B-Zell-Reifungs-Antigen (BCMA) beim Multiplen Myelom: Gründe für eine gezielte Bekämpfung und aktuelle therapeutische Ansätze

Aufgrund der selektiven Expression von BCMA auf malignen PCs wurden mehrere auf BCMA abzielende Therapien entwickelt, um diese malignen Zellen durch unterschiedliche Mechanismen zu beseitigen. Die derzeitigen Anti-BCMA-Therapien lassen sich im Allgemeinen in eine von drei Klassen einteilen: bispezifische Antikörperkonstrukte, einschließlich BiTE®-Moleküle (bispecific T-cell engager), ADCs und CAR-T-Zelltherapie. In diesem Abschnitt geben wir einen Überblick über Anti-BCMA-Therapien in diesen Klassen, wobei wir uns auf Therapien mit klinischen Daten konzentrieren.

Verwendung von Messungen der minimalen Resterkrankung bei MM

Zusätzlich zu beeindruckenden Ansprechraten nach den Kriterien der International Myeloma Working Group haben mehrere BCMA-gerichtete Therapien, die im Folgenden beschrieben werden, bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM einen minimalen Resterkrankungsstatus (MRD)-negativ gezeigt. Eine minimale Resterkrankung ist definiert als das Vorhandensein einer geringen Anzahl von Tumorzellen nach der Behandlung, die unterhalb der Nachweisgrenze konventioneller morphologischer Bewertungen liegt (z. B. stringente CR , CR). Die genaue Definition der MRD-Negativität hängt vom Schwellenwert und der verwendeten Nachweismethode ab (z. B. Durchflusszytometrie, Sequenzierung der nächsten Generation). Die Verwendung von MRD-Endpunkten in klinischen Studien zu hämatologischen Malignomen hat im Laufe der Zeit zugenommen, und das Erreichen einer MRD-Negativität ist mit besseren klinischen Ergebnissen verbunden. Selbst in Fällen, in denen Patienten nach konventionellen Messungen eine CR erreichen, können MRD-negative Patienten im Vergleich zu Patienten, die eine CR erreichen, aber MRD-positiv sind, ein längeres Gesamt- und progressionsfreies Überleben (PFS) haben. Therapien, die Patienten dabei helfen, einen MRD-negativen Status zusammen mit einer tiefen morphologischen Remission (d. h. CR) zu erreichen, könnten letztlich die Grundlage für eine Heilung des MM bilden. Die MRD-Messungen bei RRMM haben jedoch ihre Grenzen. Erstens sind die Messung und Definition von MRD in verschiedenen Studien möglicherweise nicht immer reproduzierbar, da sich die Techniken zur Bewertung von MRD in ihrer Empfindlichkeit unterscheiden und die zur Definition von MRD verwendeten Grenzwerte (z. B. 10-4, 10-6) noch nicht standardisiert wurden. Zweitens kann die MRD-Negativität nicht direkt als Heilung interpretiert werden, und einige Patienten, die keine tiefe molekulare Remission erreichen, erreichen dennoch eine langfristige Krankheitskontrolle. Drittens gibt es nur wenige klinische Daten, die die Rolle der MRD beim MM für die Therapieentscheidungen direkt bewertet haben. Schließlich wurde die MRD bei MM bisher vor allem im Rahmen der Neudiagnose oder der Erhaltungstherapie bewertet; daher ist die Rolle der MRD für die Prognose von RRMM oder die Ausrichtung der künftigen Behandlung nach wie vor unklar.

Bispezifische Antikörperkonstrukte

Bispezifische Antikörperkonstrukte sind so konstruiert, dass sie eine doppelte Antigenspezifität aufweisen, um Zell-Zell-Interaktionen zwischen den eigenen T-Zellen des Patienten und bösartigen Zellen, die tumorspezifische Antigene exprimieren, zu erleichtern. Für bispezifische Antikörperkonstrukte, die in onkologischen klinischen Studien untersucht wurden, sind verschiedene Strukturen verwendet worden, wie in einer kürzlich erschienenen Übersicht dargestellt. Zu den Formen dieser Konstrukte, die bei MM untersucht wurden, gehören unter anderem BiTE®-Moleküle (bispezifischer T-Zell-Engager; Amgen, Thousand Oaks, CA, USA) und die DuoBody®-Technologie (Genmab A/S, Kopenhagen, Dänemark). BiTE®-Moleküle sind Fusionsproteine, die aus einkettigen variablen Fragmenten (scFv) mit einzigartigen Antigenspezifitäten bestehen (Abb. 1). DuoBody® bispezifische Antikörperkonstrukte werden durch Fab-Arm-Austausch erzeugt, der Mutationen und Rekombination an der CH3-CH3-Antikörperschnittstelle nutzt, um schwere und leichte Kettenhomodimere von zwei separaten mAbs zu einer einzigen heterodimeren, bispezifischen Antikörperstruktur zu kombinieren.

Von diesen beiden Modalitäten sind BiTE®-Moleküle derzeit die einzige Art von bispezifischen Antikörperkonstrukten mit vorläufigen Wirksamkeitsdaten aus klinischen Studien bei MM. Die Gründe für den Einsatz von BiTE®-Molekülen bei MM werden auch durch die Antitumoraktivität von Blinatumomab unterstützt, das für die Behandlung ausgewählter Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) zugelassen ist. Blinatumomab ist ein BiTE®-Molekül, das CD3+ zytotoxische T-Zellen und CD19+ B-Zellen dazu veranlasst, CD19+ ALL-Blasten zu erkennen und zu eliminieren, was zu einem Überlebensvorteil von 3,7 Monaten im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-negativer B-Zell-ALL führt. Die BiTE®-Moleküle für MM enthalten ein scFv, das an die Untereinheit des T-Zell-Rezeptors CD3ε bindet, während das andere an ein tumorspezifisches Antigen bindet, das auf bösartigen Zellen exprimiert wird. Diese doppelte Bindung führt zur Bildung einer zytolytischen Synapse zwischen der T-Zelle und der BCMA-exprimierenden Zelle. Da die Bildung der zytolytischen Synapse unabhängig von der Standard-Antigenerkennung und der durch den Haupthistokompatibilitätskomplex der Klasse I vermittelten Kostenstimulation erfolgt, findet die Lyse der Zieltumorzelle auf eine Art und Weise statt, die unabhängig von den Mechanismen der Immunabwehr ist, die Tumorzellen entwickeln können, um sich der Entdeckung zu entziehen. CD3ε wird von allen CD8+ und CD4+ T-Zellen exprimiert, was eine polyklonale T-Zell-Aktivierung, Expansion, Zytokinproduktion und Lyse von Tumorzellen ermöglicht.

AMG 420

AMG 420, ehemals BI 836909, ist ein BCMA × CD3 BiTE® Molekül, das bei Patienten mit RRMM untersucht wurde (Tabelle 2). Daten aus einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie (NCT02514239), die erstmals beim Menschen durchgeführt wurde, berichteten über eine objektive Ansprechrate (ORR) von 70 % (7/10) bei 400 μg/Tag, darunter fünf MRD-negative CRs (d. h. eine MRD-Negativitätsrate von 50 %), eine VGPR und eine PR. Die minimale Resterkrankung wurde in dieser Studie durchflusszytometrisch als <1 Tumorzelle pro 104 normale Zellen im Knochenmark definiert. Zum Zeitpunkt des Stichtags für die zuletzt vorgelegten Daten waren einige Reaktionen über ein Jahr lang anhaltend, und zwei Patienten befanden sich in fortlaufender Behandlung mit einer Dosis von 400 μg/Tag. Insgesamt betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1 Monat. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (SAEs), die bei mehr als einem Patienten beobachtet wurden, waren Infektionen und Polyneuropathie (PN). Zu den behandlungsbedingten SUEs gehörten zwei PNs der Stufe 3 und ein Ödem der Stufe 3. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades 2 oder 3 wurde bei 3 von 42 Patienten in der Phase-1-Studie beobachtet. AMG 701, ein BiTE®-Molekül mit verlängerter Halbwertszeit, das auf BCMA abzielt, scheint in vitro eine starke T-Zell-gerichtete Lyse von BCMA-positiven MM-Zellen zu bewirken und befindet sich in der klinischen Entwicklung.

PF-06863135

PF-06863135 (PF-3135) ist ein humanisierter bispezifischer IgG-mAb, der aus einem Anti-CD3- und einem Anti-BCMA-Zielarm besteht, die durch eine Scharniermutationstechnologie innerhalb eines IgG2a-Grundgerüsts miteinander verbunden sind. Die Sicherheitsergebnisse einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie bei Patienten mit RRMM deuten darauf hin, dass PF-3135 gut verträglich ist, wobei bei den ersten fünf behandelten Patienten keine dosislimitierenden Toxizitäten oder CRS-Ereignisse beobachtet wurden.

Andere bispezifische Antikörperkonstrukte in der klinischen Entwicklung

Andere BCMA-gerichtete bispezifische Antikörperkonstrukte in der klinischen Entwicklung, die präklinische Wirksamkeit gezeigt haben, sind JNJ-957 (ein humanisiertes BCMA × CD3 bispezifisches Antikörperkonstrukt mit DuoBody® Technologie) , REGN5458 (ein humanisiertes BCMA × CD3 bispezifisches Antikörperkonstrukt) , TNB-383B (ein vollständig humanes BCMA × CD3 bispezifisches Antikörperkonstrukt mit einem niedrig aktivierenden αCD3-Arm, der bevorzugt Effektor-T-Zellen gegenüber regulatorischen T-Zellen aktiviert) , und CC-93269 (früher bekannt als BCMA-TCB2/EM901, ein zweiarmiges, humanes IgG1-basiertes bispezifisches Antikörperkonstrukt mit einer CD3- und zwei BCMA-Bindungsstellen) .

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate

ADCs sind gegen Tumor-assoziierte Antigene (TAA) gerichtete mAbs, die mit toxischen Nutzlasten wie dem Tubulin-Polymerisationsinhibitor Monomethyl-Auristatin F (MMAF), Pyrrolobenzodiazepin (PBD) oder dem RNA-Polymerase-II-Inhibitor α-Amanitin unter Verwendung eines spaltbaren oder nicht spaltbaren Linkers konjugiert sind. Sobald sie an TAA-exprimierende Zielzellen gebunden sind, werden ADCs internalisiert und die toxische Nutzlast wird freigesetzt, um DNA-Schäden und den Zelltod zu verursachen (Abb. 2). Spaltbare Linker werden in der Zielzelle enzymatisch verarbeitet, während die Wirkung von ADCs mit nicht spaltbaren Linkern den Abbau des gebundenen Antikörpers in den Lysosomen erfordert, um die Nutzlast freizusetzen. Derzeit hat ein Anti-BCMA-ADC (GSK2857916) in einer Phase-1-Studie Antimyelom-Aktivität gezeigt (Tabelle 2; weiter unten beschrieben), und andere wurden in präklinischen Studien untersucht.

GSK2857916

Das Anti-BCMA-ADC GSK2857916 besteht aus einem afucosylierten, humanisierten IgG1-Anti-BCMA-mAb, der mit dem Tubulin-Polymerisationsinhibitor MMAF konjugiert ist. Die Verwendung einer defucosylierten Fc-Region erleichtert auch die Bindung von Effektorzellen, um die Zelllyse von BCMA-exprimierenden Tumorzellen durch Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität und Antikörper-abhängige zellvermittelte Phagozytose zu fördern. GSK2857916 wurde in einer Phase-1-Studie mit Patienten mit progressivem MM (NCT02064387) untersucht, die eine Dosiseskalation und -erweiterung umfasste (Tabelle 2). GSK2857916 wurde über 1-stündige Infusionen einmal alle drei Wochen verabreicht, und die ORR in der Phase der Dosissteigerung betrug 60 % (21/35 Patienten), darunter zwei sCR, drei CR, 14 VGPR und zwei PR. Das mediane Gesamtüberleben (PFS) dieser Patienten betrug 12,0 Monate. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) des Grades 3 oder 4 während der Dosissteigerung waren Thrombozytopenie (34%) und Anämie (17%). Hornhautereignisse wurden bei 69 % der Patienten gemeldet, von denen die meisten einen leichten bis mittleren Schweregrad aufwiesen und die im Median 35 Tage dauerten. GSK2857916 erhielt im November 2017 von der US Food and Drug Administration (FDA) den Status eines Therapiedurchbruchs und wird derzeit in klinischen Studien in Kombination mit IMiD-Therapien zur Behandlung von Patienten mit RRMM untersucht.

Andere Anti-BCMA-ADCs in der klinischen Entwicklung

Andere Anti-BCMA-ADCs in der klinischen Entwicklung umfassen HDP-101 (ein Anti-BCMA-Antikörper, der mit dem RNA-Polymerase-II-Inhibitor Amanitin konjugiert ist), der bei Patienten mit 17p-Deletionen aufgrund der verminderten Expression der RNA-Polymerase-II-Untereinheit A bei diesen Patienten eine starke Antitumorwirkung entfalten kann, sowie MEDI2228, ein Anti-BCMA-MAb, der über einen spaltbaren Linker mit dem PBD-Tesirin konjugiert ist.

Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-veränderte T-Zellen

CAR-T-Zellen sind genetisch veränderte T-Zellen, die einen CAR exprimieren, der gegen ein spezifisches TAA gerichtet ist und nach Bindung eine T-Zell-Aktivierung auf eine vom menschlichen Leukozytenantigen unabhängige Weise auslöst (Abb. 3) . Diese CAR-Konstrukte bestehen aus gegen TAA gerichteten scFvs (in der Regel von Mäusen oder Menschen), die über einen extrazellulären Spacer und eine Transmembrandomäne mit der intrazellulären CD3ζ-Signaldomäne sowie mit kostimulatorischen Domänen (z. B. CD28, OX40, 4-1BB) verbunden sind. CARs der ersten Generation enthielten nur eine CD3ζ-Signaldomäne, während CARs der nächsten Generation mehrere kostimulatorische Domänen enthalten, um die Wahrscheinlichkeit der Proliferation von CAR-T-Zellen zu erhöhen. Die Proliferation von CAR-T-Zellen in vivo korreliert nachweislich mit der klinischen Aktivität und wird häufig in präklinischen und klinischen Studien untersucht.

CAR-T-Zellen werden in der Regel aus autologen T-Zellen erzeugt, die dem Patienten durch Leukapherese entnommen, so modifiziert werden, dass sie CARs exprimieren, und ex vivo expandiert werden. Während der Herstellung der CAR-T-Zellen können die Patienten eine Überbrückungschemotherapie erhalten, um die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten, bevor die CAR-T-Zellen bereit sind, dem Patienten wieder infundiert zu werden. Vor der Reinfusion der expandierten CAR-T-Zellen unterziehen sich die meisten Patienten einer konditionierenden Lymphodepletions-Chemotherapie (z. B, Fludarabin und Cyclophosphamid), die die körpereigenen Lymphozyten reduziert, um ein günstiges Umfeld für die Ausbreitung, die Persistenz und die anschließende Aktivität der CAR-T-Zellen zu schaffen.

Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapien in der klinischen Entwicklung

Mehrere gegen BCMA gerichtete CAR-T-Zell-Therapien haben in frühen klinischen Studien ihre Wirksamkeit bewiesen (Tabelle 3). Obwohl die Konstrukte für diese CAR-T-Zellen einige Ähnlichkeiten aufweisen, unterscheiden sie sich in den verwendeten kostimulatorischen Domänen (z. B. 4-1BB , CD28 , OX40 ), Scharnierregionen (z. B. CD8 ), Transmembrandomänen (z. B., CD8 , CD28 ), die zur Erzeugung von Anti-BCMA-scFvs verwendete Spezies (z. B. Maus, Mensch, Lama) und die Verwendung von Modifikationen zur Erhöhung der Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie (z. B. verkürzter epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor oder andere Sicherheitsschalter). Auch der Prozess der Herstellung von CAR-T-Zelltherapien kann sich zwischen den verschiedenen Präparaten deutlich unterscheiden, einschließlich der Transduktionsmethode (retroviral vs. lentiviral) und der Kulturmedien, die für die Ex-vivo-Anreicherung und Stimulierung von CAR-T-Zellen verwendet werden (z. B. paramagnetische Kügelchen, die mit Anti-CD3/Anti-CD28-mAbs beschichtet sind, OKT3, Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren). Bemerkenswert ist, dass die meisten bisherigen CAR-T-Zell-Therapien entweder mit einem retroviralen oder lentiviralen Vektor transduziert werden. Die CAR-T-Zell-Therapie P-BCMA-101 wird jedoch mit dem piggyBacTM-DNA-Modifikationssystem hergestellt und ist die einzige BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie, die bisher mit einer nicht-viralen Transduktionsmethode hergestellt wurde.

Zusätzlich zu den Unterschieden in der Struktur und Herstellung der CAR-T-Zell-Konstrukte haben sich die klinischen Studiendesigns und Ergebnisse zwischen den BCMA-gerichteten CAR-T-Zell-Therapien bisher unterschieden, einschließlich der Unterschiede bei den untersuchten Patientengruppen, der Dosierung und Persistenz der CAR-T-Zellen sowie der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten (Tabelle 3). Klinische Daten für mehrere dieser Therapien zeigen eine ORR > 80 % bei Patienten mit RRMM. Die häufigsten Nebenwirkungen bei allen Therapien sind CRS und Neurotoxizität, wobei Inzidenz, Schweregrad und Zeit bis zum Auftreten von CRS je nach Therapie variieren.

bb2121 und bb21217

Die CAR-T-Zelltherapie bb2121 wurde bei Patienten mit RRMM untersucht, die ≥50% BCMA-Expression auf malignen Zellen aufweisen. Die ORR lag bei 85 % (28/33 Patienten), und 45 % der Patienten erreichten eine CR oder sCR, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 10,9 Monaten. Das mediane PFS betrug 11,8 Monate. Von den 16 Respondern, die auf MRD-Negativität untersucht wurden, waren 100 % MRD-negativ bei 10-4 Zellen oder besser, 94 % waren MRD-negativ bei 10-5 Zellen oder besser und 19 % waren MRD-negativ bei 10-6 Zellen. Im Gegensatz dazu waren zwei Patienten, die auf bb2121 nicht ansprachen, 1 Monat nach der Infusion MRD-positiv. Bei allen 33 Patienten traten unerwünschte Wirkungen auf, wobei 97 % der Patienten mindestens eine unerwünschte Wirkung von Grad ≥ 3 aufwiesen. CRS traten bei 76 % der Patienten auf, darunter CRS des Grades 3 bei zwei Patienten. Von den 14 Patienten, bei denen Neurotoxizität auftrat, hatte ein Patient 11 Tage nach der Infusion Neurotoxizität des Grades 4. Auf der Grundlage früher klinischer Daten erhielt bb2121 Ende 2017 von der FDA den Status eines Therapiedurchbruchs.

Ein weiteres, bb2121 ähnliches CAR-T-Zell-Konstrukt, bekannt als bb21217, wird ebenfalls klinisch untersucht. Diese CAR-T-Zellen werden in Gegenwart des Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitors bb007 ex vivo kultiviert, um einen gedächtnisähnlichen Phänotyp zu fördern, von dem angenommen wird, dass er die Persistenz und Potenz von CAR-T-Zellen erhöht. Bei sieben behandelten Patienten lag die ORR bei 86 % (eine sCR, drei VGPR und zwei PR), und alle drei auswertbaren Responder waren durch Next-Generation-Sequenzierung MRD-negativ. CRS wurde bei 62,5 % (5/8) der Patienten beobachtet, darunter ein Fall von CRS des Grades 3, der von einer Enzephalopathie des Grades 4 mit Anzeichen eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms begleitet wurde.

NIH CAR-BCMA

NIH CAR-BCMA wurde in einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie bei Patienten mit messbarem MM und einheitlicher BCMA-Expression auf PCs untersucht. Bei 16 Patienten, die mit Dosen von 9 × 106 Zellen/kg oder höher behandelt wurden, lag die ORR bei 81 % (13/16), und alle 11 untersuchten Patienten hatten 2 Monate nach der NIH CAR-BCMA-Infusion eine MRD-negative Erkrankung, wie mittels Durchflusszytometrie im Knochenmark festgestellt wurde (Nachweisgrenze 7 × 10-6). Die Dauer des Ansprechens auf das Myelom reichte von 2 bis 51 Wochen, und 6 der 11 Patienten, die MRD-negativ waren, hatten bei der letzten Nachuntersuchung vor der Veröffentlichung ein anhaltendes Ansprechen. Die behandlungsbedingte Toxizität war bei niedrigeren Dosen gering (kein Grad ≥ 3 CRS). Bei der höchsten getesteten Dosis (9 × 106 Zellen/kg) war die CRS-bedingte Toxizität jedoch beträchtlich, insbesondere bei Patienten mit hoher Tumorlast, und insgesamt benötigten 38 % der Patienten eine vasopressorische Unterstützung wegen Hypotonie. Neurologische Toxizitäten, die mit schwerem CRS einhergingen, beschränkten sich auf Verwirrung oder Delirium, mit Ausnahme eines Patienten, der eine Enzephalopathie und Muskelschwäche im Einklang mit PN erlitt.

FCARH143

FCARH143 ist eine vollständig humane, auf BCMA abzielende CAR-T-Zelltherapie, die in einem 1:1-Verhältnis von CD4+ zu CD8+ CAR-T-Zellen zur Infusion formuliert ist und einen verkürzten, nicht-funktionalen humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor exprimiert, um die Identifizierung der transduzierten T-Zellen zu erleichtern. Vorläufige Ergebnisse einer laufenden Phase-1-Studie bei Patienten mit RRMM zeigten, dass die Behandlung mit FCARH143 bei sechs auswertbaren Patienten nach 28 Tagen zu einer ORR von 100 % führte und dass bei allen sechs Patienten durch Immunhistochemie und Durchflusszytometrie keine abnormen Knochenmark-PCs nachweisbar waren. Alle Patienten waren nach einer Nachbeobachtungszeit von 16 (2-26) Wochen (Median) noch am Leben. Bei 86 % der Patienten traten CRS der Stufe 2 oder niedriger auf, und es wurde keine Neurotoxizität beobachtet.

LCAR-B38M

LCAR-B38M ist eine duale epitopbindende CAR-T-Zelltherapie, die gegen zwei verschiedene BCMA-Epitope gerichtet ist und in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit RRMM untersucht wurde. Die Behandlung mit drei Infusionen von LCAR-B38M über einen Zeitraum von sieben Tagen führte zu einer ORR von 88 % (50/57 Patienten), darunter 39 CR, drei VGPR und acht PR, sowie zu einer MRD-Negativitätsrate von 63 % (36/57 Patienten), die mittels Durchflusszytometrie des Knochenmarks ermittelt wurde, definiert als <1 Tumorzelle pro 104 normale Zellen. Zum Zeitpunkt der Datenerhebung vor der Veröffentlichung waren 20 % der Patienten, die eine PR oder besser erreichten, in der Folge weiter fortgeschritten. Das mediane PFS betrug 15 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen ≥ 3 waren Leukopenie (30 %), Thrombozytopenie (23 %) und erhöhte Aspartat-Aminotransferasen (21 %). Bei neunzig Prozent (51/57) der Patienten traten CRS jeglichen Schweregrades auf, darunter vier Patienten (7%) mit CRS ≥ 3, und bei einem Patienten wurde Neurotoxizität des Grades 1 beobachtet. In einer zusätzlichen explorativen Studie mit LCAR-B38M an einem anderen Standort mit 17 Patienten mit RRMM wurden ähnliche Wirksamkeit und Sicherheit beobachtet, unabhängig davon, ob LCAR-B38M als Dreifach- oder als Einfachinfusion verabreicht wurde.

JCARH125

JCARH125 ist eine vollständig humane CAR-T-Zell-Therapie mit einer kostimulatorischen 4-1BB-Domäne, die in einer multizentrischen Phase 1/2-Studie bei Patienten mit RRMM (EVOLVE) untersucht wurde. Bei 44 Patienten, die mit Dosen von 50, 150 oder 450 × 106 Zellen behandelt wurden, betrug die ORR 82 %, wobei 48 % der Patienten eine VGPR oder mehr erreichten. Bei einigen Patienten verbesserte sich das Ansprechen im Laufe der Zeit, und sechs von neun auswertbaren Patienten waren am Tag 29 nach der Infusion mittels Next-Generation-Sequencing MRD-negativ (definiert als ≤1 Tumorzelle pro 105 normale Zellen). CRS traten bei 80 % der Patienten auf, und 9 % erlitten CRS ≥ 3. Neurotoxizität Grad 1 bis 2 und Grad ≥ 3 trat bei 18 bzw. 7% der Patienten auf.

MCARH171

MCARH171 ist eine vom Menschen abgeleitete CAR-T-Zelltherapie mit einem verkürzten EGFR-Sicherheitssystem, das in einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie untersucht wurde. Bei 11 Patienten lag die ORR in allen getesteten Dosisstufen bei 64 %; alle fünf Patienten, die die höheren getesteten Dosisstufen (≥450 × 106 Zellen) erhielten, erreichten ein objektives Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens reichte von 17 bis 235 Tagen, wobei drei der fünf Patienten, die mit den höchsten Dosen behandelt wurden, länger als 6 Monate ansprachen und zwei Patienten auch nach 7,5 und 10 Monaten noch ansprachen. CRS der Grade 1-2 und 3 traten bei 40 % bzw. 20 % der Patienten auf, und es wurde ein Fall von Neurotoxizität des Grades 2 (Enzephalopathie) gemeldet.

CART-BCMA

CART-BCMA ist eine CAR-T-Zelltherapie mit einem vollständig humanen scFv mit einer kostimulatorischen 4-1BB-Domäne, die in einer offenen Phase-1-Studie bei Patienten mit RRMM untersucht wurde. Fünfundzwanzig Patienten wurden in drei Dosis-Kohorten behandelt, die sich in der Höhe der CART-BCMA-Dosis und/oder der gleichzeitigen Verabreichung von Cyclophosphamid unterschieden (Tabelle 3). Die ORR aller 25 behandelten Patienten betrug 48 % und war bei den Patienten, die die höhere Dosis (1-5 × 108 CART-BCMA-Zellen) erhielten, höher (55 %). Die mediane Dauer des Ansprechens (Bereich) betrug 124,5 (29-939+) Tage. Drei Patienten waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung progressionsfrei, die mediane Gesamtüberlebenszeit aller behandelten Patienten betrug 502 Tage. Bei 96 % (24/25) der Patienten traten Nebenwirkungen des Grades 3 oder höher auf, unabhängig davon, ob sie auf das Studienmedikament zurückzuführen waren. CRS wurde bei 88 % der Patienten beobachtet (32 % Grad 3 oder 4), und bei 32 % der Patienten trat Neurotoxizität auf (darunter 3 Fälle von Enzephalopathie Grad 3-4).