Auryxia

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkungsmechanismus

Hyperphosphatämie bei chronischer Nierenerkrankung an der Dialyse

Eisen(III)-Eisen bindet Diätphosphat im Magen-Darm-Trakt und fällt als Eisen(III)-phosphat aus. Diese Verbindung ist unlöslich und wird mit dem Stuhl ausgeschieden. Durch die Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt und die Verringerung der Absorption senkt Eisen(III)-citrat die Phosphatkonzentration im Serum.

Eisenmangelanämie bei chronischer Nierenerkrankung ohne Dialyse

Eisen(III)-Eisen wird im Magen-Darm-Trakt durch Eisen(III)-Reduktase von der Eisen(III)- zur Eisen(II)-Form reduziert. Nach dem Transport durch die Enterozyten in das Blut zirkuliert oxidiertes Eisen, das an das Plasmaprotein Transferrin gebunden ist und in Hämoglobin eingebaut werden kann.

Pharmakodynamik

Hyperphosphatämie bei chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse

Auryxia senkt die Serumphosphorwerte und erhöht nachweislich auch die Serumeisenparameter, einschließlich Ferritin, Eisen und TSAT. Bei Dialysepatienten, die in einer 52-wöchigen Studie, in der auch intravenöses Eisen verabreicht werden konnte, wegen Hyperphosphatämie mit Auryxia behandelt wurden, stiegen die mittleren (SD) Ferritinwerte von 593 (293) ng/ml auf 895 (482) ng/ml, die mittleren (SD) TSAT-Werte von 31 % (11) auf 39 % (17) und die mittleren (SD) Eisenwerte von 73 (29) mcg/dl auf 88 (42) mcg/dl. Im Gegensatz dazu blieben diese Parameter bei Patienten, die mit aktiver Kontrolle behandelt wurden, relativ konstant.

Eisenmangelanämie bei nicht dialysepflichtigen chronischen Nierenerkrankungen

Auryxie kann den Hämoglobinspiegel erhöhen und senkt nachweislich auch den Serumphosphorspiegel. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die nicht an der Dialyse waren und in einer 16-wöchigen placebokontrollierten Studie wegen Eisenmangelanämie mit Auryxia behandelt wurden, sank der mittlere (SD) Phosphorwert von 4,23 (0,91) mg/dL bei Studienbeginn auf 3,72 (0,60) mg/dL. Im Vergleich dazu sanken die mittleren (SD) Phosphorwerte bei den mit Placebo behandelten Patienten von 4,12 (0,68) mg/dL bei Studienbeginn auf 3,87 (0,68) mg/dL.

Pharmakokinetik

Absorption und Verteilung

Formale pharmakokinetische Studien wurden mit Auryxia nicht durchgeführt. Die Untersuchung von Serumeisenparametern hat gezeigt, dass es eine systemische Absorption von Eisen aus Auryxia gibt.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

In vitro

Von den Arzneimitteln, die in vitro auf eine Wechselwirkung mit Eisen(III)-Zitrat untersucht wurden, zeigte nur Doxycyclin das Potenzial für eine Wechselwirkung mit einer mindestens 70%igen Abnahme seiner Konzentration. Diese Wechselwirkung kann vermieden werden, indem die Verabreichung von Doxycyclin und Eisen(III)-citrat zeitlich versetzt erfolgt.

In vivo

Sechs Arzneimittelinteraktionsstudien (N=26-60/Studie) wurden durchgeführt, um die Auswirkungen von Auryxia (verabreicht als 3 x 2 g/Tag mit den Mahlzeiten) auf die Disposition von gleichzeitig oral verabreichtem Clopidogrel, Ciprofloxacin, Digoxin, Diltiazem, Glimepirid und Losartan bei gesunden Probanden zu ermitteln. Mit Ausnahme von Ciprofloxacin veränderte Auryxia nicht die systemische Exposition der getesteten Arzneimittel, gemessen an der Fläche unter der Kurve (AUC) und der Cmax der getesteten Arzneimittel, wenn diese entweder gleichzeitig mit Auryxia verabreicht wurden oder 2 Stunden später gegeben wurden. Auryxia verringerte die relative Bioverfügbarkeit von gleichzeitig verabreichtem Ciprofloxacin um etwa 45 %. Es gab jedoch keine Wechselwirkung, wenn Auryxia und Ciprofloxacin im Abstand von 2 Stunden eingenommen wurden, so dass Ciprofloxacin mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Auryxia eingenommen werden sollte.

Klinische Studien

Hyperphosphatämie bei chronisch nierenkranken Dialysepatienten

Die Fähigkeit von Auryxia, den Serumphosphor bei dialysepflichtigen CKD-Patienten zu senken, wurde in randomisierten klinischen Studien nachgewiesen:eine 56-wöchige Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie, die aus einer 52-wöchigen aktiven, kontrollierten Phase und einer 4-wöchigen placebokontrollierten, randomisierten Absetzphase bestand, und eine 4-wöchige offene Studie mit verschiedenen festen Auryxia-Dosierungen.Beide Studien schlossen Probanden aus, die unbedingt aluminiumhaltige Arzneimittel zu den Mahlzeiten einnehmen mussten.

Studie KRX-0502-304 (NCT 01191255)

Studie KRX-0502-304 war eine langfristige, randomisierte, kontrollierte Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie. Nach der zweiwöchigen Auswaschphase, in der keine Phosphatbinder eingenommen wurden, wurden die Patienten mit einem mittleren Serumphosphor von 7,5 mg/dL während der Auswaschphase im Verhältnis 2:1 auf Auryxia (N=292) oder die aktive Kontrollgruppe (Calciumacetat und/oder Sevelamercarbonat; N=149) randomisiert. Die Mehrheit (>96%) der Probanden befand sich in der Hämodialyse. Die Anfangsdosis von Auryxia betrug 6 Tabletten/Tag, verteilt auf die Mahlzeiten. Die Anfangsdosis der aktiven Kontrolle entsprach der Dosis des Patienten vor der Auswaschungsphase. Die Dosis des Phosphatbinders wurde je nach Bedarf erhöht oder verringert, um die Serumphosphorwerte zwischen 3,5 und 5,5 mg/dL zu halten, bis zu einem Maximum von 12 Tabletten/Tag.

Wie in der Abbildung unten dargestellt, sanken die Serumphosphorwerte nach Beginn der Therapie. Die phosphorsenkende Wirkung wurde über 52 Behandlungswochen aufrechterhalten.

Abbildung 1: Serum-Phosphor-Kontrolle über 52 Wochen

Nach Abschluss der 52-wöchigen aktiv-kontrollierten Phase konnten die mit Auryxia behandelten Patienten in eine 4-wöchige placebokontrollierte randomisierte Absetzphase eintreten, in der die Patienten im Verhältnis 1:1 erneut randomisiert wurden:Im Verhältnis 1:1 wurden die Patienten erneut randomisiert, um Auryxia (N=96) oder Placebo (N=96) zu erhalten. Während des placebokontrollierten Zeitraums stieg die Serumphosphorkonzentration unter Placebo um 2,2 mg/dL im Vergleich zu den Patienten, die weiterhin Auryxia erhielten.

Tabelle 3: Wirkung von Auryxia auf den Serumphosphor während des randomisierten Entzugs

Primärer Endpunkt (Woche 56)	Auryxia	Placebo	Behandlungsunterschied (95% CI)	p-Wert
Serumphosphor (mg/dL)
Mittlerer Ausgangswert (Woche 52)	5.12	5,44
Mittlere Veränderung vom Ausgangswert (Woche 56)	-0,24	1,79	-2,18 (-2,59, -1,77)	<0.0001a
a Der LS-Mittelwertunterschied zwischen den Behandlungen und der p-Wert für die Veränderung des Mittelwerts wurden anhand eines ANCOVA-Modells mit der Behandlung als festem Effekt und dem Ausgangswert der Woche 52 (Phosphor) als Kovariate ermittelt. Die Unterschiede zwischen den Behandlungen wurden als LS-Mittelwert (Auryxia) – LS-Mittelwert (Placebo oder aktive Kontrolle) berechnet.

Anmerkung: Analysen unter Verwendung der ANCOVA mit Fortschreibung der letzten Beobachtung. ANCOVA=Analyse der Kovarianz;CI=Konfidenzintervall.

Studie KRX-0502-305 (NCT 01074125)

Nach einer ein- bis zweiwöchigen Auswaschung aller phosphatbindenden Mittel wurden 154 Patienten mit Hyperphosphatämie (mittlerer Phosphor von 7.5 mg/dL) und dialysepflichtiger CKD wurden in einem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten 4 Wochen lang 1, 6 oder 8 Tabletten Auryxia pro Tag. Auryxia wurde zu den Mahlzeiten verabreicht; Probanden, die 1 Tablette/Tag erhielten, wurden angewiesen, es mit ihrer größten Mahlzeit des Tages einzunehmen, und Probanden mit 6 oder 8 Tabletten/Tag nahmen geteilte Dosen in beliebiger Verteilung zu den Mahlzeiten ein. Bis zum 7. Tag wurde ein dosisabhängiger Rückgang des Phosphorspiegels im Serum beobachtet, der während der gesamten Behandlungsdauer relativ stabil blieb. Die nachgewiesene Verringerung des mittleren Serumphosphors vom Ausgangswert bis zur 4. Woche war mit 6 und 8 Tabletten/Tag signifikant größer als mit 1 Tablette/Tag (p<0,0001). Die mittlere Senkung des Serumphosphors in Woche 4 betrug 0,1 mg/dL mit 1 Tablette/Tag, 1,9 mg/dL mit 6 Tabletten/Tag und 2,1 mg/dL mit 8 Tabletten/Tag.

Eisenmangelanämie bei nicht dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung

Studie KRX-0502-306 (NCT 02268994)

Die Wirksamkeit von Auryxia zur Behandlung von Eisenmangelanämie bei erwachsenen Patienten mit nicht dialysepflichtiger chronischer Nierenerkrankung wurde in einer 24-wöchigen Studie nachgewiesen, die aus einer 16-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Wirksamkeitsperiode, gefolgt von einer 8-wöchigen offenen Sicherheitsverlängerungsperiode, in der alle in der Studie verbleibenden Patienten, einschließlich der Placebogruppe, Auryxia erhielten. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer eGFR <60 mL/min/1,73m², die orale Eisenpräparate nicht vertragen oder darauf nicht ausreichend ansprechen, mit Hgb ≥ 9,0 g/dL und ≤ 11,5 g/dL, Serumferritin≤ 200 ng/mL und TSAT ≤ 25%. Die Patienten wurden randomisiert entweder mit Auryxia (n=117) oder Placebo (n= 117) behandelt. Die Einnahme von Auryxia oder Placebo wurde mit 3 Tabletten/Tag zu den Mahlzeiten begonnen. Eine Titration der Dosis konnte in den Wochen 4, 8 und 12 während der randomisierten Phase und in den Wochen 18 und 20 während der Sicherheitsverlängerungsphase auf der Grundlage des Hgb-Ansprechens erfolgen. Die Einnahme von oralem oder intravenösem Eisen und Erythropoese stimulierenden Mitteln (ESAs) war zu keinem Zeitpunkt der Studie erlaubt.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 65 Jahre (Spanne 26 bis 93); 63% waren weiblich, 69% kaukasisch, 30% afroamerikanisch und <2% gehörten anderen Rassen an.

Das Hauptergebnis der Wirksamkeit war der Anteil der Probanden, die zu einem beliebigen Zeitpunkt zwischen dem Ausgangswert und dem Ende des 16-wöchigen randomisierten Zeitraums einen Hgb-Anstieg von≥ 1,0 g/dL erreichten.

Tabelle 4: Wirksamkeit von Auryxia bei Eisenmangelanämie bei chronischer Nierenerkrankung (nicht an Dialyse)

	Auryxia (N=117)	Placebo (N=115)	p-Wert
Anteil der Patienten, die einen Anstieg des Hämoglobins von > 1.0 g/dL zu einem beliebigen Zeitpunkt während des 16-wöchigen randomisierten Zeitraums	52%	19%	<0.001

Während des 16-wöchigen randomisierten Zeitraums hatten 49% der Probanden im Auryxia-Arm und 15% der Probanden im Placeboarm (p <0.001) hatten eine mittlere Veränderung des Hämoglobins gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 0,75 g/dL über einen beliebigen 4-Wochen-Zeitraum, vorausgesetzt, dass während dieses 4-Wochen-Zeitraums ein Anstieg von mindestens 1,0 g/dL stattgefunden hatte. Während des 16-wöchigen randomisierten Zeitraums wurden in der Auryxia-Gruppe Anstiege des mittleren Hämoglobins (0,75 ± 0,09 g/dl), des Serumferritins (163 ± 9 ng/ml) und der Transferrinsättigung (18 ± 1 %) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.