APOE4 wird mit kognitiver und pathologischer Heterogenität bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht: a systematic review

APOE4+ Alzheimer-Patienten scheinen sich in ihrer Gesamtrate des kognitiven Verfalls nicht von APOE4- Alzheimer-Patienten zu unterscheiden

Obwohl die Heterogenität zwischen APOE4+ vs. Obwohl die Heterogenität zwischen APOE4+ und APOE4- Alzheimer-Patienten ein wenig erforschtes Phänomen ist, wurde im Laufe der Jahre immer wieder die Frage untersucht, ob APOE4+ Alzheimer-Patienten im Vergleich zu APOE4- Alzheimer-Patienten einen beschleunigten kognitiven Verfall erleiden oder nicht. Die Ergebnisse dieser Studien sind jedoch ausgesprochen uneinheitlich. Während zahlreiche Gruppen berichteten, dass APOE4+-AD-Patienten im Vergleich zu APOE4–AD-Patienten tatsächlich einen beschleunigten kognitiven Verfall erleben, haben andere Studien entweder keine APOE-Genotyp-assoziierten Unterschiede in der Geschwindigkeit des kognitiven Verfalls bei AD-Patienten oder einen langsameren kognitiven Verfall bei APOE4+- gegenüber APOE4–AD-Patienten gezeigt (Tabelle 1).

Diese Diskrepanzen zwischen den berichteten Raten des kognitiven Verfalls bei Alzheimer-Patienten mit APOE4+ und APOE4 verdeutlichen, wie schwierig es ist, einen Konsens über den Beitrag eines einzelnen Merkmals wie des APOE-Genotyps zum Gesamtbild der Alzheimer-Erkrankung zu finden. Erschwerend kommt hinzu, dass jede der von uns in dieser Übersichtsarbeit zitierten Studien unterschiedliche Analysemethoden verwendet und die untersuchten Patientenpopulationen hinsichtlich ihrer demografischen Merkmale oft sehr unterschiedlich sind. Wie im Abschnitt „Einleitung“ erörtert, ist bekannt, dass Unterschiede in Bezug auf Alter, Geschlecht und Abstammung die Anfälligkeit für Alzheimer bei APOE4-Trägern beeinflussen; daher ist es wahrscheinlich, dass diese Unterschiede auch die Präsentation von Alzheimer bei APOE4-Trägern beeinflussen. Darüber hinaus haben die Autoren in einigen der von uns zitierten Studien eine relativ kleine Anzahl von Alzheimer-Patienten für ihre Analyse verwendet; aus diesem Grund ist es möglich, dass statistische Fehler vom Typ II die von diesen Autoren berichteten Schlussfolgerungen beeinflussen (d. h. die geringe Stichprobengröße einer Studie kann dazu geführt haben, dass keine Unterschiede zwischen den APOE-Genotyp-Gruppen beobachtet wurden, selbst wenn tatsächlich Unterschiede bestehen).

Es sollte auch beachtet werden, dass sich eine große Anzahl der Studien, die die Auswirkungen des APOE-Genotyps auf die Präsentation von Alzheimer untersuchen, auf „wahrscheinliche“ Alzheimer-Patienten konzentriert haben. Wahrscheinliche AD wird mithilfe standardisierter kognitiver Screening-Instrumente und robuster neuropsychologischer Tests klassifiziert und muss strengen Kriterien folgen, wie z. B. denen, die von der NINCDS-ADRDA-Arbeitsgruppe 1984 beschrieben wurden, oder den aktualisierten Kriterien, die von der NIA-AA-Arbeitsgruppe 2011 beschrieben wurden. Die Verwendung von kognitiven Profilen allein (oder auch die Verwendung von pathologischen Markern allein) kann jedoch keine 100 % sichere Diagnose von Alzheimer liefern. Angesichts dieser Informationen ist es möglich, dass einige wahrscheinliche Alzheimer-Patienten, die in den in dieser Übersichtsarbeit zitierten Studien eingeschlossen sind, falsch diagnostiziert wurden. Insbesondere wurde berichtet, dass APOE4-Patienten die Mehrheit der mit Alzheimer diagnostizierten Patienten ausmachen, bei denen sich später durch PET oder bei der Autopsie herausstellt, dass sie Aß-negativ sind. Aus diesem Grund ist es möglich, dass der alleinige Rückgriff auf die wahrscheinliche AD-Diagnose in einigen dieser Studien zu statistischen Fehlern vom Typ I führt, die sich auf die Ergebnisse auswirken können (d. h. die potenzielle Einbeziehung von Nicht-AD-Patienten in eine Studie, insbesondere wenn diese zugunsten der APOE4-Patienten gewichtet wurde, könnte dazu geführt haben, dass signifikante Unterschiede zwischen den APOE-Genotyp-Gruppen beobachtet wurden, auch wenn keine bestehen). Wir haben uns jedoch dafür entschieden, solche Studien nicht auszuschließen, sondern sie einzubeziehen, aber ihre Einschränkungen bei unserer allgemeinen qualitativen Bewertung der Daten zu berücksichtigen.

In Bezug auf die Auswirkungen von APOE4 auf die Geschwindigkeit des kognitiven Rückgangs bei Alzheimer schafft die Bewertung der demografischen und methodischen Unterschiede zwischen den oben aufgeführten Studien etwas Klarheit. Zum Beispiel hatten die Autoren vieler dieser Studien Zugang zu einer relativ kleinen Anzahl von Alzheimer-Patienten. Ein möglicher Ansatz zur Bewertung der Ergebnisse besteht daher darin, sich nur auf die Studien mit einer relativ großen Anzahl von Teilnehmern zu konzentrieren. Interessanterweise gibt es, wenn wir nur die Studien einbeziehen, die einen konservativen Schwellenwert von n > 100 Alzheimer-Patienten erfüllen, drei Studien, die über einen beschleunigten kognitiven Abbau bei APOE4+ im Vergleich zu APOE4- Alzheimer-Patienten berichten, vier, die keinen Unterschied feststellen, und nur eine, die über einen langsameren kognitiven Abbau bei APOE4+ im Vergleich zu APOE4- Alzheimer-Patienten berichtet. In den drei größten Studien dieser Gruppe, einer Studie von Kleiman et al., die 366 Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit untersuchte, einer Studie von Farlow et al., die 374 Teilnehmer an klinischen Alzheimer-Studien unter Placebo-Behandlung untersuchte, und einer Studie von Aerssens et al., die 504 Teilnehmer an klinischen Alzheimer-Studien unter Placebo-Behandlung untersuchte, fanden die Autoren keine APOE4-assoziierten Unterschiede in der Geschwindigkeit des kognitiven Abbaus bei Alzheimer. Diese Studien deuten darauf hin, dass Alzheimer-Patienten, die das APOE4-Allel tragen, bei einer breit angelegten Analyse offenbar keine aggressivere Form der Krankheit aufweisen.

Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob der APOE-Genotyp eine signifikante Auswirkung auf die Geschwindigkeit des kognitiven Rückgangs in bestimmten Untergruppen von Alzheimer-Patienten hat, beispielsweise innerhalb einer bestimmten Altersgruppe, eines bestimmten Geschlechts oder einer bestimmten Abstammung. So berichteten beispielsweise zwei der oben erwähnten hochwirksamen Studien von Cosentino et al. und Craft et al. über einen signifikanten APOE4-assoziierten Anstieg der Rate des kognitiven Verfalls, wenn man speziell die Fälle von Alzheimer betrachtet (d. h. die neu diagnostizierten). Dies deutet darauf hin, dass APOE4 den kognitiven Verfall in den frühesten Stadien der Alzheimer-Diagnose beschleunigen kann, dass sich diese Auswirkungen jedoch mit zunehmender Schwere der Erkrankung abschwächen können. Diese Möglichkeit stünde im Einklang mit den Vorgängen vor der Alzheimer-Diagnose, bei denen APOE4-Träger im Vergleich zu Nicht-Trägern eine verstärkte Umwandlung von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) in Alzheimer zeigen. Ebenso wurde berichtet, dass nicht demente ältere APOE4-Träger im Vergleich zu nicht dementen älteren Nicht-Trägern einen verstärkten kognitiven Verfall erleiden, insbesondere wenn diese APOE4-Träger positiv für Aß sind.

APOE4+ AD-Patienten haben ein amnestischeres kognitives Profil als APOE4- AD-Patienten

Ein weiterer Faktor, der kritische Aufmerksamkeit verdient, ist die vielschichtige Natur der kognitiven Präsentation von AD. So neigen Alzheimer-Patienten nicht nur zu den charakteristischen amnestischen Symptomen, die gemeinhin mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden, sondern auch zu Defiziten in anderen kognitiven Bereichen, wie z. B. Exekutivfunktionen, visuell-räumliche Fähigkeiten und Sprache. Tatsächlich weisen einige atypische Alzheimer-Patienten ausgeprägte nicht-amnestische kognitive Phänotypen auf, darunter das corticobasale Syndrom (CBS), bei dem die Patienten Bewegungsstörungen aufweisen; die frontale Variante der Alzheimer-Krankheit (fvAD), bei der die Patienten Verhaltens-/Exekutivfunktionen beeinträchtigen; die logopenische Variante der primär progredienten Aphasie (lvPPA), bei der die Patienten Sprachstörungen aufweisen; und die posteriore kortikale Atrophie (PCA), bei der die Patienten Sehstörungen aufweisen. Darüber hinaus gibt es selbst innerhalb des übergreifenden Konzepts des Gedächtnisses eine erhebliche Komplexität, die bei der neuropsychologischen Beurteilung von Alzheimer-Patienten berücksichtigt werden muss. So sind beispielsweise schlechte Leistungen bei der unmittelbaren Erinnerung, der verzögerten Erinnerung und der verzögerten Wiedererkennung in der Regel ein Hinweis auf eine Amnesie. Schwierigkeiten beim unmittelbaren und verzögerten Erinnern bei gleichzeitigem Fehlen einer verminderten Leistung beim verzögerten Wiedererkennen deuten jedoch auf Probleme beim lexikalischen Zugriff hin, einer Aufgabe, die mit einer erheblichen Beteiligung des Frontallappens verbunden ist.

Um zu beurteilen, ob der APOE-Genotyp das kognitive Profil von Alzheimer-Patienten verändert, wurden in einer Reihe von Studien neuropsychologische Bewertungsinstrumente eingesetzt, darunter kognitive Screening-Tools wie die Mini-Mental State Examination (MMSE); kurze neuropsychologische Tests, wie die Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), oder ausführlichere neuropsychologische Tests, wie der California Verbal Learning Test (CVLT), um die potenziellen Unterschiede in den kognitiven Defiziten zwischen APOE4+ und APOE4- AD-Patienten herauszufinden. APOE4-AD-Patienten zu analysieren. Interessanterweise haben die meisten dieser Studien berichtet, dass APOE4+ AD-Patienten relativ stärker ausgeprägte Gedächtnisdefizite aufweisen als APOE4- AD-Patienten, obwohl in einigen wenigen Studien kein Zusammenhang zwischen APOE-Genotyp und Gedächtnisfunktion festgestellt wurde. Darüber hinaus wurde in einer Reihe dieser Studien berichtet, dass APOE4-AD-Patienten relativ stärker ausgeprägte Defizite in nicht-gedächtnisbezogenen kognitiven Bereichen wie Exekutivfunktionen, visuell-räumliche Fähigkeiten und Sprache aufweisen als APOE4+-AD-Patienten, wobei ein größerer Effekt bei jüngeren APOE4- gegenüber APOE4+-AD-Patienten beobachtet wurde. APOE4+ AD-Patienten (Tabelle 2).

Obwohl diese Studien unterschiedliche methodische Ansätze verwendeten, waren die Ergebnisse im Allgemeinen konsistent. Scheltens et al. beispielsweise kombinierten vier große Kohorten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit mithilfe einer neuropsychologisch abgeleiteten Clusteranalyse und fanden zwei unterschiedliche Gruppen – eine gedächtnisgestörte und eine nicht gedächtnisgestörte Gruppe, wobei die nicht gedächtnisgestörte Gruppe im Vergleich zur gedächtnisgestörten Gruppe hauptsächlich aus jüngeren APOE4-Alzheimer-Patienten bestand. Kim et al. rekrutierten 846 südkoreanische Patienten, bei denen eine wahrscheinliche Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert worden war, und teilten sie in drei Gruppen nach ihrem Alter ein (< 65, 65-74 und ≥ 75 Jahre). Die Autoren fanden heraus, dass jüngere (< 65 Jahre) APOE4- AD-Patienten bei Aufgaben der Exekutivfunktion schlechter abschnitten als jüngere APOE4+ AD-Patienten, während mittelalte (65-74 Jahre) APOE3/4 AD-Patienten bei visuell-räumlichen Aufgaben schlechter abschnitten als mittelalte APOE4/4 AD-Patienten und ältere (≥ 75 Jahre) APOE4/4 AD-Patienten beim verbalen Gedächtnis schlechter abschnitten als ältere APOE4- AD-Patienten. Wolk et al. schließlich verglichen die kognitiven Unterschiede zwischen 67 APOE4+ und 24 APOE4-Patienten, bei denen eine leichte Alzheimer-Krankheit diagnostiziert wurde und die Biomarker-Profile im Liquor aufwiesen, die auf Alzheimer hinweisen. APOE4+ AD-Patienten schnitten bei der Gedächtnisleistung schlechter ab, während APOE4- AD-Patienten bei Tests des Arbeitsgedächtnisses, der Exekutivfunktion und des lexikalischen Zugriffs stärker beeinträchtigt waren, nicht jedoch bei der konfrontativen Benennung.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich Alzheimer-Patienten je nach ihrem APOE-Genotyp in ihren kognitiven Leistungen unterscheiden, wobei APOE4+ Alzheimer-Patienten relativ ausgeprägtere amnestische Defizite aufweisen als APOE4- Alzheimer-Patienten und APOE4- Alzheimer-Patienten relativ mehr nicht-gedächtnisbezogene Defizite aufweisen als APOE4+ Alzheimer-Patienten. Diese Schlussfolgerung steht auch im Einklang mit der gemeldeten Beobachtung, dass AD-Patienten mit atypischen Phänotypen wie CBS, fvAD, lvPPA und PCA weniger wahrscheinlich APOE4-Träger sind.

Interessanterweise wurde der Besitz des APOE4-Allels auch mit einer verminderten Gedächtnisleistung bei nicht dementen älteren Menschen sowie mit einer erhöhten Inzidenz von amnestischem MCI im Vergleich zu nicht amnestischem MCI in Verbindung gebracht. Dies deutet darauf hin, dass der Besitz des APOE4-Allels zu verstärkten Gedächtnisdefiziten während des gesamten Alterungsprozesses bis hin zur Alzheimer-Krankheit führen kann, obwohl anzumerken ist, dass APOE4-Träger auch ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung verschiedener Demenzerkrankungen haben, die nicht mit Alzheimer einhergehen, darunter vaskuläre Demenz (VaD), Lewy-Körper-Demenz (LBD) und frontotemporale Demenz (FTD), die häufig nicht mit einem vorwiegend amnestischen Phänotyp einhergehen.

APOE4+ AD-Patienten weisen eine stärkere Atrophie im medialen Temporallappen auf als APOE4- AD-Patienten

Die bei AD-Patienten beobachteten kognitiven Defizite sind eine direkte Folge der pathologischen Anomalien, die im Laufe der Krankheit im Gehirn der Patienten auftreten. Die Pathologie der Alzheimer-Krankheit ist durch die charakteristische Anhäufung von Aß-haltigen Amyloid-Plaques und hyperphosphorylierten Tau-haltigen neurofibrillären Tangles (NFTs) gekennzeichnet. Amyloid-Plaques sind extrazellulär und reichern sich im Gehirn eher diffus an, wobei sie typischerweise im Neokortex beginnen (Thal-Phase 1), gefolgt vom entorhinalen Kortex, dem Hippocampus und dem insulären Kortex (Thal-Phase 2) und sich schließlich in subkortikalen Regionen wie dem basalen Vorderhirn und dem Hirnstamm ansammeln (Thal-Phasen 3-5). Im Gegensatz dazu sind NFTs intrazellulär und akkumulieren im Gehirn in einer stärker lokalisierten und regional konservierten Weise, wobei sie typischerweise zuerst in den transentorhinalen und entorhinalen Kortexregionen auftreten (Braak-Stadien I-II), gefolgt vom Hippocampus und benachbarten neokortikalen Regionen (Braak-Stadien III-IV) und sich schließlich im gesamten restlichen Neokortex ansammeln (Braak-Stadien V-IV) . Das dritte pathologische Hauptmerkmal der Alzheimer-Krankheit ist die „Hirnatrophie“, gemessen an der Volumenverringerung oder Ausdünnung der Kortikalis, die bei der Magnetresonanztomographie (MRT) beobachtet wird. Im Allgemeinen wurde festgestellt, dass die im Gehirn von Alzheimer-Patienten beobachtete Atrophie demselben regionalen Verlauf folgt wie NFTs, wobei die ersten Anzeichen eines Volumenverlusts im medialen Temporallappen während der MCI-Phase zu beobachten sind, gefolgt von den neokortikalen Teilen des Temporallappens, dann dem Parietallappen und schließlich dem Frontallappen im Verlauf der MCI- und Alzheimer-Progression. Neben diesen drei charakteristischen Merkmalen der AD-Pathologie gibt es weitere wichtige pathologische Ereignisse, die im Verlauf der Krankheit auftreten, wie z. B. Neuroinflammation, Defizite im Zellstoffwechsel, cholinerge Dysfunktion, abweichende Netzwerkaktivität und zerebrovaskuläre Pathologie.

Im Hinblick auf die Auswirkungen des APOE-Genotyps auf die AD-Pathologie beschreiben die bisher veröffentlichten Ergebnisse die unterschiedlichen regionalen Muster der Hirnatrophie, die bei APOE4+ gegenüber APOE4- AD-Patienten beobachtet wurden. Während einige Studien keine Unterschiede im Hirnvolumen oder in der kortikalen Dicke zwischen APOE4+ und APOE4- AD-Patienten festgestellt haben, hat die überwiegende Mehrheit der Studien, die dieses Thema bisher untersucht haben, herausgefunden, dass APOE4+ AD-Patienten einen größeren volumetrischen Verlust oder eine kortikale Ausdünnung im medialen Temporallappen aufweisen als APOE4- AD-Patienten. APOE4- Alzheimer-Patienten volumetrische Abnahmen in bestimmten Strukturen des medialen Temporallappens, wie dem Hippocampus, der Amygdala und dem entorhinalen Kortex, aufweisen. Darüber hinaus berichteten viele dieser Studien, dass APOE4-AD-Patienten einen größeren Volumenverlust oder eine kortikale Ausdünnung in ihren Frontal- und Parietallappen aufweisen als APOE4+-AD-Patienten (Tabelle 3).

Wichtig ist, dass eine Reihe dieser Studien einen direkten Zusammenhang zwischen den regionalen Hirnatrophiemustern, die sie bei APOE4+ gegenüber APOE4- Alzheimer-Patienten feststellten, und den Unterschieden im kognitiven Profil, die sie bei denselben Patienten beobachteten, feststellten. In der Studie von Scheltens et al. analysierten die Autoren beispielsweise auch die MRT-Daten ihrer vier großen Kohorten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit und stellten fest, dass in ihrer nicht gedächtnisgestörten Gruppe, die mit APOE4-Alzheimer-Patienten angereichert war, ein geringerer Volumenverlust des Hippocampus und ein größerer Volumenverlust des posterioren Kortex zu verzeichnen war als in der gedächtnisgestörten Gruppe. Und in der Studie von Kim et al. Studie maßen die Autoren die kortikale Ausdünnung mittels MRT bei ihren 846 südkoreanischen Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimer-Krankheit und stellten fest, dass bei den jüngeren (< 65 Jahre alt) APOE4- Alzheimer-Patienten, die bei Aufgaben der Exekutivfunktion schlechter abschnitten, eine verstärkte bilaterale kortikale Ausdünnung im lateralen Frontallappen, Bei den älteren (≥ 75 Jahre) APOE4+ AD-Patienten, die bei Aufgaben des verbalen Gedächtnisses schlechter abschnitten, war die bilaterale kortikale Ausdünnung in den medialen temporalen Arealen im Vergleich zu den älteren APOE4- AD-Patienten erhöht. In der Studie von Wolk et al. schließlich maßen die Autoren mittels MRT das Hirnvolumen und die kortikale Dicke bei ihren leichten AD-Patienten und stellten fest, dass APOE4+ AD-Patienten, die bei der Gedächtnisleistung schlechter abschnitten, einen größeren Volumenverlust im Hippocampus aufwiesen als APOE4- AD-Patienten, während APOE4- AD-Patienten, die beim Arbeitsgedächtnis, der Exekutivfunktion und dem lexikalischen Zugriff schlechter abschnitten, eine geringere kortikale Dicke in ihrem superioren parietalen Lobulus, dem Precuneus und dem Gyrus angularis aufwiesen als APOE4+ AD-Patienten.

APOE4+ AD-Patienten scheinen keine höheren Aß-Werte zu haben als APOE4- AD-Patienten

Wie bereits erwähnt, wird angenommen, dass die regionale Hirnatrophie, die bei AD-Patienten beobachtet wird, eine direkte Folge der Tau-Akkumulation ist, die nach und nach in den Neuronen innerhalb dieser Hirnregionen auftritt. Es wird angenommen, dass diese Tau-Akkumulation und das regionale Fortschreiten von NFTs wahrscheinlich stromabwärts von der Aß-Akkumulation/Amyloid-Plaque-Ablagerung stattfinden, die früh in der AD-Pathogenese beginnt. In Anbetracht dieser Informationen ist es wichtig festzustellen, ob die Ausprägung dieser beiden charakteristischen Pathologien bei APOE4+ und APOE4- AD-Patienten ebenfalls heterogen ist und wie diese Ausprägung mit den Unterschieden in der Hirnatrophie und den kognitiven Defiziten, die bei diesen Patienten zu beobachten sind, zusammenhängen könnte. In Bezug auf Aß ist gut dokumentiert, dass Personen, die das APOE4-Allel tragen, in einem früheren Alter Aß in ihren Gehirnen ansammeln als Nicht-Träger, und dass dies lange vor dem Ausbruch von Alzheimer geschieht. So ergab eine Meta-Analyse von Jansen et al. aus dem Jahr 2015, dass bei APOE4/4-Trägern im Alter von 40 Jahren bereits etwa 15 % von ihnen positiv für zerebrales Aß sind (nachgewiesen durch PET oder Liquor), während diese Schwelle bei APOE3/4-Trägern erst im Alter von 55 Jahren und bei APOE3/3-Trägern im Alter von 65 Jahren erreicht wird. Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Aß-Spiegel vor der klinischen Diagnose der Alzheimer-Krankheit ein Plateau erreichen, so dass etwaige Unterschiede in den Aß-Spiegeln, die mit dem APOE-Genotyp zusammenhängen, nicht so dramatisch sein dürften, wenn ein Patient zu Alzheimer konvertiert, wie es während der linearen Phase der Aß-Akkumulation der Fall ist. Aus diesem Grund ist es vielleicht nicht überraschend, dass die wenigen Studien, die die Aß-Konzentrationen bei APOE4+ und APOE4- AD-Patienten verglichen haben, widersprüchliche Ergebnisse gezeigt haben, wobei einige Studien über erhöhte Aß-Konzentrationen in den Gehirnen von APOE4+ AD-Patienten im Vergleich zu APOE4- AD-Patienten berichteten, einige über keine Veränderungen der Aß-Konzentrationen zwischen diesen beiden Gruppen und einige über verminderte Aß-Konzentrationen in den Gehirnen von APOE4+ AD-Patienten im Vergleich zu APOE4- AD-Patienten (Tabelle 4).

Bei genauer Betrachtung dieser Studien ist es schwierig, eine schlüssige Aussage darüber zu treffen, wie genau der APOE-Genotyp die Aß-Spiegel oder die Verteilung der Amyloid-Plaques im Gehirn von AD-Patienten beeinflusst. Die Studien von Drzezga et al. (32 Patienten mit mittelschwerer AD), Rowe et al. (53 Patienten mit leichter AD) und Lehmann et al. (52 Patienten mit wahrscheinlicher AD) nutzten beispielsweise jeweils die Pittsburgh Compound B (PIB) PET-Analyse bei alters- und kognitionsgleichen AD-Patienten, die als Aß-positiv bestätigt wurden, wobei jedoch jede Studie zu einer anderen Schlussfolgerung hinsichtlich der relativen Aß-Konzentration bei APOE4+ gegenüber APOE4- AD-Patienten gelangte. Vielleicht werden künftige Arbeiten zu diesem Thema mehr regionalspezifische Unterschiede in der Verteilung von Aß im Gehirn von APOE4+- und APOE4- AD-Patienten aufzeigen. Dies wird durch die Studie von Lehmann et al. angedeutet, in der der beobachtete Rückgang von Aß bei APOE4+ AD-Patienten hauptsächlich in den rechten lateralen frontotemporalen Hirnregionen lokalisiert war.

Natürlich ist es auch wichtig zu beachten, dass Amyloid-Plaques nur eine Manifestation der Aß-Pathologie sind, die im Gehirn auftreten kann. Aß kann sich auch in den Wänden von Arterien (zerebrale Amyloidangiopathie; CAA) oder im Inneren von Neuronen (intraneuronales Aß) ablagern. Interessanterweise haben mehrere Studien berichtet, dass APOE4+ AD-Patienten häufiger an CAA erkranken als APOE4- AD-Patienten. Was das intraneuronale Aß betrifft, so wurde in einer Studie zwar berichtet, dass post-mortem-Gehirne von APOE4+ AD-Patienten höhere Werte an intraneuronalem Aß aufweisen als die von APOE4- AD-Patienten, doch sind noch viele weitere Untersuchungen erforderlich, bevor abschließende Aussagen zu diesem Thema gemacht werden können.

APOE4+ Alzheimer-Patienten scheinen mehr Tau-Pathologie in ihren medialen Temporallappen zu entwickeln als APOE4- Alzheimer-Patienten

Wie bei Aß gibt es zahlreiche Berichte, dass APOE4-Träger vor dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit höhere Werte an Tau-Pathologie aufweisen als Nicht-Träger, obwohl dieser Effekt auf die präklinische Tau-Pathologie nicht annähernd so robust zu sein scheint wie die Auswirkungen von APOE4 auf die präklinischen Aß-Werte. In einer Studie, in der Braak und Kollegen autopsiertes Hirngewebe speziell von Personen analysierten, die in einem relativ jungen Alter (unter 47 Jahren) das Braak-Stadium I (nur transentorhinaler Kortex) erreicht hatten, berichteten die Autoren über einen signifikant höheren Prozentsatz von APOE4-Trägern in dieser Gruppe (36 %) im Vergleich zu dem Prozentsatz von APOE4-Trägern in der Kontrollgruppe (16 %). In einer späteren, allgemeineren Autopsiestudie von Braak und Kollegen wurde ebenfalls beobachtet, dass Frauen, die APOE4-Trägerinnen waren, die Kriterien für die Braak-Stadien II (entorhinaler Kortex) und III (Hippocampus) drei Jahre früher erfüllten als Nicht-Trägerinnen. Mehrere neuere Studien haben ebenfalls über einen frauendominanten Effekt des APOE-Genotyps auf die Tau-Werte vor der AD-Diagnose berichtet. In jeder dieser Studien berichteten die Autoren, dass der APOE4-Besitz die Tau-Werte im Liquor speziell bei weiblichen APOE4-Trägern erhöht, wobei zwei der Studien berichteten, dass dieser APOE4-assoziierte Effekt auf die Tau-Werte im Liquor nur dann auftrat, wenn die Frauen positiv auf Aß-Pathologie waren .

Bei Patienten mit APOE4+ und APOE4- Alzheimer scheint sich die Tau-Pathologie auch je nach APOE-Genotyp zu unterscheiden, obwohl die Hauptunterschiede hier eher im regionalen Muster der NFT-Verteilung als in den Gesamtwerten zu liegen scheinen (Tabelle 5). So berichteten Murray et al., dass bei der Einteilung von Alzheimer-Autopsiefällen in drei verschiedene Gruppen auf der Grundlage des regionalen Musters der beobachteten NFT-Pathologie („hippocampal-sparing“, „typical“ und „limbic predominant“) ein Trend zu weniger APOE4-Trägern in der „hippocampal-sparing“ Alzheimer-Gruppe festzustellen war, und dass es in der „limbic predominant“ Alzheimer-Gruppe signifikant mehr APOE4-Träger mit spätem Auftreten (bei der Diagnose älter als 65 Jahre) als Nicht-Träger gab. Obwohl eine neuere Studie diesen Befund in einer Reihe von AD-Autopsiefällen, die für atypische Präsentationen angereichert waren (in denen APOE4-Träger unterrepräsentiert waren), nicht wiederholen konnte, schien es einen Trend (p = 0,0992) zu mehr APOE4-Trägern in der Gruppe der „limbisch vorherrschenden“ AD-Fälle und weniger APOE4-Trägern in der Gruppe der „hippocampal-sparing“ AD-Fälle zu geben. Interessanterweise berichteten Murray und Kollegen in einer kürzlich erschienenen Folgestudie ebenfalls, dass APOE4+ „typische“ AD-Patienten im Vergleich zu APOE4- „typischen“ AD-Patienten mehr NFT-Pathologie in ihrem Nucleus basalis von Meynert (nbM), der Hauptquelle der cholinergen Innervation im Gehirn, aufweisen .

Um diesen Zusammenhang zwischen dem APOE-Genotyp und der Tau-Pathologie bei lebenden Personen zu untersuchen, haben Forscher damit begonnen, kürzlich entwickelte Tau-PET-Bildgebungsliganden zu verwenden, um die Tau-Werte bei APOE4+ und APOE4- Alzheimer-Patienten zu vergleichen. So wurde beispielsweise in einer kleinen Studie von Ossenkoppele et al. unter Verwendung des 18F-AV-1451-Tau-PET-Liganden bei 20 Personen mit MCI oder AD eine erhöhte Aufnahme des PET-Liganden im bilateralen medialen temporalen und rechten temporoparietalen Kortex von APOE4+-Patienten im Vergleich zu APOE4-Patienten festgestellt. In einer Studie von Whitwell et al., in der 18F-AV-1451 zur Untersuchung der Tau-Ablagerungen bei 62 Amyloid-positiven Alzheimer-Patienten mit einer Mischung aus typischen und atypischen Alzheimer-Formen eingesetzt wurde, teilten die Autoren ihre Probanden in drei Gruppen ein (ECLo/CLo, ECLo/CHi und ECHi/CHi), basierend auf der Menge der Tau-Ablagerungen, die sie im entorhinalen Kortex (EC) im Vergleich zum gesamten Kortex (C) beobachteten. Die Autoren stellten fest, dass die APOE4-Häufigkeit in der ECLo/CHi-Gruppe signifikant niedriger war, was darauf hindeutet, dass APOE4-AD-Patienten bei hoher kortikaler Tau-Belastung eine geringere relative Tau-Akkumulation in der entorhinalen Kortexregion aufweisen als APOE4+-AD-Patienten. In einer Studie von Mattsson et al. schließlich, in der ebenfalls der 18F-AV-1451-Tau-PET-Ligand verwendet wurde, berichteten die Autoren, wiederum bei einer gemischten Gruppe von MCI- und AD-Patienten (insgesamt 65 Patienten), über eine erhöhte Tau-Belastung im entorhinalen Kortex (im Verhältnis zum gesamten Kortex) von APOE4+-Patienten im Vergleich zu APOE4-Patienten, während die Tau-Belastung in den parietalen und okzipitalen Lappen bei APOE4-Patienten im Vergleich zu APOE4+-Patienten höher war.

Diese Studien zur Tau-Pathologie bei APOE4+ und APOE4- AD-Patienten sind natürlich noch etwas vorläufig, und es sind weitere Arbeiten erforderlich, um diese Frage sicher zu beantworten. Insbesondere sind weitere Studien zur PET-Bildgebung von Tau-Liganden in reinen AD-Populationen und mit größeren Stichproben erforderlich. Wie bei den anderen Studien zu diesem Thema muss auch hier eine Analyse spezifischer Untergruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht und Abstammung durchgeführt werden. Basierend auf diesen ersten Ergebnissen scheint es jedoch, dass APOE4+ AD-Patienten relativ mehr NFTs im medialen Temporallappen, insbesondere im entorhinalen Kortex, aufweisen, während APOE4- AD-Patienten mehr NFTs in anderen kortikalen Regionen, wie dem Frontal- und Parietallappen, aufweisen können.