APEX

Klinische Frage

Reduziert eine erweiterte Thromboprophylaxe mit Betrixaban bei akut medizinisch kranken Patienten die VTE-Rate im Vergleich zu Enoxaparin?

Fazit

Bei akut erkrankten medizinischen Patienten reduzierte eine verlängerte Thromboseprophylaxe mit Betrixaban über 35-42 Tage den primären Endpunkt der asymptomatischen proximalen TVT oder symptomatischen VTE nicht im Vergleich zu einer Standardtherapie mit Enoxaparin über 6-14 Tage.

Hauptpunkte

Krankenhauspatienten sind während des Krankenhausaufenthalts und nach der Entlassung einem erhöhten VTE-Risiko ausgesetzt. Randomisierte, placebokontrollierte Studien wie MEDENOX, PREVENT und ARTEMIS haben gezeigt, dass die Thromboseprophylaxe mit LMWH im Krankenhaus vielversprechend ist und das relative Risiko um 45 bis 63 % senkt. Allerdings besteht bei medizinisch kranken Patienten auch nach der Entlassung ein VTE-Risiko: 56,6 % aller VTE-Ereignisse treten nach der Krankenhausentlassung auf. Studien wie MAGELLAN deuten darauf hin, dass eine verlängerte VTE-Prophylaxe mit Rivaroxaban im Vergleich zu einer Standard-Enoxaparin-VTE-Prophylaxe die Raten rezidivierender VTE auf Kosten übermäßiger Blutungen verringern kann. Es ist unklar, ob eine verlängerte Antikoagulation mit einem anderen DOAC wirksam sein kann, ohne das Risiko klinisch signifikanter Blutungen zu erhöhen.

Die APEX-Studie (Acute Medically Ill VTE Prevention With Extended Duration Betrixaban) randomisierte 7.513 akut kranke Krankenhauspatienten mit VTE-Risiko im Verhältnis 1:1 auf Betrixaban (einen oralen Faktor-Xa-Inhibitor) für 35-42 Tage oder Enoxaparin für 6-14 Tage. Es wurde ein sequentielles Gatekeeping-Verfahren durchgeführt, um die Wirksamkeit von Betrixaban mit Enoxaparin in drei progressiv einschließenden Kohorten zu vergleichen: Patienten mit einem erhöhten D-Dimer-Spiegel (Kohorte 1), Patienten mit einem erhöhten D-Dimer-Spiegel oder einem Alter ≥75 Jahre (Kohorte 2) und alle eingeschlossenen Patienten (Gesamtpopulation). Der ungewöhnliche statistische Plan der Studie sah vor, dass, wenn eine Analyse der Unterschiede zwischen den Gruppen keine statistische Signifikanz erreichen würde, die anderen Analysen als explorativ betrachtet werden würden. In Kohorte 1 gab es beim primären Endpunkt keinen signifikanten Unterschied zwischen Betrixaban mit verlängerter Wirkdauer und Enoxaparin mit Standardwirkdauer (6,9 % vs. 8,5 %; P=0,054). Folglich wurden die Analysen der beiden anderen Kohorten explorativ. In diesen Kohorten fielen die Ergebnisse zugunsten von Brixaban aus, mit einer bescheidenen Verbesserung in Kohorte 2 (5,6 % vs. 7,1 %; P=0,03) und in der Gesamtpopulation (5,3 % vs. 7,0 %; P=0,006). Aber auch hier gilt, dass diese Ergebnisse aufgrund des vorgegebenen statistischen Plans als explorative Analysen interpretiert werden müssen. Die Raten schwerer Blutungen waren ähnlich (0,7 % vs. 0,6 %; P=0,55). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass Betrixaban mit verlängerter Wirkdauer die Raten des primären Wirksamkeitsendpunkts bei medizinisch kranken Patienten mit erhöhten D-Dimeren nicht verbessert, dass aber explorative Untersuchungen darauf hindeuten, dass Betrixaban für bestimmte Untergruppen von Vorteil sein könnte.

Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören ihr atypischer statistischer Analyseplan, fehlende Ultraschalldaten bei 15 % der Patienten und die Verwendung eines primären zusammengesetzten Endpunkts, der asymptomatische VTE-Ereignisse einschloss, die von ungewisser klinischer Bedeutung sind. Dennoch wurde Betrixaban im Juni 2017 von der FDA auf der Grundlage dieser Studie für die erweiterte VTE-Prophylaxe bei hospitalisierten medizinisch kranken Patienten zugelassen. Dies löste erwartungsgemäß eine Kontroverse aus, da Betrixaban eines der wenigen Medikamente ist, das von der FDA auf der Grundlage einer Studie zugelassen wurde, die ihren primären Endpunkt nicht erreicht hat. Im Gegensatz zur FDA verweigerte das britische NICE die Marktzulassung für Betrixaban aufgrund des Nichterreichens des primären Endpunkts dieser Studie.

Leitlinien

Im Oktober 2018 wurden noch keine Leitlinien veröffentlicht, die die Ergebnisse dieser Studie berücksichtigen.

Design

• Multizentrische, prospektive, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte, Phase-3-Studie
• N=7513 randomisiert in einem 1:1 Verhältnis (N=7441 eingeschlossen in die modifizierte Intention-toBehandlungspopulation)
  • Betrixaban (n=3721)
    • Kohorte 1 (n=1914)
    • Kohorte 2 (n=2842)
    • Gesamtpopulation (n=3112)
  • Enoxaparin (n=3720)
    • Kohorte 1 (n=1956)
    • Kohorte 2 (n=2893)
    • Gesamtbevölkerung (n=3174)
• Setting: 460 Standorte in 35 Ländern
• Einschluss: 2012-2015
• Nachbeobachtung: 30±5 Tage nach der Beurteilung an Tag 42
• Analyse: Ein sequenzielles Gatekeeping-Verfahren wurde durchgeführt, um das primäre Wirksamkeitsergebnis in den folgenden Kohorten zu testen:
  • Kohorte 1: Patienten mit einem erhöhten D-Dimer-Spiegel (≥ 2x obere Grenze des Normalbereichs)
  • Kohorte 2: Patienten mit erhöhtem D-Dimer-Spiegel oder Alter ≥ 75 Jahre
  • Gesamtpopulation: Patienten in der mITT-Population mit allen auswertbaren Endpunkten
• Primärer Endpunkt:
  • Wirksamkeit:
    • Asymptomatische proximale tiefe Venenthrombose zwischen Tag 32 und Tag 47
    • Symptomatische proximale oder distale tiefe Venenthrombose zwischen Tag 1 und Tag 42
    • Symptomatische nicht-tödliche Lungenembolie zwischen Tag 1 und Tag 42
    • Tod durch venöse Thromboembolie zwischen Tag 1 und Tag 42
  • Sicherheit: Schwere Blutungen zu einem beliebigen Zeitpunkt bis 7 Tage nach Absetzen aller Studienmedikamente

Population

Einschlusskriterien

• Krankenhausaufenthalt mit einer der folgenden Erkrankungen:
  • Akut dekompensierte Herzinsuffizienz mit vorangegangener symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz
  • Akute respiratorische Insuffizienz mit chronischer symptomatischer Lungenerkrankung
  • Akute Infektion ohne septischen Schock
  • Akute rheumatische Erkrankung
  • Akuter ischämischer Schlaganfall mit Hemiparese/Paralyse der unteren Extremitäten
• Risikofaktoren für die Aufnahme:
  • Alter ≥ 75 Jahre
  • Alter 60-74 Jahre mit erhöhtem D-Dimer
  • Alter 40-59 Jahre mit erhöhtem D-Dimer und VTE oder Krebs in der Vorgeschichte
• Immobilität:
  • ≥ 24 Stunden beobachtete oder erwartete schwere Immobilität
  • Beobachtete oder erwartete schwere oder mäßige Immobilität für ≥ 3 weitere Tage
• Erwartete ≥ 3 Tage Krankenhausaufenthalt

Ausschlusskriterien

• Eine Erkrankung, die eine verlängerte Antikoagulation oder AntiBlutplättchen
• Aktive Blutung oder hohes Blutungsrisiko
• Kontraindikation für eine Antikoagulanzientherapie
• Allgemeine Bedingungen, unter denen die Probanden nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet sind

Basismerkmale

Vergleiche sind Betrixaban vs. Enoxaparin

• Demografische Daten:
  • Alter: 76,6 vs. 76,2 Jahre
  • Männlich: 45,4% vs. 45,8%
• Body-Mass-Index: 29,21 vs. 29,54
• Dauer des Krankenhausaufenthalts: 10 (7-14) vs. 10 (8-14) Tage
• Begleitende P-Glykoprotein-Hemmer: 18,0% vs. 17,3%
• Vorherige Thromboprophylaxe ≤ 96 h: 51,3% vs. 50,1%
• Akute Erkrankung:
  • Herzversagen: 44,6% vs. 44,5%
  • Infektion: 29,6% vs. 28,2%
  • Atemwegsversagen: 11,9% vs. 12,6%
  • Ischämischer Schlaganfall: 10,9% vs. 11,5%
  • Rheumatische Erkrankungen: 2,9% vs. 3,1%
• Risikofaktor für VTE:
  • D-Dimer-Wert ≥ 2× ULN: 62,3% vs. 62,1%
  • Alter ≥ 75 Jahre: 68,5 % vs. 67,0 %
  • Krebs in der Vorgeschichte: 12,4 % vs. 11,8 %
  • VTE in der Vorgeschichte: 8,3 % vs. 7,9 %
  • Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III-IV in der Vorgeschichte: 22,7 % vs. 23,0 %
  • Gleichzeitige akute Infektionskrankheit: 16,0% vs. 16,5%
  • Schwere Varizen: 18,7% vs. 18,4%
  • Hormonersatztherapie: 1,1% vs. 0,8%
  • Hereditäre oder erworbene Thrombophilie: <0,1% vs. 0.1%

Interventionen

• Bei Patienten ohne schwere Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 15 bis < 30 mL/min) oder gleichzeitige Anwendung eines starken P-gp-Inhibitors:
  • Nach einer Anfangsdosis von zwei 80-mg-Kapseln Betrixaban oder Placebo wurden die Teilnehmer randomisiert zu:
    • Betrixaban: 80 mg PO einmal täglich für 35-42 Tage plus Enoxaparin-Placebo einmal täglich für 10±4 Tage
    • Enoxaparin: 40 mg SC einmal täglich für 10±4 Tage und Betrixaban-Placebo einmal täglich für 35-42 Tage
• Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 15 bis < 30 mL/min):
  • Nach einer Anfangsdosis von zwei 40-mg-Kapseln Betrixaban oder Placebo wurden die Teilnehmer randomisiert zu:
    • Betrixaban: 40 mg PO einmal täglich für 35-42 Tage plus Enoxaparin-Placebo einmal täglich für 10±4 Tage
    • Enoxaparin: 20 mg SC einmal täglich für 10±4 Tage und Betrixaban-Placebo einmal täglich für 35-42 Tage
• Für Patienten, die einen starken P-gp-Inhibitor erhalten:
  • Nach einer Anfangsdosis von zwei 40-mg-Kapseln Betrixaban oder Placebo wurden die Teilnehmer randomisiert zu:
    • Betrixaban: 40 mg PO einmal täglich für 35-42 Tage plus Enoxaparin-Placebo einmal täglich für 10±4 Tage
    • Enoxaparin: 40 mg SC einmal täglich für 10±4 Tage und Betrixaban-Placebo einmal täglich für 35-42 Tage

Outcomes

Vergleiche sind Betrixaban vs. Enoxaparin

Primäres Ergebnis

VTE (zusammengesetzt aus asymptomatischer proximaler TVT, symptomatischer proximaler oder distaler DVT, symptomatischer nicht tödlicher PE oder VTE-bedingtem Tod) Kohorte 1 6,9% vs. 8,5% (RR 0,81; 95% CI 0,65-1,00; P=0.054) Kohorte 2 5,6% vs. 7,1% (RR 0,80; 95% CI 0,66-0,98; P=0,03) Gesamtpopulation 5,3% vs. 7,0% (RR 0,76; 95% CI 0,63-0,92; P=0,006)

Sekundäre Outcomes

Symptomatische VTE Kohorte 1 1,3% vs. 1,9% (RR 0,67; 95% CI 0,42-1,07; P=0,09) Kohorte 2 1,0% vs. 1.4% (RR 0,71; 95% CI 0,46-1,09; P=0,11) Gesamtpopulation 0,9% vs. 1,5% (RR 0,64; 95% CI 0,42-0,98; P=0,04) Primärer Wirksamkeitsendpunkt plus Tod aus beliebiger Ursache Kohorte 1 11,5% vs. 12,9% (RR 0,89; 95% CI 0,75-1,05; P=0,16) Kohorte 2 9,8% vs. 10,9% (RR 0,90; 95% CI 0,77-1.04; P=0,15) Gesamtbevölkerung 9,2% vs. 10,8% (RR 0,85; 95% CI 0,73-0,98; P=0,02) Klinischer Nettonutzen (zusammengesetzt aus VTE und schweren Blutungen) Kohorte 1 7,4% vs. 8,9% (RR 0,82; 95% CI 0,66-1,01; P=0,07) Kohorte 2 6,1% vs. 7,4% (RR 0,82; 95% CI 0,68-1,00; P=0.05) Gesamtpopulation 5,8% vs. 7,3% (RR 0,78; 95% CI 0,65-0,95; P=0,01)

Sicherheitsergebnisse

Schwere Blutungen Kohorte 1 0,6% vs. 0,7% (RR 0,88; 95% CI 0,44-1,76; P=0,72) Kohorte 2 0,7% vs. 0,6% (RR 1,19; 95% CI 0,66-2,11; P=0,56) Gesamtsicherheitspopulation 0,7% vs. 0.6% (RR 1,19; 95% CI 0,67-2,12; P=0,55) Schwere oder klinisch relevante nicht-schwere Blutungen Kohorte 1 3,1% vs. 1,9% (RR 1,64; 95% CI 1,13-2,37; P=0,009) Kohorte 2 3,2% vs. 1,7% (RR 1,89; 95% CI 1,38-2,59; P<0,001) Gesamte Sicherheitspopulation 3,1% vs. 1,6% (RR 1,97; 95% CI 1.44-2,68; P<0,001)

Untergruppenanalyse

Es gab keine signifikanten Wechselwirkungen zwischen dem Studienschema und den Untergruppen.

Nebenwirkungen

Jedes unerwünschte Ereignis 54,0% vs. 52,0% Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis 17,7% vs. 16,6% Tod Jede Ursache: 5,7% vs. 5,8% Blutungen: <0,1% vs. <0,1% VTE: 0,4% vs. 0,7% Herzversagen oder kardiogener Schock: 1,1% vs. 1,5% Herzrhythmusstörungen: 0,0% vs. <0,1% MI: 0,3% vs. 0,2% Ischämischer Schlaganfall: 0,6% vs. 0,8% Nicht kardiovaskuläre Ursache: 2,6% vs. 2,0% Unbestimmte oder unbekannte Ursache: 0,6% vs. 0,5% Schlaganfall Jeder Schlaganfall: 0,6% vs. 1,1% Ischämischer Schlaganfall: 0,5 % vs. 0,9 %

Kritikpunkte

• Bei etwa 15 % der eingeschlossenen Patienten fehlte eine Ultraschalluntersuchung oder war nicht auswertbar, so dass sie nicht in die Hauptwirkungsanalyse einbezogen wurden.
• Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten, die eine verlängerte Antikoagulation oder eine duale Thrombozytenaggregationsbehandlung benötigten, ein erhöhtes Blutungsrisiko aufwiesen, eine Leberfunktionsstörung hatten oder an einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl 15-29 ml/min) litten und die gleichzeitige Anwendung eines P-gp-Hemmers benötigten. Das Nutzen-Schaden-Verhältnis von Betrixaban im Vergleich zu Enoxaparin bei diesen Patienten bleibt unklar.

Finanzierung

• Die Studie wurde von Portola Pharmaceuticals finanziert.
• Die Daten wurden von der pharmazeutischen Produktentwicklung, dem Duke Clinical Research Institute und der Percutaneous-Pharmacologic Endoluminal Revascularization for Unstable Syndromes Evaluation (PERFUSE) erhoben.

Weitere Lektüre

1. Turpie AG & Thromboseprophylaxe bei akut erkrankten medizinischen Patienten: Erkenntnisse aus der Studie zur Prophylaxe bei medizinischen Patienten mit ENOXaparin (MEDENOX). Am. J. Cardiol. 2000. 86:48M-52M.
2. Leizorovicz A et al. Randomisierte, placebokontrollierte Studie mit Dalteparin zur Vorbeugung von venösen Thromboembolien bei akut kranken Patienten. Circulation 2004. 110:874-9.
3. Cohen AT et al. Efficacy and safety of fondaparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial. BMJ 2006. 332:325-9.
4. Amin AN et al. Duration of venous thromboembolism risk across a continuum in medically ill hospitalized patients. J Hosp Med 2012. 7:231-8.