre Erkrankungen, Alter und Diabetes adjustiert worden war.

Unsere Gruppe489 und andere5671011 haben zuvor über den positiven unabhängigen Zusammenhang zwischen dem brachialen PP, einem indirekten Index der arteriellen Steifigkeit, und der Gesamtmortalität oder kardiovaskulären Mortalität berichtet. Diese Studien lieferten jedoch nur indirekte Argumente für einen Einfluss der arteriellen Steifigkeit auf die Sterblichkeit. Der PP wurde nämlich aus SBP und DBP berechnet, die beide mit einem Sphygmomanometer an der Stelle der Arteria brachialis gemessen wurden. Aufgrund der physiologischen PP-Verstärkung zwischen zentralen und peripheren Arterien1132425262728 spiegelt das brachiale PP möglicherweise nicht das aortale PP wider, das die linksventrikuläre Nachlast und die Koronardurchblutung beeinflusst. Darüber hinaus können auch andere Faktoren als die arterielle Steifigkeit den Wert der PP beeinflussen, z. B. die Herzfrequenz, die Herzkontraktilität und der Venendruck.11326 Daher ist die brachiale PP nur ein Surrogatindex für die arterielle Steifigkeit.

In den internationalen Leitlinien für die Behandlung von Bluthochdruck15 wurde vorgeschlagen, dass es sinnvoll wäre, nachzuweisen, ob die arterielle Steifigkeit eine unabhängige prognostische Bedeutung für die Mortalität hat. In den letzten 20 Jahren hat es der technische Fortschritt ermöglicht, die arterielle Steifigkeit mit einfachen, nicht-invasiven Methoden zu bestimmen und in epidemiologischen Studien zu verwenden. Ein unabhängiger Einfluss der arteriellen Steifigkeit auf das Überleben wurde kürzlich bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium1718 nachgewiesen, einer sehr spezifischen Bevölkerungsgruppe mit hohem Sterberisiko. Bei Bluthochdruckpatienten mit geringerem Risiko wurde dies nicht nachgewiesen,16 was wahrscheinlich auf die geringe Zahl der Patienten in dieser Kohorte zurückzuführen ist. Ein direkter Zusammenhang zwischen der arteriellen Steifigkeit und der Gesamtmortalität sowie der kardiovaskulären Mortalität musste daher in einer großen Population von Hypertonikern erst noch ermittelt werden.

Die vorliegende Studie zeigt deutlich, dass die arterielle Steifigkeit bei der Bewertung des individuellen Risikos von Hypertonikern, die regelmäßig die Ambulanz einer Universitätsklinik aufsuchen, hilfreich sein kann. Da die Bevölkerungsgruppe beim ursprünglichen Screening nur leicht hypertensiv war und die Minderheit zu diesem Zeitpunkt eine antihypertensive Behandlung erhielt, kann man berechtigterweise vermuten, dass die Ergebnisse für die Gesamtbevölkerung gelten. Die unabhängige Vorhersagbarkeit der Aortensteifigkeit kann in der Studienpopulation quantifiziert werden: Die OR für einen Anstieg der PWV um 5 m/s beträgt 1,34 für die Gesamtmortalität (Tabelle 3) und 1,51 für die kardiovaskuläre Mortalität (Tabelle 5). In univariaten Modellen der logistischen Regressionsanalyse entspricht das erhöhte Sterberisiko aufgrund eines Anstiegs der PWV um 5 m/s dem des Alterns um 10 Jahre (Tabelle 2 und 4).

Es gibt mehrere Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen erhöhter PWV und kardiovaskulärer Mortalität erklären können.123456789101112 Arterielle Steifigkeit ist eine Ursache für die vorzeitige Rückkehr reflektierter Wellen in der späten Systole, wodurch der zentrale Pulsdruck und die Belastung des Ventrikels erhöht, die Auswurffraktion verringert und der myokardiale Sauerstoffbedarf erhöht werden.1 Arterielle Steifigkeit ist bei normotensiven und hypertensiven Patienten mit linksventrikulärer Hypertrophie assoziiert.429 Linksventrikuläre Hypertrophie ist ein bekannter Risikofaktor für kongestive Herzinsuffizienz und kardiovaskuläre Ereignisse.30 Die Erhöhung des SBP, die die linksventrikuläre Nachlast und die Herzmuskelarbeit erhöht, und die Senkung des DBP, die die Koronarperfusion verringert, führen zu einer subendokardialen Ischämie.131 Die arterielle Steifigkeit korreliert mit Atherosklerose,3233 wahrscheinlich durch die Auswirkungen der zyklischen Belastung auf die Arterienwandverdickung.2834

Da 483 der 1980 Patienten zum Zeitpunkt der PWV-Messung mit blutdrucksenkenden Medikamenten behandelt wurden, könnten die Patienten niedrigere Blutdruck- und PWV-Werte aufweisen als ohne Behandlung. Daher könnte der in der Gesamtbevölkerung beobachtete Vorhersagewert der Blutdruckmesswerte nicht für diese Untergruppe gelten. Als jedoch die antihypertensive Behandlung zum multivariaten Modell der logistischen Regressionsanalyse in Tabelle 3 hinzugefügt wurde, blieb die unabhängige OR für einen Anstieg der PWV um 5 m/s signifikant und von ähnlichem Wert wie im ursprünglichen Modell sowohl für die Gesamtmortalität als auch für die kardiovaskuläre Mortalität.

Die Untergruppe von 182 Patienten aus dem Jahr 1980, die bei der PWV-Basisuntersuchung eine Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufwiesen, könnte eine Verzerrung bei der Bestimmung der Vorhersagekraft der PWV in der Gesamtpopulation verursacht haben, insbesondere bei Patienten ohne kardiovaskuläre Vorerkrankungen bei Studienbeginn, selbst nach Anpassung an kardiovaskuläre Vorerkrankungen in der multivariaten Analyse. Daher haben wir die Untergruppe von 1798 Patienten, die bei Studienbeginn keine kardiovaskuläre Vorerkrankung hatten, erneut analysiert. Univariate Analysen bei diesen Patienten zeigten, dass die aortale PWV weiterhin signifikant für kardiovaskuläre und allgemeine Todesfälle prädiktiv war.

Wie erwartet, beobachteten wir signifikante univariate Assoziationen zwischen kardiovaskulären Todesfällen und entweder kardiovaskulären Vorerkrankungen, Alter, PP, SBP und Diabetes, wobei die Vorgeschichte von kardiovaskulären Erkrankungen die größte Vorhersagekraft hatte.35 Das Fehlen eines univariaten Zusammenhangs zwischen MBP und kardiovaskulären Todesfällen war nicht unerwartet, da die vorliegende Kohorte nur Patienten umfasste, die wegen Bluthochdruck überwiesen wurden, was die Bandbreite der MBP-Werte einschränkte. Der fehlende prognostische Wert des DBP für kardiovaskuläre Todesfälle war in der vorliegenden Kohorte ebenfalls nicht unerwartet. Tatsächlich berichteten frühere Studien1035 über einen positiven Zusammenhang zwischen kardiovaskulärer Sterblichkeit und DBP vor dem 60. Somit unterstreichen die Ergebnisse der vorliegenden Studie die vorherrschende Rolle des PP gegenüber dem MBP, wie bereits früher veröffentlicht.89

In der vorliegenden Kohorte hatte die arterielle Steifigkeit eine unabhängige Vorhersagekraft in Bezug auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität, während das PP nicht signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität assoziiert war (Tabelle 3) und nur geringfügig mit der kardiovaskulären Mortalität (Tabelle 5). Der stärkere unabhängige Vorhersagewert der PWV lässt sich möglicherweise durch pathophysiologische Überlegungen erklären (PP-Verstärkung, Vielzahl von PP-Determinanten), wie oben dargestellt. Darüber hinaus könnte der fehlende unabhängige Vorhersagewert der PP auf die geringere Größe der vorliegenden Kohorte im Vergleich zu früher veröffentlichten Kohorten4891036 und/oder auf die niedrigere Sterblichkeitsrate unserer hypertensiven Population im Vergleich zu Patienten mit eingeschränkter linksventrikulärer Funktion11 oder älteren Patienten zurückzuführen sein.36 Dennoch zeigt die vorliegende Studie, dass eine direkte Messung der Steifigkeit bei der Bewertung des individuellen Risikos in einer Kohorte von Bluthochdruckpatienten, die regelmäßig die Ambulanz einer Universitätsklinik aufsuchen, hilfreicher sein kann als ein indirekter Index (PP).

Wir kommen zu dem Schluss, dass die Aortensteifigkeit bei Patienten mit essentieller Hypertonie signifikant mit dem Risiko für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität verbunden ist. Die Messung der Aortensteifigkeit behält ihre Vorhersagekraft in Bezug auf die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität auch nach Berücksichtigung der klassischen Risikofaktoren.

Fußnoten