Asenapin

Zu den in den USA zugelassenen SGAs gehören Clozapin, Olanzapin, Risperidon, Paliperidon, Quetiapin, Ziprasidon und Aripiprazol sowie zwei weitere, die Ende 2009 zugelassen wurden: Iloperidon und Asenapin. SGAs können nach ihrer chemischen Struktur oder ihrem Wirkmechanismus in Klassen eingeteilt werden. Bei einer Einteilung nach dem Wirkmechanismus würden die Klassen Serotonin-/Dopamin-Antagonisten (alle außer Aripiprazol) und partielle Dopamin-Agonisten/Serotonin-Antagonisten (Aripiprazol) umfassen. Im Folgenden sind die SGAs in der Reihenfolge aufgeführt, in der sie von der FDA zugelassen wurden:

Clozapin ist ein Dibenzodiazepin mit einem siebengliedrigen zentralen Ring, der einem trizyklischen Antidepressivum ähnelt. In therapeutischen Dosen hat Clozapin eine geringe D2-Besetzung, was wahrscheinlich zu einer geringeren Inzidenz von EPS führt. Clozapin hat außerdem eine hohe Affinität für 5-HT2A-, 5-HT1C-, adrenerge und cholinerge Rezeptoren, wobei die 5-HT2A-Affinität höher ist als die D2-Affinität, was in der Folge von der atypischen Klasse übernommen wurde. Clozapin ist in Form von Tabletten zum Einnehmen erhältlich. Die maximale Plasmakonzentration wird 2 Stunden nach der Verabreichung erreicht, mit einer Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden. Clozapin wird hauptsächlich durch CYP 1A2 und teilweise durch 2D6 und 3A3 metabolisiert (Marder und Wirshing, 2009).

Risperidon ist ein Benzisoxazol-Derivat mit hoher D2 und 5-HT2 Affinität in vivo. Es hat wenig bis keine Wirkung auf Muscarinrezeptoren und eine gewisse Wirkung auf H1-Rezeptoren. Aufgrund der höheren Belegung der D2-Rezeptoren kann Risperidon im Vergleich zu anderen atypischen Medikamenten bei den Patienten zu mehr EPS führen. Es hat auch eine relativ starke α2-adrenerge Aktivität. Risperidon ist in oralen und oral auflösbaren Formulierungen erhältlich. Risperidon wird schnell resorbiert, und die maximalen Plasmaspiegel werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Es ist zu 90 % proteingebunden. Eine langwirksame injizierbare Formulierung von Risperidon (Risperdal Consta) besteht aus Risperidon, das in biologisch abbaubare Glycolid-Lactid-Mikrokügelchen eingebettet ist. Diese werden erst etwa 3 Wochen nach der Verabreichung zuverlässig freigesetzt, wobei die maximale Freisetzung nach 5 Wochen erreicht ist, so dass Risperidon in dieser Zeit oral verabreicht werden muss. Risperdal Consta-Injektionen müssen alle 2 Wochen verabreicht werden. Risperidon wird durch CYP2D6 hydroxyliert und kann durch andere Substanzen beeinflusst werden, die den Metabolismus auf diesem Weg verändern (Goff, 2009).

Olanzapin ist ein Thiobenzodazepin-Derivat mit höherer 5-HT2-Affinität im Vergleich zu D2, wodurch es dem Clozapin am ähnlichsten ist. Es hat auch eine hohe Affinität zu H1- und α-adrenergen Rezeptoren (Ballon et al., 2009). Es ist in Form von oralen und oral löslichen Tabletten sowie in einer kurz wirksamen, injizierbaren Form für akute Erregung erhältlich. Es wird oral gut resorbiert, wobei der Wirkeintritt bei der oral löslichen Form schneller erfolgt. Die maximale Plasmakonzentration der injizierbaren Form wird 15-45 Minuten nach der Verabreichung erreicht. CYP1A2 ist in erster Linie für den Metabolismus von Olanzapin verantwortlich, der durch CYP1A2-Induktoren (Zigarettenrauch) oder -Inhibitoren beeinträchtigt werden kann.

Quetiapin ist ein Dibenzothiazepin-Derivat. Wie Clozapin hat es eine relativ geringe Affinität zu D2-Rezeptoren (30% Bindung) im Vergleich zu anderen Antipsychotika (60-80%). Trotz seiner geringen Bindungsaffinität wird postuliert, dass in den ersten zwei Stunden nach der Verabreichung die D2-Besetzung höher ist (60-70%), wobei jedoch eine schnellere Dissoziation von den Rezeptoren erfolgt, die mit den episodischen Dopaminschüben in den Synapsen korreliert. Quetiapin hat auch Auswirkungen auf viele andere Rezeptoren, darunter die 5-HT2-Familie, α1-adrenerge und histaminische Rezeptoren (Buckley und Foster, 2009). Quetiapin ist sowohl in Tablettenform mit direkter als auch mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhältlich. Bei der direkten Freisetzung wird der maximale Plasmaspiegel innerhalb von 2 Stunden erreicht und über 6 Stunden aufrechterhalten, was zu einer zweimal täglichen Dosierung führt. Es wird durch CYP3A4 verstoffwechselt und kann mit Induktoren oder Inhibitoren dieses Isoenzyms interagieren und wird in der Niere ausgeschieden. Die XR-Formulierung kann eine geringere Inzidenz von Nebenwirkungen wie Sedierung aufweisen (Buckley und Foster, 2009).

Ziprasidon ist ein Benzisothiazolyl-Piperazin-Derivat mit größerer 5-HT2-Affinität als Dopamin, obwohl es eine höhere D2-Aktivität als Olanzapin oder Clozapin aufweist. Die begrenzte Affinität zu histaminischen und α-adrenergen Rezeptoren vermindert die sedierenden und orthostatischen Wirkungen im Vergleich zu anderen Medikamenten. Ziprasidon ist als orale Tablette und als intramuskuläre Injektion zur Behandlung akuter Erregung erhältlich. Bei oraler Verabreichung wird die Absorption durch das Vorhandensein von Nahrung erhöht, und es wird empfohlen, Ziprasidon mit mindestens 500 Kalorien zu verabreichen. Bei intramuskulärer Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit 100% und die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von 30 Minuten erreicht. Ziprasidon wird über das P450-System sowie durch Reduktion und S-Methylierung hepatisch metabolisiert (Newcomer und Fallucco, 2009).

Aripiprazol ist ein Dihydrochinolinon mit starkem Antagonismus an 5-HT2A-Rezeptoren und einer einzigartigen Eigenschaft des partiellen Agonismus an D2-Rezeptoren und könnte als Antipsychotikum der „dritten Generation“ betrachtet werden (Rosenbaum et al., 2005). Die Entwicklung dieses neuartigen Mechanismus wurde durch die vorherrschende „Dopamin-Hypothese“ der Schizophrenie veranlasst, die besagt, dass eine biphasische Störung der Dopaminbahnen vorliegt, mit unteraktivem Dopamin in den mesokortikalen Bahnen (negative, kognitive Symptome) und überaktivem Dopamin in den mesolimbischen Bahnen (positive Symptome). Darüber hinaus hat es eine hohe Affinität für D3-, D4-, 5-HT2C-, 5-HT7-, α1-adrenerge und H1-Rezeptoren (Sharif und Lieberman, 2009). Aripiprazol ist in Form von Tabletten zum Einnehmen sowie als orale Lösung, orale Lösung und intramuskuläre Injektion erhältlich. Aripiprazol und seine aktiven Metaboliten sind zu mehr als 99 % proteingebunden. Es wird hauptsächlich durch CYP2D6 und CYP3A4 metabolisiert.

Paliperidon ist der aktive Metabolit von Risperidon, 9-Hydroxyrisperidon, und hat ein ähnliches Rezeptorprofil. Im Vergleich zu Risperidon bindet es jedoch nur geringfügig an H1-Rezeptoren (Goff, 2009). Es ist in einer Formulierung mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhältlich. Die Absorption dieses Medikaments wird durch die Verabreichung von Nahrung um 50 % erhöht. Im Vergleich zu Risperidon ist Paliperidon zu 74 % proteingebunden. Im Gegensatz dazu wird Paliperidon hauptsächlich unverändert mit dem Urin ausgeschieden und kann Patienten mit Leberfunktionsstörungen sicher verabreicht werden (Goff, 2009). Die übliche Tagesdosis beträgt 3-12 mg. Die FDA hat kürzlich eine lang wirkende injizierbare Formulierung von Paliperidon zugelassen, die als Paliperidonpalmitat (Invega Sustenna) bekannt ist und für die einmal monatliche Verabreichung zugelassen ist.

Iloperidon ist ein kürzlich zugelassenes orales SGA mit einem Serotonin-5-HT2A- und Dopamin-D2-Antagonistenprofil. Seine Wirksamkeit ist mit der anderer Vertreter der atypischen Klasse vergleichbar. Die relativ höhere Affinität von Iloperidon für den Norepinephrin-α1-Rezeptor ist der Grund dafür, dass es bei der ersten Aufdosierung zu orthostatischer Hypotonie neigt. Es hat ein günstiges EPS-, Stoffwechsel- und Prolaktinprofil. Es wird durch CYP3A4 und CYP206 metabolisiert. Pharmakogenetische Studien haben gezeigt, dass das Ansprechen auf und die Nebenwirkungen von Iloperidon anhand spezifischer genetischer Marker vorhergesagt werden können. Die übliche Tagesdosis beträgt 12-24 mg.

Asenapin ist das einzige kürzlich zugelassene SGA, das nur in einer sublingualen Formulierung erhältlich ist. Es ist ebenfalls ein Serotonin-5-HT2A- und Dopamin-D2-Antagonist mit einer ähnlichen Gesamtwirksamkeit wie andere Atypika. Es scheint eine bessere Wirksamkeit auf Negativsymptome zu haben als Risperidon. Es hat ein gutartiges EPS-, Stoffwechsel- und Prolaktin-Nebenwirkungsprofil. Die übliche Tagesdosis beträgt 5 mg bid bei Schizophrenie und 10 mg bid bei bipolarer Manie.