Auswirkungen einer Bromadiolon-Vergiftung auf das zentrale Nervensystem

Einführung

Bromadiolon, ein weit verbreitetes Superwarfarin, ist ein lang wirkendes Dicoumarin-Nagetiervernichtungsmittel der zweiten Generation. Mitte der 1970er Jahre war Superwarfarin das weltweit am häufigsten verwendete Rodentizid. Leider nahmen die Vergiftungsfälle mit dem zunehmenden Einsatz dieser Substanz zu. Wie aus der Türkei, Kroatien, Taiwan, China, Australien, Argentinien und Amerika berichtet wurde, sind Superwarfarin-Vergiftungen ein weltweites Gesundheitsproblem.1-7 In den letzten Jahren wurden in China gelegentlich Fälle von Rodentizid-Vergiftungen mit Symptomen wie Blutungen der Hautschleimhaut, Blutungen im Verdauungstrakt und Hämaturie gemeldet. Über Schädigungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wurde jedoch nur selten berichtet. Wir berichten über einen Fall von Bromadiolon-Vergiftung, der in unserem Krankenhaus behandelt wurde.

Der Fall

Ein 41-jähriger männlicher Autofahrer wurde am 28. Mai 2016 wegen Schwindel, unsicherem Gang und abnormalem Verhalten ins Krankenhaus eingeliefert. Zwei Tage vor der Einlieferung hatte der Patient Schwindel, Drehung des Augapfels mit Erblindung, unsicheren Gang, fehlende Kopfschmerzen, Übelkeit und einen Brechreiz erlebt. Der Patient ignorierte jedoch die Symptome und suchte zunächst keine ärztliche Hilfe auf.

Einen Tag vor der Einlieferung in unser Krankenhaus verschlimmerten sich seine Symptome, und es kam zu einer Manifestation von Alia. Er wurde in ein örtliches Krankenhaus überwiesen, und auf dem Weg dorthin zeigte der Patient eine irrationale Angst vor ruhigem Fahren, obwohl bei einer Computertomographie (CT) des Gehirns keine sichtbaren Anomalien festgestellt wurden. Der Patient wurde behandelt (Medikament und Dosierung unbekannt), und in der Zwischenzeit konnte er sich gelegentlich mit einfachen Worten verständigen.

Neun Stunden vor der Einlieferung in unser Krankenhaus zeigte der Patient eine plötzliche Dysphorie. Nach einer intravenösen Injektion von Diazepam wurden die Symptome der Dysphorie gelindert. Zur weiteren Behandlung wurde er in unser Krankenhaus (Binzhou Medical University Hospital, Binzhou, China) überwiesen und wegen seiner psychischen und Verhaltensauffälligkeiten in die Notaufnahme aufgenommen. Bei der erneuten Untersuchung seines Gehirn-CTs wurde keine sichtbare Abnormalität festgestellt.

In der letzten Woche vor der Aufnahme in unser Krankenhaus hatte der Patient einmal Schwindelgefühle. Die körperliche Untersuchung ergab Symptome von Verwirrung, Dysphorie und Alien. Bei einer detaillierten körperlichen Untersuchung wurden Dysphorie, Lichtempfindlichkeit, eine flache rechte Nasolabialfurche, Körperbeweglichkeit, beidseitiger Babinski (-), Disobligierung bei der Beurteilung koordinierter Bewegungen und ein weicher Nacken festgestellt.

Nach der Aufnahme zeigte der Patient immer noch Dysphorie, war unkommunikativ mit seiner Familie, konnte nicht schreiben, hatte Dysdipsie und speichelte. Anzeichen von Kognition waren jedoch noch vorhanden, da er seine Familie verstehen konnte.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns (Abbildung 1) zeigt Folgendes: bilaterales hinteres Glied der inneren Kapsel, Splenium des Corporis callosum und bilaterales Centrum semiovale, die eine symmetrische Fleckenverteilung bildeten; abnormale Signale von langem T1 und T2, hohes Signal der flüssigkeitsgedämpften Inversionserholung (FLAIR) und diffusionsgewichtete Bildgebung (DWI).

Abbildung 1 MRT-Ergebnisse des Gehirns: bilaterales hinteres Glied der inneren Kapsel, Splenium des Corporis callosum und bilaterales Centrum semiovale, die eine symmetrische Fleckenverteilung bildeten. Anmerkung: Abnormale Signale von langem T1 (A-C) und T2 (D-F) und hohe Signale von FLAIR (G-I) und DWI (J-L) wurden ebenfalls festgestellt. Abkürzungen: DWI, diffusionsgewichtete Bildgebung; FLAIR, fluid-attenuated inversion recovery; MRI, Magnetresonanztomographie.

Die Testergebnisse bei der Aufnahme (28. Mai 2016) waren wie folgt: Prothrombinzeit (PT), 100,0 s; aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT), 60,50 s; international normalized ratio (INR), 8,62. Die Leberfunktion, die Nierenfunktion, die Blutroutine und die Elektrolyte waren normal.

In Anbetracht der Möglichkeit einer Hirnintoxikation führte das Krankenhaus einen Giftnachweistest durch, und die Ergebnisse zeigten das Vorhandensein von Bromadiolon (239 ng/mL).

Aufgrund des abnormalen Blutgerinnungsmechanismus wurde bei dem Patienten eine Hirnvergiftung (Bromadiolon-Vergiftung) diagnostiziert und mit Vitamin K1 und Blutplasma behandelt.

Die Ergebnisse der Nachuntersuchung (1. Juni 2016) zeigten: PT, 18,4 s; APTT, 42,90 s; INR, 1,65; Linderung von Verwirrtheit und Dysphorie.

Die Patientin hat ihr schriftliches Einverständnis zur Veröffentlichung dieser Falldetails und aller begleitenden Bilder gegeben.

Diskussion

Bromadiolon ist ein starkes und lang wirkendes Rodentizid. Der Wirkstoff wird Superwarfarin genannt, weil er eine hohe Potenz und eine lang anhaltende Antikoagulation aufweist, die vom Vitamin K im Körper abhängt. Berichten zufolge ist Superwarfarin 100-mal wirksamer als Warfarin.8 Aufgrund seiner langen Halbwertszeit wird es wegen der lipophilen Eigenschaft von Warfarin nur langsam von der Leber entgiftet.9,10 Die maximale Halbwertszeit von Bromadiolon beträgt 56 Tage (Mittelwert: 20-30 Tage).7,11 Aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit kann Bromadiolon leicht über die Blut-Hirn-Schranke diffundieren und somit ZNS-Toxizität verursachen. Modelle der Blut-Hirn-Schranke könnten hilfreich sein, um seine mutmaßliche Hirnpenetration zu untersuchen.

Die Chemikalie verringert die Blutgerinnungsfaktoren (II, VII, IX, X) von Vitamin-K-abhängigen Proteinen durch Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase, die eine Rolle bei der Antikoagulation spielt. Klinische Manifestationen sind Gewebe- und Organblutungen, z. B. Hautschleimhautblutungen, Blutungen im Verdauungstrakt und Hämaturie. Die Laboruntersuchung zeigt bei Bromadiolon-Vergiftungen eine verlängerte PT und APTT sowie einen Anstieg der INR. Vitamin-K-abhängige Proteine haben nicht nur eine Funktion bei der Blutgerinnung, sondern auch im ZNS, wo sie an der Aufrechterhaltung normaler Gehirnzellen und der Homöostase beteiligt sind.12,13 Die Glutamin-Carboxylase spielt eine wichtige Rolle in Neuronen und Neurogliazellen. Im ZNS kann ein Mangel an Vitamin K die Aktivitäten der Glutamin-Carboxylase und der Protein-Carboxylasen im Gehirn verringern, was zu einer verminderten Synthese von Sulfatid führt, das eine wichtige Struktur der Markscheide ist. Warfarin reduziert nachweislich das Zerebrosid-Sulfat von Nagetieren (>40%); dieser Effekt kann durch eine Vitamin-K-Behandlung rückgängig gemacht werden.14 Diese Untersuchungen zeigen, dass Superwarfarin Läsionen im ZNS verursachen kann.

Unser Fall ist in klinischen Situationen selten. Der Patient wies keine Blutungserscheinungen in Geweben und Organen wie dem Verdauungstrakt, den Harnwegen oder der Hautschleimhaut auf. Zu den Symptomen des Patienten gehörten Schwindel, Alalien, Dysdipsie, Unfähigkeit zu schreiben, unsicherer Gang, Angstgefühl, Dysphorie und Symptome des Nervensystems. Eine MRT-Untersuchung des Gehirns ergab folgende Befunde: lange T1- und T2-Signale und hohe FLAIR- und DWI-Signale in der beidseitigen Pons, im Brachium conjunctivum, in der Basalganglienregion, im Splenium des Corpus callosum und in der Corona radiata-Region, die multiple Proteinläsionen erkennen ließen. Der Gerinnungsindex zeigte eine verlängerte PT und APTT sowie einen Anstieg der INR. Im Blut wurde Bromadiolon nachgewiesen. Somit können die oben genannten Symptome Läsionen des Nervensystems verursachen. Vitamin K1 ist ein wirksames Gegenmittel bei Bromadiolon-Vergiftungen. Nach der Behandlung mit Vitamin K1 und einer Plasmatransfusion zur Versorgung mit Gerinnungsfaktoren zeigten die PT-, APTT- und INR-Indizes des Patienten gute Ergebnisse. Wegen der langen Halbwertszeit von Bromadiolon benötigte der Patient eine Langzeitbehandlung mit Vitamin K1.

Schlussfolgerung

Bromadiolon-Vergiftungen sollten so früh wie möglich diagnostiziert und behandelt werden. Es kann leicht zu Fehldiagnosen kommen, da einige Patienten ihre Kontaktgeschichte mit Bromadiolon nicht angeben können oder die klinischen Symptome atypisch sind. Bei Patienten mit atypischen klinischen Symptomen, einschließlich des Fehlens von Blutungen und abnormalen Gerinnungsindizes, sollte die Möglichkeit einer Bromadiolon-Vergiftung in Betracht gezogen werden. Daher sollten chemische Gifte so früh wie möglich erkannt werden, um eine frühzeitige Diagnose und Behandlung zu ermöglichen.

Schlussfolgerung

Klinische Symptome, Laboruntersuchungen und ein MRT des Gehirns ergaben, dass eine Bromadiolon-Vergiftung Läsionen im ZNS verursachen kann. Vitamin K1 und Plasmatransfusionen sind eine wirksame Behandlung. Diese Krankheit sollte so früh wie möglich erkannt werden, um eine frühzeitige Diagnose und Behandlung zu ermöglichen.

Danksagung

Unser Dank gilt dem Patienten, der in diesem Fallbericht erwähnt wird, und seiner Familie. Diese Arbeit wurde von der Abteilung für Neurologie der Medizinischen Universität Binzhou, Benzhou, China, stark unterstützt.

Bekanntgabe

Die Autoren berichten über keine Interessenkonflikte bei dieser Arbeit.

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