Assoziation zwischen Anthrachinon-Abführmitteln und Darmkrebs: Protokoll für eine systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse

Dieses Protokoll wurde in Übereinstimmung mit dem Leitfaden Preferred Reporting Items for Systematic review and Meta-Analysis Protocols erstellt und bei PROSPERO registriert (Registrierungs-ID CRD42019125414).

Zulässigkeitskriterien

Die Studien werden nach den unten aufgeführten Kriterien ausgewählt.

Studiendesign

Wir werden sowohl klinische Studien als auch prospektive oder retrospektive Kohortenbeobachtungsstudien berücksichtigen. Wir werden auch Fall-Kontroll-Studien einbeziehen. Beobachtungsstudien mit Querschnittscharakter werden ausgeschlossen. Ebenso werden wir Übersichtsarbeiten und Metaanalysen, Leserbriefe, Fallberichte, Fallserien und Expertenmeinungen ausschließen.

Teilnehmer

Wir werden Studien berücksichtigen, die an Probanden durchgeführt wurden, die AQs als orale Abführmittel einnehmen, wobei wir Studien ausschließen, die Patienten mit einer Krebsvorgeschichte einschließen. Es wird keine Einschränkung hinsichtlich des Alters der Probanden vorgenommen.

Interventionen

Wir berücksichtigen die folgenden pflanzlichen AQ-Abführmittel:

• Senna, syn. Cassia (Cassia acutifolia, C. angustifolia)

• Frangula (Rhamnus frangula)

• Cascara (Rhamnus purshiana, Syn. Cascara sagrada)

• Rhabarber (Rheum officinale, R. palmatum)

• Aloe spp. (Aloe vera, syn. A. barbadensis, A. ferox, A. arborescens)

Wir werden auch alle aktiven AQ-Verbindungen berücksichtigen, wie: Physcion, Chrysophanol, Rhein, Dantron, Emodin, Aloe-Emodin und Sennesglykoside (Sennosid A und B) . Zusätzliche Wirkstoffe oder Interventionen, die AQ-Abführmittel enthalten, die oben nicht aufgeführt sind und die durch ein Screening der abgerufenen Referenzen oder in den Bibliographien der ausgewerteten Studien entdeckt wurden, werden ebenfalls berücksichtigt.

Studien über Patienten, die mit mehr als einem der oben genannten AQ-Abführmittel behandelt wurden, werden ebenfalls einbezogen.

Vergleicher

Wir werden Studien berücksichtigen, die die Wirkung der oben genannten AQ-Abführmittel im Vergleich zu keiner Behandlung und/oder im Vergleich zu Nicht-AQ-Abführmitteln bewerten.

Ergebnisse

Wir werden Studien einbeziehen, die das primäre Sicherheitsresultat „CRC“ und/oder Studien, die das sekundäre Sicherheitsresultat „Melanosis coli“ bewerten.

In Studien, die mindestens eines der oben genannten Sicherheitsergebnisse auswerten, werden wir auch die folgenden SARs berücksichtigen:

1. Gastrointestinale Blutungen

2. Veränderungen der gastrointestinalen Motilität

3. Potenzial für Abhängigkeit

Wir werden auch alle anderen AEs berücksichtigen, die bei den behandelten Probanden in den eingeschlossenen Studien aufgetreten sind; die AEs werden auf der Grundlage der Definitionen der Autoren definiert.

Zeitpunkt

Es wird keine zeitliche Beschränkung geben. Wir definieren eine Einnahme von AQ-Abführmitteln von weniger als 2 Wochen als „kurzfristige“ Einnahme, während eine „langfristige“ Einnahme als Einnahme von mehr als 2 Wochen bezeichnet wird.

Ungeachtet des Zeitpunkts des Beginns werden wir jede Diagnose von CRC bei Patienten einbeziehen, die AQ-Abführmitteln über einen Zeitraum von mehr als 2 Wochen ausgesetzt waren („langfristige“ Einnahme). Anschließend führen wir eine Stratifizierung auf der Grundlage der Latenzzeit durch, wobei wir die klinischen Merkmale der einzelnen Patienten berücksichtigen und die Ereignisse des kolorektalen Karzinoms von Fall zu Fall bewerten. Zu diesem Zweck werden wir, falls erforderlich, Daten auf der Ebene des einzelnen Patienten von den Autoren der eingeschlossenen Originalstudien anfordern.

Setting

Es wird keine Einschränkung nach Art des Settings geben.

Sprache

Eingeschlossen werden Artikel in jeder Sprache.

Informationsquellen und Suchstrategie

Elektronische Recherchen werden in den Datenbanken MEDLINE, Embase, Scopus, der Cochrane Library, Google Scholar und Clinicaltrials.gov durchgeführt.

Die Suchstrategie für MEDLINE wird im Folgenden beschrieben:

1. (anthrachinon* OR anthrachinon* OR anthrachinonoid* OR karmin* OR cascara* OR emodin* OR senna* OR cassia* OR frangula* OR rhamnus* OR rheum OR rumex* OR rhubarb* OR aloe* OR sennosid* OR physcion* OR chrysophanol* OR rhein* OR dantron* OR laxativ* OR propulsiv* OR „anthraquinones“ OR „laxatives“)

1. (Krebs* OR Karzinom* OR Neoplas* OR Tumor OR tumoral OR tumorigen* OR malignan* OR oncogen* OR mutagen* OR oncolog* OR „neoplasms“) AND (intestinal* OR colon* OR rectal* OR colorectal*)

2. („Hyperpigmentierung“ OR Melanose* OR Pigment*)

3. (Fallberichte OR Kommentar OR Editorial OR Leitlinie OR Meta-Analyse OR Praxisleitlinie OR Review OR Systematik)

4. (französisch OR spanisch OR deutsch OR chinesisch OR hindi OR arabisch OR italienisch OR türkisch OR schwedisch OR dänisch)

5. 2 OR 3

6. 1 AND 6

7. 7 NOT 4 NOT 5

Die MEDLINE-Suchstrategie wird an die Syntax und die Subject Headings der Embase angepasst, Scopus, der Cochrane Library und Google Scholar angepasst.

Datensätze werden am selben Tag aus allen Quellen abgerufen.

Die Suchstrategie wird gegen Ende der Überprüfung aktualisiert, nachdem sie validiert wurde, um sicherzustellen, dass die MEDLINE-Strategie einen hohen Anteil der in Frage kommenden Studien abruft, die mit allen Mitteln gefunden und in MEDLINE indexiert wurden.

Studiendatensätze

Datenverwaltung

Die abgerufenen Datensätze werden mit der Software EndNote™ verwaltet.

Auswahlverfahren

Zwei Autoren werden die extrahierten Datensätze unabhängig voneinander überprüfen. Die beiden Review-Autoren werden unabhängig voneinander Studien für die Aufnahme identifizieren, indem sie die Titel und Zusammenfassungen der Suchergebnisse überprüfen und diejenigen ausschließen, die als irrelevant erachtet werden. Wir werden Volltextartikel für alle Referenzen abrufen, die mindestens einer der Review-Autoren für einen möglichen Einschluss identifiziert.

Wir werden Studien für den Einschluss auf der Grundlage der Überprüfung der Volltextartikel auswählen. Unstimmigkeiten werden wir durch Diskussion klären.

Keiner der Review-Autoren ist blind gegenüber den Zeitschriftentiteln oder den Studienautoren oder -institutionen.

Datenerhebung

Zwei Review-Autoren werden unabhängig voneinander Daten aus den eingeschlossenen Studien extrahieren.

Die abstrahierten Daten umfassen demographische Informationen, Methodik, Interventionsdetails, alle berichteten klinisch relevanten Bedingungen und Ergebnisse. Die Daten werden auf der Ebene des Studienarms extrahiert.

Datenelemente

Die extrahierten Daten umfassen den Namen der Studienautoren und das Jahr der Veröffentlichung, das Studiendesign und die Merkmale (einschließlich einfacher oder doppelter Verblindung und Randomisierung), das Land, in dem die Teilnehmer rekrutiert wurden, und eventuelle Finanzierungsquellen.

Wie bei der Population werden wir das Alter der Probanden und klinisch relevante Komorbiditäten extrahieren.

Wie für die Intervention und den Komparator werden wir das aktive Prinzip der experimentellen Intervention, die Art der Verabreichung, die Behandlungsdosis und die Dauer der Behandlung extrahieren.

Wir werden die Anzahl der randomisierten Teilnehmer, die Anzahl der in die Analyse eingeschlossenen Teilnehmer, die Anzahl der Teilnehmer mit Ereignissen für binäre Endpunkte, Effektgrößenmessungen (d.h., Odds Ratio (OR)) und Variablen, die als potenzielle Störfaktoren in das multivariable Modell einfließen, falls zutreffend. Wann immer möglich, werden wir die Ergebnisse einer Intention-to-Treat-Analyse verwenden.

Ergebnisse und Priorisierung

Das primäre Sicherheitsresultat wird die Anzahl der Probanden sein, bei denen „CRC“ diagnostiziert wird, bezogen auf die Gesamtzahl der behandelten Patienten.

Das sekundäre Sicherheitsresultat wird die Anzahl der Fälle von „Melanosis coli“ sein, bezogen auf die Gesamtzahl der behandelten Patienten.

Für alle Endpunkte, für die OR und die zugehörigen Konfidenzintervalle (CIs) berichtet werden, werden diese in absolute Zahlen umgewandelt.

Alle AE, falls vorhanden, werden auf der Grundlage spezifischer Definitionen der Autoren identifiziert und unter Verwendung der MedDRA-Klassifikation gemäß den bevorzugten Begriffen (PT) und der System-Organ-Klassen-Klassifikation (SOC) klassifiziert.

Risiko der Verzerrung

Zwei Review-Autoren werden die eingeschlossenen Studien unabhängig voneinander auf Verzerrung bewerten. Zur Bewertung des Verzerrungsrisikos der eingeschlossenen randomisierten kontrollierten Studien wird das Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions herangezogen. Insbesondere werden wir das Risiko einer Verzerrung für die folgenden Bereiche bewerten: Auswahl (Generierung einer Zufallsfolge; verdeckte Zuteilung), Durchführung (Verblindung der Teilnehmer und des Personals), Erkennung (Verblindung des Ergebnisses), Abbruch (unvollständige Ergebnisdaten), Berichterstattung (selektive Berichterstattung) und andere unklare Verzerrungen.

Um das Risiko einer Verzerrung bei Beobachtungsstudien zu bewerten, werden wir die Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale anwenden. Bei eingeschlossenen Kohortenstudien werden wir insbesondere die folgenden Bereiche berücksichtigen: Auswahl (Repräsentativität der exponierten Kohorte, Auswahl der nicht exponierten Kohorte, Feststellung der Exposition, Fehlen des interessierenden Ergebnisses zu Beginn der Studie), Vergleichbarkeit und Ergebnis (Bewertung des Ergebnisses, angemessene Länge der Nachbeobachtung, Angemessenheit der Nachbeobachtung der Kohorten).

Für jeden Bereich in den beiden Instrumenten werden wir die für jede Studie durchgeführten Verfahren beschreiben, einschließlich wörtlicher Zitate. Auf der Grundlage der extrahierten Informationen wird eine Einschätzung des möglichen Verzerrungsrisikos für jeden Bereich vorgenommen, wobei eine Einstufung von „geringes Risiko“ bis „hohes Risiko“ vorgenommen wird.

Die Beurteilungen werden unabhängig voneinander von zwei Review-Autoren vorgenommen; Unstimmigkeiten werden zunächst durch Diskussion und dann durch Konsultation eines dritten Autors geklärt.

Wir werden grafische Darstellungen potenzieller Verzerrungen in den eingeschlossenen Studien mit Hilfe der Software RevMan 5.3 (Review Manager 5.3) berechnen.

Datensynthese

Wenn die Studien hinsichtlich Design und Vergleichsgruppe ausreichend homogen sind, werden wir die Ergebnisse mit Hilfe einer Metaanalyse synthetisieren.

Messungen des Behandlungseffekts

Alle betrachteten Endpunkte basieren auf dichotomen Daten. Entsprechend der Bewertung der statistischen Heterogenität wird gegebenenfalls für alle betrachteten Endpunkte eine Meta-Analyse unter Verwendung eines Modells mit zufälligen Effekten in einem frequentistischen Rahmen durchgeführt. Wir werden gepoolte ORs berechnen, die die in jeder Studie berichteten Schätzungen unter Verwendung der Mantel-Haenszel-Methode mit zufälligen Effekten kombinieren.

Für alle anderen SARs wird keine quantitative Synthese durchgeführt, und die Anteile jeder berichteten SAR werden auf Studienebene beschrieben.

Fragen der Analyseeinheit

Alle Analysen werden pro Studienarm und nicht auf der Ebene des einzelnen Patienten durchgeführt.

Behandlung fehlender Daten

Die Studienautoren werden kontaktiert, um die fehlenden Daten zu erhalten. Wenn fehlende Daten nicht beschafft werden können, wird die Studie von der entsprechenden Analyse ausgeschlossen.

Bewertung der Heterogenität

Wir werden die klinische Heterogenität bewerten, indem wir die Variabilität der Teilnehmermerkmale zwischen den Studien und die Studienmerkmale (Studiendesign, Intervention, Follow-up) berücksichtigen.

Wir werden die statistische Heterogenität zwischen den Studien mit Hilfe des I-Quadrat-Tests und des Cochran’s Q-Tests bewerten, und die Publikationsverzerrung mit Hilfe von Diagrammen des Standardfehlers gegen den Effektschätzer (Verzerrung führt wahrscheinlich zu Asymmetrie in solchen Diagrammen) oder mit Hilfe von formalen Tests wie dem Egger-Test oder ähnlichen.

Wenn ein hohes Maß an Heterogenität besteht (I-Quadrat ≥ 50% oder P < 0,1), werden wir versuchen, die Quelle der Heterogenität durch die Durchführung von Untergruppen- oder Sensitivitätsanalysen zu erklären.

Untergruppen- und Sensitivitätsanalysen

Wenn möglich, werden Untergruppenanalysen für verschiedene AQ-Präparate, Tagesdosen und Behandlungsdauer (d. h.,

Wenn möglich, werden Untergruppenanalysen für verschiedene AQ-Präparate, Tagesdosen und Behandlungsdauer (d. h. Kurz- oder Langzeitanwendung) durchgeführt.

Wir werden eine Sensitivitätsanalyse durchführen, die nur klinische Studien und nur Beobachtungsstudien einschließt. Wenn möglich, wird eine zweite Sensitivitätsanalyse durchgeführt, die nur qualitativ hochwertige klinische Studien einschließt.

Meta-Biases

Um festzustellen, ob in den eingeschlossenen klinischen Studien eine Verzerrung der Berichterstattung vorliegt, wird geprüft, ob das Protokoll der klinischen Studie vor der Rekrutierung der Studienpatienten veröffentlicht wurde. Bei Studien, die nach Juli 2005 veröffentlicht wurden, werden wir das Clinical Trial Register auf ClinicalTrials.gov überprüfen. Wir werden prüfen, ob eine selektive Berichterstattung über die Ergebnisse vorliegt (outcome reporting bias). Das Potenzial für eine Verzerrung der Berichterstattung wird anhand von Trichterdiagrammen bewertet (wenn ≥ 10 Studien vorhanden sind).

Vertrauen in die kumulative Schätzung

Die Qualität der Belege wird anhand der GRADE-Skala (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation working group) beurteilt, wobei die Bereiche Verzerrungsrisiko, Konsistenz, Direktheit, Präzision und Publikationsverzerrung berücksichtigt werden. Die Qualität wird als hoch, mäßig, niedrig oder sehr niedrig eingestuft.