Arimidex 1mg Filmtablette

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzyminhibitoren, ATC-Code: L02B G03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Arimidex ist ein potenter und hochselektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Estradiol hauptsächlich durch die Umwandlung von Androstendion in Estron durch den Aromatase-Enzymkomplex in peripheren Geweben gebildet. Estron wird anschließend in Estradiol umgewandelt. Es hat sich gezeigt, dass eine Senkung des zirkulierenden Östradiolspiegels bei Frauen mit Brustkrebs eine positive Wirkung hat. Bei postmenopausalen Frauen bewirkte Arimidex in einer Tagesdosis von 1 mg eine Östradiol-Suppression von mehr als 80 % unter Verwendung eines hochempfindlichen Assays.

Arimidex besitzt keine progestogene, androgene oder östrogene Aktivität.

Tagesdosen von Arimidex bis zu 10 mg haben keinen Einfluss auf die Cortisol- oder Aldosteron-Sekretion, gemessen vor oder nach einem Standardtest mit adrenocorticotrophem Hormon (ACTH). Eine Kortikoidergänzung ist daher nicht erforderlich.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Zwei doppelblinde, kontrollierte klinische Studien mit ähnlichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von Arimidex im Vergleich zu Tamoxifen als Erstlinientherapie bei Hormonrezeptor-positivem oder Hormonrezeptor-unbekanntem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen zu bewerten. Insgesamt wurden 1 021 Patientinnen randomisiert, um einmal täglich 1 mg Arimidex oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen zu erhalten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren die Zeit bis zum Fortschreiten des Tumors, die objektive Ansprechrate und die Sicherheit.

Für die primären Endpunkte zeigte die Studie 1033IL/0030, dass Arimidex einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen in Bezug auf die Zeit bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung hatte (Hazard Ratio (HR) 1,42, 95% Konfidenzintervall (CI) , mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung 11,1 bzw. 5,6 Monate für Arimidex und Tamoxifen, p=0,006); die objektiven Ansprechraten waren für Arimidex und Tamoxifen ähnlich. Die Studie 1033IL/0027 zeigte, dass Arimidex und Tamoxifen ähnliche objektive Ansprechraten und eine ähnliche Zeitspanne bis zur Tumorprogression aufwiesen. Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsendpunkte. In beiden Studien traten in den Behandlungsgruppen zu wenige Todesfälle auf, um Rückschlüsse auf Unterschiede im Gesamtüberleben zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Arimidex wurde in zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, bei denen die Krankheit nach einer Tamoxifen-Therapie bei fortgeschrittenem oder frühem Brustkrebs fortgeschritten war. Insgesamt 764 Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhielten entweder eine tägliche Einzeldosis von 1 mg oder 10 mg Arimidex oder viermal täglich 40 mg Megestrolacetat. Die primären Wirksamkeitsvariablen waren die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung und die objektiven Ansprechraten. Die Rate der länger als 24 Wochen anhaltenden stabilen Erkrankung, die Progressionsrate und die Überlebensrate wurden ebenfalls berechnet. In beiden Studien gab es bei keinem der Wirksamkeitsparameter signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.

Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen

In einer großen Phase-III-Studie, die an 9 366 postmenopausalen Frauen mit operablem Brustkrebs durchgeführt wurde, die fünf Jahre lang behandelt wurden (siehe unten), erwies sich Arimidex im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben als statistisch besser als Tamoxifen. Für die prospektiv definierte Hormonrezeptor-positive Population wurde ein größerer Nutzen für das krankheitsfreie Überleben zugunsten von Arimidex gegenüber Tamoxifen beobachtet.

Tabelle 3 ATAC-Endpunktzusammenfassung: 5-Jahres-Behandlungsabschlussanalyse

a Das krankheitsfreie Überleben umfasst alle Rezidivereignisse und ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines Fernrezidivs oder des Todes (aus beliebigem Grund).

b Das krankheitsfreie Überleben in der Ferne ist definiert als das erste Auftreten eines Fernrezidivs oder des Todes (aus beliebigem Grund).

c Zeit bis zum Wiederauftreten ist definiert als das erste Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, eines kontralateralen neuen Brustkrebses, eines Fernrezidivs oder des Todes aufgrund von Brustkrebs.

d Zeit bis zum Fernrezidiv ist definiert als das erste Auftreten eines Fernrezidivs oder des Todes aufgrund von Brustkrebs.

e Anzahl (%) der Patientinnen, die verstorben sind.

Die Kombination von Arimidex und Tamoxifen zeigte im Vergleich zu Tamoxifen bei allen Patientinnen sowie in der Hormonrezeptor-positiven Population keine Wirksamkeitsvorteile. Dieser Behandlungsarm wurde aus der Studie gestrichen.

Bei einer aktualisierten Nachbeobachtung nach einem Median von 10 Jahren zeigte sich, dass der langfristige Vergleich der Behandlungseffekte von Arimidex im Vergleich zu Tamoxifen mit früheren Analysen übereinstimmt.

Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei Hormonrezeptor-positiven Patientinnen, die mit adjuvantem Tamoxifen behandelt werden

In einer Phase-III-Studie (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group 8), die an 2,579 postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die eine Operation mit oder ohne Strahlentherapie und keine Chemotherapie erhalten hatten (siehe unten), war die Umstellung auf Arimidex nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben dem Verbleib auf Tamoxifen statistisch überlegen.

Tabelle 4 Zusammenfassung der Endpunkte und Ergebnisse der ABCSG 8-Studie

Zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), bei denen die Patientinnen in einem Fall eine Operation und eine Chemotherapie erhalten hatten, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 unterstützten diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil von Arimidex in diesen drei Studien entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium.

Knochenmineraldichte (BMD)

In der Phase-III/IV-Studie (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate ) wurden 234 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die für eine Behandlung mit Arimidex 1 mg/Tag vorgesehen waren, entsprechend ihrem bestehenden Risiko für Fragilitätsfrakturen in Gruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko eingeteilt. Der primäre Wirksamkeitsparameter war die Analyse der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule mittels DEXA-Scan. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Vitamin D und Kalzium. Die Patientinnen der Gruppe mit geringem Risiko erhielten Arimidex allein (N=42), die Patientinnen der Gruppe mit mittlerem Risiko erhielten randomisiert Arimidex plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Arimidex plus Placebo (N=77) und die Patientinnen der Gruppe mit hohem Risiko erhielten Arimidex plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Knochenmassendichte der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten gegenüber dem Ausgangswert.

Die 12-Monats-Hauptanalyse hat gezeigt, dass bei Patientinnen, die bereits ein mittleres bis hohes Risiko für Fragilitätsfrakturen aufwiesen, unter der Behandlung mit Arimidex 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal wöchentlich keine Abnahme der Knochenmassendichte (bewertet anhand der Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule mittels DEXA-Scan) zu verzeichnen war. Darüber hinaus wurde in der mit Arimidex 1 mg/Tag allein behandelten Niedrigrisikogruppe eine statistisch nicht signifikante Abnahme der BMD festgestellt. Diese Ergebnisse spiegelten sich in der sekundären Wirksamkeitsvariable der Veränderung der Gesamt-BMD der Hüfte nach 12 Monaten wider.

Diese Studie liefert Hinweise darauf, dass der Einsatz von Bisphosphonaten bei der Behandlung eines möglichen Knochenmineralverlustes bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium, die mit Arimidex behandelt werden sollen, in Betracht gezogen werden könnte.

Pädiatrische Bevölkerungsgruppe

Arimidex ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen angezeigt. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Populationen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Zahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen. Es liegen keine Daten zu den möglichen Langzeitwirkungen der Behandlung mit Arimidex bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Abschnitt 5.3).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Arimidex in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Population bei Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormonmangel (GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom verzichtet (siehe Abschnitt 4.2).

Kurzstatur aufgrund von Wachstumshormonmangel

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden 52 pubertierende Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD untersucht, die 12 bis 36 Monate lang mit Arimidex 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Probanden, die Arimidex erhielten, schlossen die 36 Monate ab.

Bei den wachstumsbezogenen Parametern der prognostizierten Erwachsenengröße, der Körpergröße, des Höhen-SDS (Standardabweichungs-Score) und der Höhengeschwindigkeit wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo festgestellt. Endgültige Daten zur Körpergröße waren nicht verfügbar. Während die Anzahl der behandelten Kinder zu gering war, um zuverlässige Schlussfolgerungen zur Sicherheit zu ziehen, gab es in der Arimidex-Gruppe im Vergleich zu Placebo eine erhöhte Frakturrate und einen Trend zu einer geringeren Knochenmineraldichte.

Testotoxikose

In einer offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen Studie wurden 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich begrenzter frühzeitiger Pubertät, auch bekannt als Testotoxikose, mit einer Kombination aus Arimidex und Bicalutamid behandelt. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombinationsbehandlung über 12 Monate. Dreizehn der 14 eingeschlossenen Patientinnen schlossen die 12-monatige Kombinationsbehandlung ab (eine Patientin wurde nicht weiter beobachtet). Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate nach 12 Monaten Behandlung im Vergleich zur Wachstumsrate während der 6 Monate vor Studienbeginn.

Gynäkomastie-Studien

Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren) mit Gynäkomastie von mehr als 12 Monaten Dauer, die bis zu 6 Monate lang täglich mit Arimidex 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Zwischen der mit Arimidex 1 mg behandelten Gruppe und der Placebogruppe wurde kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Patienten festgestellt, die nach 6 Monaten Behandlung eine Verringerung des Gesamtbrustvolumens um 50 % oder mehr aufwiesen.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Arimidex 1 mg/Tag bei 36 pubertären Jungen mit Gynäkomastie von weniger als 12 Monaten Dauer. Die sekundären Ziele waren die Bewertung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des berechneten Volumens der Gynäkomastie beider Brüste zusammen um mindestens 50 % zwischen dem ersten Tag und nach sechs Monaten der Studienbehandlung sowie die Verträglichkeit und Sicherheit der Patienten. Eine Verringerung des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr wurde bei 56 % (20/36) der Jungen nach 6 Monaten festgestellt.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene Sondierungsstudie zu Arimidex bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis ≤10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das primäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Arimidex 1 mg/Tag bei Patientinnen mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienbehandlung basierte auf dem Anteil der Patientinnen, die definierte Kriterien in Bezug auf vaginale Blutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwindigkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Häufigkeit von vaginalen Blutungstagen unter der Behandlung beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen des Tanner-Stadiums, des mittleren Ovarialvolumens oder des mittleren Uterusvolumens. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Wachstumsrate des Knochenalters unter der Behandlung im Vergleich zur Rate während der Baseline beobachtet. Die Wachstumsrate (in cm/Jahr) war signifikant reduziert (p<0,05) von vor der Behandlung über Monat 0 bis Monat 12 und von vor der Behandlung bis zu den zweiten 6 Monaten (Monat 7 bis Monat 12).