Bcl3 reguliert die Expression von überlebens- und entzündungsfördernden Genen im kutanen T-Zell-Lymphom

Die fortgeschrittenen Stadien des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) sind nicht nur durch verminderte Werte von entzündungsfördernden Zytokinen gekennzeichnet, was zu einer hohen Anfälligkeit für Infektionen führt, sondern auch durch eine hohe konstitutive Aktivität von NFκB, die das Überleben der Zellen und ihre Resistenz gegen Apoptose fördert. Die erhöhte Expression des Proto-Onkogens Bcl3, das zur IκB-Familie gehört, wird mit der Pathogenese verschiedener menschlicher Krebsarten in Verbindung gebracht, doch sind die Funktion und die Regulierung von Bcl3 bei CTCL noch nicht untersucht worden. Hier zeigen wir, dass Bcl3 in CTCL Hut-78- und HH-Zellen stark exprimiert wird. Die Unterdrückung des Bcl3-Spiegels verringert die Expression der überlebensfördernden Gene cIAP1 und cIAP2, reduziert die Lebensfähigkeit der Zellen und erhöht die Apoptose bei CTCL. Interessanterweise erhöht die Unterdrückung von Bcl3 gleichzeitig die Expression und Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL-8 und IL-17 in CTCL-Zellen. Chromatin-Immunpräzipitationsstudien zeigen, dass Bcl3 die Genexpression von cIAP1, cIAP2, IL-8 und IL-17 durch direkte Bindung an deren Promotoren reguliert. Die Bcl3-Expression wird durch Bortezomib (BZ)-vermittelte Proteasom-Hemmung reguliert, und BZ hemmt die Bcl3-Rekrutierung an seine Zielpromotoren, was zu einer verringerten Expression von cIAP1 und cIAP2, aber zu einer erhöhten Expression von IL-8 und IL-17 führt. Die Bcl3-Expression wird durch den Austausch von NFκB-Untereinheiten am Bcl3-Promotor reguliert. In unbehandelten Zellen wird der Bcl3-Promotor überwiegend von p65/p50-Heterodimeren besetzt, was die Bcl3-Expression induziert; in BZ-behandelten Zellen werden die p65/50-Heterodimere jedoch durch p52-Untereinheiten ersetzt, was zu einer transkriptionellen Unterdrückung von Bcl3 führt. Diese Daten geben erste Einblicke in die Funktion und Regulierung von Bcl3 bei CTCL und deuten darauf hin, dass Bcl3 eine wichtige überlebensfördernde und immunsuppressive Rolle in diesen Zellen spielt.