Arginin-Vasopressin bei fortgeschrittenem vasodilatatorischem Schock

Der vasodilatatorische Schock ist durch einen niedrigen arteriellen Blutdruck aufgrund eines deutlich verringerten systemischen Gefäßwiderstandes gekennzeichnet.1 Obwohl Sepsis und kardiovaskuläre Operationen, die einen kardiopulmonalen Bypass erfordern, die häufigsten Ursachen sind,2 kann eine massive Vasodilatation durch einen Schock jeglicher Ursache entstehen.1

Zur angemessenen Therapie gehören eine spezifische Behandlung der Grunderkrankung, eine Volumenreanimation und der Einsatz von Vasopressoren zur Wiederherstellung des arteriellen Blutdrucks.3 Derzeit sind Katecholamine die klinisch eingesetzten Vasopressoren der Wahl, um den arteriellen Blutdruck zu stützen und eine angemessene Organperfusion zu gewährleisten. Leider ist die Entwicklung einer adrenergen Hyposensitivität mit dem Verlust der Katecholamin-Pressor-Wirkung eine gefürchtete Komplikation in fortgeschrittenen Stadien des vasodilatatorischen Schocks.4 Eine schrittweise Erhöhung der Katecholamin-Therapie gerät häufig in einen Teufelskreis mit schwerwiegenden unerwünschten Nebenwirkungen, der zu einer kontinuierlichen klinischen Verschlechterung führt, die einen weiteren Katecholamin-Überschuss erforderlich macht. In diesen Situationen nähert sich die Sterblichkeitsrate 100 %.5 Daher wären vasopressorische Mittel, die die Herz-Kreislauf-Funktion in Situationen mit Katecholamin-Überschuss stabilisieren können, von großem Nutzen.

Arginin-Vasopressin (AVP) ist ein starkes endogenes vasopressorisches Hormon der Neurohypophyse. Fallberichte und kleine klinische Studien haben gezeigt, dass die kontinuierliche Infusion von AVP die Hypotonie bei katecholaminresistentem vasodilatatorischem Schock umkehren kann.6-8 Leider ist nur wenig über mögliche unerwünschte Nebenwirkungen des für diese Indikation verwendeten AVP bekannt. Insbesondere die gastrointestinale Hypoperfusion, eine häufige Komplikation bei schweren kritischen Erkrankungen, kann durch AVP verschlimmert werden.9

Aus diesem Grund haben wir eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie durchgeführt, um die Unterschiede in der hämodynamischen Reaktion und den Organfunktionen bei Patienten mit fortgeschrittenem vasodilatatorischem Schock zu untersuchen, die entweder eine kombinierte Infusion von AVP und Noradrenalin (NE) oder NE allein erhielten.

Methoden

Das Studienprotokoll wurde von der Ethikkommission der Leopold-Franzens-Universität Innsbruck genehmigt. Die Studie wurde an der Abteilung für Allgemeine und Chirurgische Intensivmedizin durchgeführt, die für 23 Intensivbetten auf zwei getrennten Stationen in einem Universitätslehrkrankenhaus zuständig ist.

Patienten

Von Februar 2001 bis April 2002 wurden 48 kritisch kranke Patienten mit vasodilatatorischem Schock im Zusammenhang mit kardiovaskulären Eingriffen oder aufgrund des systemischen inflammatorischen Response-Syndroms, mit und ohne Sepsis,10 mit einem mittleren arteriellen Druck (MAP) <70 mm Hg trotz adäquater Volumenreanimation und mit einem NE-Bedarf von mehr als 0,5 μg – kg-1 – min-1 prospektiv aufgenommen. Alle Patienten wurden invasiv überwacht, u. a. mit Hilfe eines Pulmonalarterienkatheters. Die Volumenreanimation wurde in Abhängigkeit von der Reaktion des Schlagvolumens auf die Flüssigkeitszufuhr durchgeführt. Von Normovolämie wurde ausgegangen, wenn die wiederholte Infusion von Kolloiden das Schlagvolumen nicht erhöhte. Der pulmonale Kapillar-Wedge-Druck, bei dem das Schlagvolumen maximal war, wurde als therapeutisches Ziel für die weitere Volumenreanimation verwendet. Wenn der Schlagvolumenindex <25 mL – min-1 – m-2 oder der Herzindex <2 L – min-1 – m-2 blieb, wurde eine Milrinon-Infusion mit einer Dosierung von 0,3 bis 0,6 μg – kg-1 – min-1 begonnen.

Studiendesign

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in eine AVP-Gruppe und eine NE-Gruppe eingeteilt (Abbildung). In der AVP-Gruppe wurde eine zusätzliche AVP-Infusion (Pitressin, Parke Davis) gemäß unserem institutionellen Protokoll verabreicht, einschließlich einer Infusion von AVP mit einer konstanten Rate von 4 U/h. Es wurden keine Bolusinjektionen verabreicht. Die NE-Infusion wurde so angepasst, dass der MAP ≥70 mm Hg blieb. Wenn der NE-Bedarf auf <0,3 μg – kg-1 – min-1 sank, wurde die AVP-Infusion entsprechend der Reaktion des MAP auf die AVP-Reduktion schrittweise reduziert.

Bei NE-Patienten wurde ein MAP von ≥70 mm Hg erreicht, indem die NE-Infusion nach Bedarf angepasst wurde. Bei den Patienten, bei denen der NE-Bedarf 2,26 μg – kg-1 – min-1 überstieg, wurde das Studienprotokoll abgebrochen und eine zusätzliche AVP-Infusion mit 4 U/h eingeleitet. In einer früheren retrospektiven Studie haben wir festgestellt, dass NE-Dosierungen von mehr als 2,26 μg – kg-1 – min-1 signifikant mit der Sterblichkeit auf der Intensivstation assoziiert sind.9

Studienendpunkte

Der primäre Studienendpunkt war die Bewertung der Unterschiede in der Hämodynamik zwischen den Gruppen während des 48-stündigen Beobachtungszeitraums. Als sekundärer Studienendpunkt wurden die Veränderungen anderer Einzelorganfunktionen, einschließlich tonometrisch abgeleiteter Magenparameter während des Studienzeitraums, bewertet.

Demografische Daten

Alter, Klassifizierung der American Society of Anesthesiologists,11 Aufnahmediagnose und der Simplified Acute Physiological Score II12 während der ersten 24 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation wurden erfasst. Bei Studienbeginn wurde anhand der schlechtesten klinischen und Labordaten ein modifizierter Goris Multiple Organ Dysfunction Syndrome Score9 berechnet. Die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und die Sterblichkeit auf der Intensivstation wurden dokumentiert.

Hämodynamik

Herzfrequenz, MAP, mittlerer pulmonal-arterieller Blutdruck, pulmonal-kapillarer Wedge-Druck sowie Herz- und Schlagvolumenindizes wurden bei allen Patienten erfasst und zusammen mit dem NE- und Milrinon-Bedarf vor Studienbeginn sowie 1, 12, 24 und 48 Stunden nach Studienbeginn dokumentiert. Der systemische Gefäßwiderstandsindex, der linksventrikuläre Schlagarbeitsindex (LVSWI), der systemische Sauerstofftransport und der Verbrauchsindex wurden nach Standardformeln berechnet. Inzidenz und Art der neu auftretenden Tachyarrhythmien wurden während der Studie überwacht. Tachyarrhythmien wurden definiert als nicht-sinusförmige Rhythmen mit Herzfrequenzen von mehr als 100 bpm. Zwölf-Kanal-EKG-Untersuchungen und Troponin-I-Bestimmungen im Serum wurden vor Studienbeginn sowie 24 und 48 Stunden nach Studienbeginn durchgeführt, um nach Myokardischämie oder -infarkt zu suchen.

Einzelorganfunktionen

Der Pco2-Wert der Darmschleimhaut (Prco2) und der Gradient zwischen Prco2 und arteriellem Pco2 (Pr-aco2) als Indikatoren für die splanchnische Perfusion wurden vor Studienbeginn und 1, 24 und 48 Stunden nach Studienbeginn mit einem automatischen Umlufttonometer (Tonocap, Datex) gemessen. Mit dem Tonocap-System wurde der CO2-Gehalt durch Infrarotabsorption in festgelegten Intervallen analysiert. Bei Patienten, die enteral ernährt wurden, wurde die Ernährung mindestens 1,5 Stunden vor den Messungen unterbrochen. Alle Patienten erhielten während des Beobachtungszeitraums H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer.

Der arterielle Säure-Basen-Status und die arteriellen Laktatkonzentrationen wurden vor Studienbeginn sowie 1, 24 und 48 Stunden nach Studienbeginn dokumentiert. Zu den gleichen Zeitpunkten wurde ein Pao2/Fio2-Quotient berechnet. Die Messungen wurden mit dem Rapidlab 860 (Chiron Diagnostics) durchgeführt. Die Serumkonzentrationen von Kreatinin, Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, Gesamtbilirubin und Thrombozytenzahl wurden vor Studienbeginn sowie 24 und 48 Stunden nach Studienbeginn erfasst. Das Auftreten von venös-venöser Hämofiltration und das Auftreten neuer ischämischer Hautläsionen, definiert als neue Bereiche fleckiger oder livider Haut an einer oder mehreren Körperstellen, wurden während des Studienzeitraums dokumentiert.

Statistische Analyse

Die Stichprobengröße wurde auf der Grundlage einer früheren retrospektiven Studie vorausberechnet.9 Um klinisch relevante Unterschiede in den wichtigsten Ergebnisvariablen zu erkennen, wurde unter der Annahme eines Alpha-Fehlers von 0,05 und einer Power von 80 % eine Stichprobengröße von mindestens 20 Patienten in jeder Gruppe berechnet. Die Zahl der eingeschlossenen Patienten wurde auf 48 erhöht, um die durch den Tod bedingten Datenverluste auszugleichen. Die Randomisierung der Patienten erfolgte nach einem Zufallsgenerator.

Demografische Daten, das Auftreten von neu auftretenden Tachyarrhythmien und Myokardischämie/Infarkt, das Auftreten von ischämischen Hautläsionen und die Anzahl der Patienten mit venös-venöser Hämofiltration wurden mit Hilfe von Student’s t-Tests, χ2-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verglichen.

Unterschiede in den hämodynamischen und Einzelorgan-Variablen zwischen den Gruppen und innerhalb der wiederholten Messungen wurden mit Hilfe von linearen Mixed-Effects-Modellen analysiert, um todesbedingte Ausfälle zu berücksichtigen.13 Die Haupteffekte zwischen den Gruppen und innerhalb der wiederholten Messungen wurden angegeben und als Hinweis auf statistische Signifikanz betrachtet, wenn <0,05. Shapiro-Wilks-Tests wurden verwendet, um die Normalität zu prüfen, die bei allen berichteten Variablen annähernd erfüllt war, mit Ausnahme von Prco2 und Pr-aco2, die log-transformiert wurden. Alle Daten sind als Mittelwerte±SD angegeben, wenn nicht anders angegeben.

Ergebnisse

Tabelle 1 zeigt die Merkmale der AVP- und NE-Patienten. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Alter, Klassifizierung der American Society of Anesthesiologists, Inzidenz des systemischen Entzündungsreaktionssyndroms, septischen und postkardiotomischen Schocks, Simplified Acute Physiological Score II bei der Aufnahme auf der Intensivstation, Schweregrad des Syndroms der multiplen Organdysfunktion, Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation und Sterblichkeit auf der Intensivstation.

Hämodynamik

Tabelle 2 zeigt die Veränderungen der hämodynamischen Variablen von AVP- und NE-Patienten. AVP-Patienten wiesen zu Beginn der Behandlung eine signifikant höhere Herzfrequenz auf (P=0,033). Während der AVP-Infusion sank die Herzfrequenz (P=0,003) und war im Vergleich zu den NE-Patienten signifikant niedriger, während der MAP anstieg (P<0,001) und signifikant höher blieb als bei den NE-Patienten. Der kardiale Index, der Schlagvolumenindex und der LVSWI waren bei den AVP-Patienten signifikant höher und die NE-Anforderungen signifikant niedriger. Wir beobachteten einen signifikanten Anstieg des LVSWI (P=0,004) bei gleichzeitiger signifikanter Reduktion der NE-Unterstützung (P=0,001) bei AVP-Patienten. Im Gegensatz dazu stieg der NE-Bedarf bei NE-Patienten signifikant an (P=0,019). In beiden Gruppen erhielten 75 % der Patienten (18 von 24) eine kontinuierliche Milrinon-Infusion.

Wir beobachteten einen signifikanten Unterschied in der Inzidenz von neu auftretenden Tachyarrhythmien zwischen den Gruppen. Zwei von 24 Patienten (8,3 %), die AVP erhielten, entwickelten ein neu auftretendes tachykardes Vorhofflimmern, während 14 von 24 NE-Patienten (54,3 %) während des Beobachtungszeitraums ein neu auftretendes tachykardes Vorhofflimmern erlebten (P<0,001). Bei der Häufigkeit von Myokardischämie und Myokardinfarkt gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Zwei NE-Patienten entwickelten eine Myokardischämie, und 1 NE-Patient erlitt während der Studie einen Myokardinfarkt. Bei den Troponin-I-Werten gab es keine Unterschiede zwischen AVP- und NE-Patienten (Tabelle 3).

Einzelorganfunktionen

Veränderungen der tonometrisch abgeleiteten Magenvariablen, Säure-Basen-Status, arterielle Laktatkonzentrationen, Pao2/Fio2-Gradient, Serumkreatinin-Konzentrationen, Leberenzyme, Gesamtbilirubin-Konzentrationen und Thrombozytenzahlen sind in Tabelle 3 dargestellt. Prco2 und Pr-aco2 waren bei Studienpatienten im Vergleich zu NE-Patienten signifikant niedriger. Prco2 stieg bei NE-Patienten (P=0,027) während des Beobachtungszeitraums signifikant an.

Die arteriellen Laktatkonzentrationen nahmen bei AVP- (P=0,002) und NE-Patienten (P=0,005) signifikant ab, während die Thrombozytenzahl nur bei AVP-Patienten signifikant abnahm (P=0,018). Die Gesamtbilirubinkonzentration war bei AVP-Patienten im Vergleich zu NE-Patienten signifikant höher und stieg während des Beobachtungszeitraums signifikant an (P=0,037). Bei anderen Variablen gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Während des Studienzeitraums waren 22 von 24 AVP- und NE-Patienten (91,7 %) an eine kontinuierliche venös-venöse Hämofiltration angeschlossen.

Das Auftreten von klinischen Komplikationen während des Studienzeitraums ist wie folgt: 7 von 24 AVP-Patienten (29,2%) und 6 von 24 NE-Patienten (25%) entwickelten neue ischämische Hautläsionen (P=1). Ein Patient der NE-Gruppe starb während des Studienzeitraums an einer totalen intestinalen Ischämie und Nekrose.

Diskussion

In dieser prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie erwies sich die kombinierte Infusion von AVP und NE als wirksames vasopressorisches Regime zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Versagen bei Patienten mit Katecholamin-resistentem vasodilatatorischem Schock. Patienten, die eine zusätzliche AVP-Infusion erhielten, hatten einen höheren MAP, Herzindex, Schlagvolumenindex und LVSWI und benötigten weniger vasopressorische Unterstützung als Patienten, die nur NE erhielten.

Der signifikant höhere MAP bei den Studienpatienten lässt sich durch die AVP-induzierte starke Verengung der peripheren Widerstandsgefäße erklären. In arteriolären glatten Muskelzellen führt die Stimulation von V1a-Rezeptoren über die Phosphatidyl-Inositol-Bisphosphonat-Kaskade zu einem Anstieg des zytoplasmatischen ionisierten Kalziums und damit zu einer Vasokonstriktion.14 Im Gegensatz zur Katecholamin-vermittelten Vasokonstriktion scheinen die vasopressorischen Wirkungen von AVP bei Hypoxie und Azidose erhalten zu bleiben.15 Bei einem vasodilatatorischen Schock beeinflusst AVP außerdem nachweislich mehrere Mechanismen, die ursächlich an der Pathogenese der Vasodilatation beteiligt sind. Zu diesen AVP-vermittelten Wirkungen gehören die Blockade von ATP-aktivierten Kaliumkanälen, die Dämpfung der Stickoxidproduktion sowie die Umkehrung der Herunterregulierung adrenerger Rezeptoren.1618

Da in jüngsten Untersuchungen unzureichend niedrige AVP-Serumkonzentrationen bei Patienten mit vasodilatatorischem Schock festgestellt wurden,19 wird spekuliert, dass ein Mangel an endogenem AVP zum Verlust des Gefäßtonus bei vasodilatatorischem Schock beitragen könnte.1 Als verantwortliche Mechanismen werden eine Störung des Barorezeptorreflexes, eine Hemmung der AVP-Produktion und eine Entleerung der AVP-Speicher bei anhaltender Hypotonie diskutiert.20 Eine kontinuierliche Infusion von AVP mit 2 bis 4 U/h stellt die AVP-Serumkonzentration auf Werte wieder her, die bei anderen Arten von Hypotonie beobachtet werden.19 Daher kann die Infusion von AVP den AVP-Mangel umkehren und die endogenen vasopressorischen Wirkungen bei vasodilatatorischem Schock wiederherstellen.

Patienten, die in der vorliegenden Studie AVP erhielten, hatten eine signifikant bessere myokardiale Leistung, gemessen am Herzindex, Schlagvolumenindex und LVSWI, als NE-Patienten. Diese Daten stimmen mit den Ergebnissen einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse21 und den Erkenntnissen anderer Autoren überein.22,23 Diese Verbesserung der Myokardleistung während der AVP-Infusion lässt sich durch mehrere Mechanismen erklären. Erstens erhielten die Studienpatienten deutlich niedrigere NE-Dosierungen, die bekanntermaßen kardiotoxische und proarrhythmische Wirkungen haben.24 Daher traten bei den Studienpatienten wahrscheinlich weniger Tachyarrhythmien auf. Zweitens hat sich gezeigt, dass AVP die durch Endotoxin und Interleukin-1β stimulierte Bildung von Stickstoffmonoxid abschwächt,17 wodurch die negativen inotropen Wirkungen der kardiodepressiven Mediatoren möglicherweise umgekehrt werden. Drittens haben neuere Studien gezeigt, dass AVP das intrazelluläre Kalzium in den Herzmuskelzellen durch die Stimulierung von V1a-Rezeptoren erhöht, was zu einer direkten positiven inotropen Reaktion führt.25,26 Viertens kann AVP den myokardialen Blutfluss aufgrund eines erhöhten systemischen Perfusionsdrucks und einer selektiven koronaren Vasodilatation erhöhen.27

In beiden Gruppen erhielten 75 % der Patienten aufgrund eines niedrigen Herzzeitvolumens eine Milrinon-Infusion. Daher scheinen die hämodynamischen Effekte von AVP nicht durch eine ungleiche Milrinonbehandlung in den Studiengruppen verzerrt zu sein. Darüber hinaus zeigte ein zusätzliches Modell, das Milrinon als Kofaktor in das Modell mit gemischten Effekten einbezog, dass die Milrinon-Infusion keinen Einfluss auf die Ergebnisse dieser Studie hatte.

Die Studienpatienten hatten eine signifikant niedrigere Inzidenz von neu auftretenden Tachyarrhythmien. Es kann vermutet werden, dass die signifikante Verringerung der NE-Dosierungen, die bekanntermaßen erhebliche proarrhythmische Wirkungen haben,24 zusammen mit einer Verbesserung des myokardialen Blutflusses zu diesem Ergebnis beigetragen hat. Der Schweregrad der kardiovaskulären Insuffizienz, der hauptsächlich durch das Ausmaß der Katecholaminunterstützung bestimmt wird, wurde in einer früheren Studie als unabhängiger Prädiktor für die Entwicklung von Tachyarrhythmien bei herzchirurgischen Patienten identifiziert.28

Ein weiteres wichtiges Ergebnis dieser Studie war, dass die gastrointestinale Perfusion, die mittels Magentonometrie gemessen wurde, während der kombinierten Infusion von AVP und NE signifikant besser war als bei Patienten, die nur NE erhielten. Diese Ergebnisse stehen in auffälligem Gegensatz zu Berichten über signifikante Verschlechterungen des gastrointestinalen Blutflusses nach einer AVP-Therapie bei Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt29 und während einer AVP-Infusion bei katecholaminresistenter Hypotonie.30 Während in diesen Studien Bolusinjektionen und hohe AVP-Dosierungen verwendet wurden, überstieg die AVP-Dosis in diesem Protokoll nie 4 U/h. Bei niedrigen Dosierungen wurde über eine AVP-vermittelte Vasodilatation des splanchnischen Gefäßbettes berichtet.31 Der deutlich verbesserte systemische Perfusionsdruck könnte eine weitere Erklärung für den niedrigeren Prco2 und Pr-aco2 bei Patienten sein, die AVP erhalten. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass die Magentonometrie die gastrointestinale Perfusion nicht direkt misst und nicht als genauer Indikator für die splanchnische Zirkulation unter pathophysiologischen Bedingungen angesehen werden kann.32 Daher kann die Interpretation tonometrisch abgeleiteter Ergebnisse bei diesen Patienten nur mit großer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten, die mit AVP behandelt wurden, stieg die Gesamtbilirubinkonzentration während des Beobachtungszeitraums nicht nur an, sondern war auch deutlich höher als bei Kontrollpatienten. Ein signifikanter Anstieg des Gesamtbilirubins wurde bereits bei Patienten mit septischem und postkardiotomischem Schock berichtet.9 Eine direkte AVP-induzierte Leberfunktionsstörung wurde jedoch bisher nicht beschrieben. Mögliche Mechanismen für den Anstieg des Bilirubins könnten eine AVP-vermittelte Verringerung des hepatischen Blutflusses33 oder eine direkte Beeinträchtigung der hepatozellulären Funktion sein.

AVP ist ein potenter arteriolärer Vasokonstriktor in der Haut.34 Bei Patienten, die mit AVP behandelt wurden, wurde über ischämische Hautläsionen berichtet.35 In der vorliegenden Studie unterschied sich die Inzidenz ischämischer Hautläsionen nicht zwischen den Gruppen. Bei fortgeschrittenem kardiovaskulärem Versagen scheinen ischämische Hautläsionen eher ein Epiphänomen der schweren Grunderkrankung als eine spezifische Komplikation der AVP-Verabreichung zu sein.

In dieser prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie erwies sich die kombinierte Infusion von AVP und NE im Vergleich zu NE allein als überlegen bei der Behandlung von kardiozirkulatorischem Versagen bei katecholaminresistentem vasodilatatorischem Schock. Patienten, die AVP erhielten, hatten einen deutlich höheren Blutdruck, eine bessere Herzleistung und benötigten weniger NE. Eine kontinuierliche Infusion von AVP verringerte zudem die kardiotoxischen Auswirkungen hoher Katecholamindosierungen, wie z. B. neu auftretende Tachyarrhythmien. Die gastrointestinale Perfusion, die mittels Magentonometrie gemessen wurde, schien bei den mit AVP behandelten Patienten besser erhalten zu sein. Es sind jedoch größere Studien erforderlich, um die Vorteile eines kombinierten Infusionsschemas von AVP und NE auf die Mortalität und Morbidität beim katecholaminresistenten vasodilatatorischen Schock zu bewerten.

Fußnoten