Assoziation zwischen Pankreasatrophie und Verlust der Insulinsekretionskapazität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2

Abstract

Ziele. Untersuchung der Veränderungen des Pankreasvolumens (PV) bei Patienten mit unterschiedlich langer Dauer des Typ-2-Diabetes und der Frage, ob die Pankreasatrophie mit dem Verlust der Insulinsekretionskapazität verbunden ist. Methoden. Diese Querschnittsstudie (203 Patienten mit Typ-2-Diabetes, 93 Kontrollen ohne Diabetes) wurde von Januar 2016 bis Dezember 2017 durchgeführt. Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden in 3 Gruppen eingeteilt: kürzlich diagnostiziert (), mittelfristig (Dauer 3-9 Jahre) und langfristig (). Alle Patienten wurden mit einer Oberbauch-Computertomografie gescannt; der PV wurde dann von einem erfahrenen Techniker berechnet. Absoluter Insulinmangel wurde als Nüchternwert definiert. Ergebnisse. Im Vergleich zum PV (cm3) der Kontrollen war der mittlere PV bei Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-2-Diabetes ähnlich (68,8 versus 71,0, ), aber bei Patienten mit mittelfristigem (68,8 versus 60,8, ) und langfristigem (68,8 versus 53,1, ) Typ-2-Diabetes deutlich reduziert. Ein ähnlicher Trend wurde für den PV-Index (PV bereinigt um Körperoberfläche und Body-Mass-Index) beobachtet. Außerdem stiegen die Raten der Pankreasatrophie und des absoluten Insulinmangels mit der Dauer des Diabetes. Eine mehrfache logistische Regressionsanalyse ergab, dass eine Pankreasatrophie mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines absoluten Insulinmangels verbunden war (, ). Schlussfolgerungen. Die PV war bei Personen mit mittel- und langfristigem Typ-2-Diabetes im Vergleich zu Personen ohne Typ-2-Diabetes reduziert. Insgesamt war die Pankreasatrophie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit dem Verlust der Insulinsekretionskapazität verbunden.

1. Einleitung

Die Morphologie der Bauchspeicheldrüse wurde mit Hilfe von Ultraschall, Helical Computerized Tomography (CT) und Magnetresonanztomographie untersucht. In der Allgemeinbevölkerung nimmt das Pankreasvolumen in der Kindheit und Jugend linear mit dem Alter zu, erreicht im Alter von 20 bis 60 Jahren ein Plateau und nimmt danach wieder ab. Mehrere pathologische Zustände (z. B. chronische Pankreatitis, Diabetes und Karzinom) beeinträchtigen die Pankreasmorphologie. Die Morphologie der Bauchspeicheldrüse bei Patienten mit Diabetes wurde umfassend untersucht. Es wurde berichtet, dass das Pankreasvolumen (PV) bei Patienten mit Typ-1-Diabetes, latentem Autoimmun-Diabetes bei Erwachsenen (LADA) oder einigen spezifischen Diabetesarten verringert war. Die Morphologie der Bauchspeicheldrüse ist jedoch ein umstrittenes Merkmal bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, wobei mehrere Studien über ein verringertes PV bei Patienten mit Typ-2-Diabetes berichten, während andere Studien keinen Unterschied im Vergleich zu normoglykämischen Kontrollpersonen feststellen. Viele Faktoren könnten für die unterschiedlichen Schlussfolgerungen verantwortlich sein, wie z. B. der Body-Mass-Index (BMI), die Körperoberfläche (BSA), abdominale Adipositas und das Körpergewicht, die bei Patienten mit Typ-2-Diabetes stark mit dem PV zusammenhängen. Kürzlich wiesen Forscher auf einen möglichen Zusammenhang zwischen PV und der Dauer des Typ-2-Diabetes hin, und es sind weitere Studien erforderlich, um diese Frage zu untersuchen.

Die meiste Kapazität der Bauchspeicheldrüse wird von den exokrinen Pankreas-Acini belegt. Studien haben jedoch gezeigt, dass die PV positiv mit der Funktion der β-Zellen des Pankreas bei Diabetikern assoziiert ist. Außerdem ist der fortschreitende Verlust der Insulinsekretionsfunktion eine unvermeidliche Folge des natürlichen Verlaufs des Typ-2-Diabetes. Es ist unklar, ob die Atrophie der Bauchspeicheldrüse mit dem Verlust der Insulinsekretionsfunktion bei Patienten mit langjährigem Diabetes einhergeht.

Unsere frühere Studie zeigte, dass Patienten mit Typ-2-Diabetes eine niedrigere PV als die Kontrollgruppe aufwiesen. In dieser Studie haben wir die Stichprobengröße vergrößert, die Assoziation von PV mit der Dauer des Diabetes weiter untersucht und die Beziehung zwischen PV-Merkmalen und dem Verlust der Insulinsekretionskapazität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes über verschiedene Zeiträume hinweg erforscht.

1.1. Probanden

Diese Studie wurde an der Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital von Januar 2016 bis Dezember 2017 durchgeführt. Patienten im Alter von 18-75 Jahren wurden in diese Studie aufgenommen. Patienten mit Typ-2-Diabetes () wurden aus der stationären Abteilung für Endokrinologie und Metabolismus der Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital rekrutiert. Personen ohne Diabetes () wurden aus der Abteilung für Chirurgie rekrutiert. Personen mit einer akuten oder chronischen Pankreatitis (), Krebs (), schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen (, ; ) oder einem unklaren Bild () wurden ausgeschlossen. Schließlich wurden 203 Diabetiker und 93 Kontrollpersonen in diese Studie aufgenommen. Die demografischen Daten wurden den Patientenakten entnommen. Alle biochemischen Parameter wurden im Labor der Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital untersucht. CT-Scans wurden in der Abteilung für Radiologie des Shanghai University of Medicine & Health Sciences Affiliated Fengxian Hospital durchgeführt. Je nach Dauer des Diabetes wurden die Patienten in folgende Kategorien eingeteilt: kürzlich diagnostiziert () (), mittelfristig () () und langfristig () ().

Alle durchgeführten Verfahren entsprachen den ethischen Standards des zuständigen Ausschusses für Versuche am Menschen (institutionell und national) und der Erklärung von Helsinki aus dem Jahr 1975 in der Fassung von 2008. Von allen Patienten wurde eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie eingeholt.

2. Materialien und Methoden

2.1. Anthropometrische und biochemische Messungen

Größe und Gewicht wurden mit Standardmethoden gemessen. Die Größe wurde auf 0,1 Zentimeter und das Gewicht auf 0,1 Kilogramm genau gemessen. Der BMI (kg/m2) wurde als Gewicht geteilt durch die Körpergröße zum Quadrat berechnet. Der BSA (m2) wurde wie folgt berechnet:

Venöse Blutproben wurden nach einer nächtlichen Fastenzeit (10-16 Stunden) entnommen. Das glykosylierte Hämoglobin (HbA1c) wurde mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HLC-73G7; Tosoh, Tokio, Japan) bestimmt. Das Nüchtern-C-Peptid (FCP) wurde mit elektrochemischer Lumineszenz gemessen, und die Plasmaglukose wurde mit der Glukoseoxidase-Methode (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Deutschland) bestimmt. Die Lipidprofile wurden mit einem Autoanalyzer (Hitachi 7600; Hitachi, Tokio, Japan) gemessen. Absoluter Insulinmangel wurde als FCP-Wert < 0,9 ng/ml definiert.

2,2. PV-Bewertung

Alle Probanden unterzogen sich einer CT-Untersuchung des Oberbauches nach der zuvor beschriebenen Methode. Die Scan-Bilder wurden von einem erfahrenen Techniker kodiert und analysiert; die Umrisse der interessierenden Region wurden mit Hilfe einer Siemens Virtuoso Workstation freihändig beschriftet, wobei für jede Schicht ein Pankreasbereich erzeugt wurde. Die PV wurde aus der Summe der segmentalen Fläche multipliziert mit dem Intervall zwischen den einzelnen Schichten (5 mm) berechnet. Die PV-Indizes wurden als PV geteilt durch BSA (PVI-BSA) oder PV geteilt durch BMI (PVI-BMI) berechnet. Das Personal war bei der Analyse der Bilder gegenüber den klinischen Daten der Patienten verblindet. Die Atrophie der Bauchspeicheldrüse wurde als a des PV in der Kontrolle definiert.

2.3. Statistische Analyse

Der Kolmogorov-Smirnov-Test wurde verwendet, um die Verteilung der kontinuierlichen Variablen zu bewerten. Normal verteilte kontinuierliche Variablen wurden als Median, abnormal verteilte Variablen als Median (Interquartilsbereich) und kategorische Variablen als Anzahl (Prozentsatz) angegeben. Unterschiede in den Medianen wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test zwischen drei oder vier Gruppen untersucht. Wir führten eine Analyse eines allgemeinen linearen Modells durch, um einen Gesamtwert für den Vergleich der Mittelwerte (PV, PVI-BSA und PVI-BMI) zwischen vier Gruppen zu ermitteln, und der Vergleich zwischen den Gruppen wurde anschließend mit der LSD-Methode durchgeführt. Unterschiede in den Proportionen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test getestet. Mittels multipler logistischer Regression wurde der Zusammenhang zwischen Pankreasatrophie und absolutem Insulinmangel nach Anpassung für Geschlecht, Alter, Diabetesdauer, BMI, HbA1c, Gesamtcholesterin und Triglyceride untersucht. Die statistischen Analysen wurden mit SPSS 19.0 (IBM SPSS Statistics for Windows, Version 19.0.; IBM Corp., Armonk, NY) durchgeführt; zweiseitige Werte < 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

3.1. Klinische Merkmale der Patienten

Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, waren die Patienten mit Typ-2-Diabetes älter und fettleibiger und wiesen höhere Werte des systolischen Blutdrucks (SBP), des diastolischen Blutdrucks (DBP), des Nüchternplasmaglukosespiegels, des HbA1c und der Bluthochdruckrate auf als die Kontrollgruppe (). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bei den Werten von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Lipoprotein-Cholesterin hoher Dichte (HDL-C), Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte (LDL-C), BSA, Serumkreatinin und Alanin-Transaminase (ALT).

3.2. Vergleich des PV bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Kontrollpersonen

Es gab signifikante Unterschiede im mittleren PV (cm3) zwischen den vier Gruppen (, Tabelle 2). Die entsprechenden mittleren PVs betrugen 68,8 cm3 (Kontrollen), 71,0 cm3 (kürzlich diagnostiziert), 60,3 cm3 (mittelfristig) und 53,1 cm3 (langfristig). Die kürzlich diagnostizierten Diabetiker hatten ähnliche PV wie die Kontrollgruppe. Die Patienten mit mittelfristigem und langfristigem Diabetes hatten jedoch einen signifikant niedrigeren PV (cm3) als die Kontrollen (60,8 vs. 68,8 bzw. 53,1 vs. 68,8) und die Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Diabetes (60,8 vs. 71,0 bzw. 53,1 vs. 71,0). Auch beim PV (cm3) gab es signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit mittel- und langfristigem Diabetes (60,8 bzw. 53,1). Darüber hinaus hatten Patienten mit Langzeitdiabetes einen niedrigeren PVI-BSA und PVI-BMI im Vergleich zu den Kontrollen und kürzlich diagnostizierten Diabetikern (alle ).

3.3. Assoziation zwischen Pankreasatrophie und absolutem Insulinmangel

Die Rate der Pankreasatrophie stieg mit der Dauer des Diabetes stark an, von 3,8 % bei kürzlich diagnostiziertem Diabetes über 15,3 % bei mittelfristigem Diabetes bis zu 24,7 % bei Langzeitdiabetes ( für , Abbildung 1). Gleichzeitig stieg auch der Anteil der Patienten mit absolutem Insulinmangel mit der Dauer des Diabetes an ( for ). Wie in Tabelle 3 dargestellt, zeigte die multiple logistische Regressionsanalyse, dass eine Pankreasatrophie mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für absoluten Insulinmangel verbunden war (, ). Darüber hinaus waren PVI-BSA und PVI-BMI eng mit absolutem Insulinmangel assoziiert (, ).

Abbildung 1

Anteil des absoluten Insulinmangels (FCP< 0,9 ng/mL) und der Pankreasatrophie bei Patienten mit unterschiedlich langem Typ-2-Diabetes.

Variablen OR (95% CI) Wert Pankreasatrophie (%) 4.47 (1,45-13,8) 0,009 Geschlecht (Männer) 0,53 (0,21-1,33) 0.18 Alter (Jahre) 0,98 (0,94-1,02) 0,37 Dauer des Diabetes 1,03 (0,96-1.10) 0,39 BMI (kg/m2) 0,88 (0,77-0,99) 0,047 HbA1c (%) 1,26 (1,06-1.48) 0,008 TG (mmol/L) 0,77 (0,54-1,08) 0,13 TC (mmol/L) 1,49 (0,95-2.33) 0.08

Die Dauer des Diabetes wurde kategorisiert als ≤2 Jahre, 3-9 Jahre und ≥10 Jahre. Abkürzungen: BMI: Body-Mass-Index; HTN: Hypertonie; TC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyceride; OR: Odds Ratio; CI: Konfidenzindex.

Tabelle 3

Die Assoziation von Pankreasatrophie und absolutem Insulinmangel () bei Patienten mit Typ 2 Diabetes.

4. Diskussion

Unseres Wissens ist dies eine der ersten Studien, die den Zusammenhang zwischen Pankreasatrophie und absolutem Insulinmangel in einer chinesischen Diabetikerpopulation untersucht. Unsere wichtigsten Ergebnisse sind: (1) Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-2-Diabetes hatten einen vergleichbaren PV wie die Kontrollgruppe, (2) der PV war bei Patienten mit mittel- und langfristigem Typ-2-Diabetes reduziert, und (3) die Atrophie der Bauchspeicheldrüse war mit absolutem Insulinmangel verbunden.

Vorherige Erkenntnisse über die Morphologie der Bauchspeicheldrüse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes waren umstritten. Es gab drei Studien, die über einen verminderten PV bei Patienten mit Typ-2-Diabetes berichteten. Auch in unserer früheren Studie wurde ein verminderter PV bei Typ-2-Diabetes festgestellt. Der Zusammenhang zwischen dem PV und der Dauer des Diabetes wurde jedoch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes noch nicht vollständig untersucht. In einer Studie wurde berichtet, dass der PV bei Patienten mit einer Diabetesdauer von weniger als 5 Jahren abnahm, aber der PV bei Patienten mit Langzeitdiabetes wurde nicht untersucht. Diese Studie zeigte, dass der PV bei Patienten mit mittel- und langfristigem Typ-2-Diabetes abnahm und dass die Pankreasatrophie bei Patienten mit langfristigem Typ-2-Diabetes häufiger auftrat. Außerdem wiesen Patienten mit kürzlich diagnostiziertem Typ-2-Diabetes einen vergleichbaren PV auf wie die normoglykämischen Kontrollpersonen. Daher könnte der Unterschied in der Dauer teilweise für die widersprüchlichen Schlussfolgerungen der PV-Merkmale bei Patienten mit Typ-2-Diabetes aus früheren Studien verantwortlich sein.

Vorangegangene Studien wiesen darauf hin, dass die PV positiv mit der β-Zellfunktion verbunden war; diese Studie zeigte, dass die Pankreasatrophie positiv mit dem absoluten Insulinmangel verbunden war. Der Mechanismus des Zusammenhangs zwischen PV und der Sekretionsfunktion der β-Zellen war kompliziert. Einerseits wird postuliert, dass die Parameter des Pankreasvolumens die Anzahl der Inseln und die Insulinsekretionskapazität darstellen. Pankreasinseln konnten bei Ratten nach einer 50%igen Pankreatektomie genügend Insulin sezernieren, um den Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten. Beim Menschen haben Patienten, bei denen mehr als 80 % der Pankreatektomie durchgeführt wurde, eine hohe Inzidenz von Diabetes (66,7 %), und alle Patienten, bei denen mehr als 90 % der Pankreatektomie durchgeführt wurde, wurden zuckerkrank. Andererseits wird die Insulinsekretionskapazität der Inselzellen als sehr wichtig für die Aufrechterhaltung der PV angesehen. Die Betazellen regulieren das Wachstum und die Amylasesynthese der Azinuszellen des Pankreas über die Insel-Azinus-Achse. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass sich die Unregelmäßigkeit der Pankreasränder nach Wiederherstellung einer normalen Insulinsekretion signifikant verändert hat.

Die vorliegende Studie weist einige Einschränkungen auf. Erstens handelt es sich um eine Querschnittsstudie. Zweitens wurde die exokrine Sekretionsfunktion der Bauchspeicheldrüse nicht bestimmt, von der angenommen wird, dass sie bei Patienten mit Langzeit-Typ-2-Diabetes abnimmt. Drittens ist die Stichprobe möglicherweise nicht groß genug, um den Zusammenhang zwischen Pankreasatrophie und absolutem Insulinmangel in Abhängigkeit von der Dauer des Typ-2-Diabetes zu untersuchen. Allerdings ist der 95 %-KI für die Wahrscheinlichkeit einer Pankreasatrophie in Verbindung mit absolutem Insulinmangel in der Gesamtstichprobe von Diabetespatienten (, ) immer noch sehr groß (, ).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die PV bei Patienten mit mittel- und langfristigem Typ-2-Diabetes reduziert war, nicht jedoch bei kürzlich diagnostizierten Diabetikern. Die Atrophie der Bauchspeicheldrüse war mit dem Verlust der Insulinsekretionskapazität bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbunden. Um den Zusammenhang zwischen Pankreasatrophie und absolutem Insulinmangel weiter zu untersuchen, sind Längsschnittstudien mit großem Stichprobenumfang erforderlich.

Abkürzungen

CT:	Computertomographie
FCP:	Fasting-C-Peptid
FPG:	Fasting-Plasmaglukose
BMI:	Body-Mass-Index
BSA:	Körperoberfläche
TC:	Gesamtcholesterin
TG:	Triglyceride
HDL-C:	High-Density-Lipoprotein-Cholesterin
LDL-C:	Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin
SBP:	Systolischer Blutdruck
DBP:	Diastolischer Blutdruck
PV:	Bauchspeicheldrüsenvolumen
PVI-BMI:	Bauchspeicheldrüsenvolumenindex angepasst an den BMI
PVI-BSA:	Bauchspeicheldrüsenvolumenindex angepasst an den BSA.

Datenverfügbarkeit

Die Daten sind mit Zustimmung des entsprechenden Autors verfügbar.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.

Beiträge der Autoren

Jun Lu führte die statistische Analyse durch und schrieb das Manuskript; Meixiang Guo und Hongtao Wang trugen zur Datenerfassung bei; Haibin Pan las die CT-Bilder und bewertete das Pankreasvolumen; Liang Wang, Xuemei Yu und Xueli Zhang waren an der Planung dieser Studie beteiligt und überprüften das Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch ein Forschungsprogramm der Shanghaier Gesundheits- und Familienplanungskommission (20154Y0088) und ein Forschungsprogramm des Wissenschafts- und Technologieausschusses des Shanghaier Bezirks Fengxian (20161001) unterstützt.