Behandlungsmuster und Reaktionen bei pädiatrischer aplastischer Anämie; Stärke in den Zahlen

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In dieser Ausgabe von Haematologica berichten Rogers et al, die 25 einzelne Einrichtungen vertreten, berichten gemeinsam über ihre Erkenntnisse zu den diagnostischen Ansätzen, den angewandten Therapien und den Reaktionen in einer Kohorte von 314 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1-20 Jahren) mit der Diagnose einer aplastischen Anämie (AA), die im Rahmen des North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium (NAPAAC) gesammelt wurden.1 Diese Studie unterstreicht eine Reihe wichtiger Aussagen, insbesondere die Aussagekraft von gesammelten Registerdaten bei einer seltenen Krankheit, die Notwendigkeit, die diagnostischen Kriterien erneut zu prüfen und kontinuierlich zu verfeinern, um sie für die Praxis tauglich zu machen, die Muster des Ansprechens und des Rückfalls auf eine immunsuppressive Therapie (IST) in der Pädiatrie, einschließlich der erheblichen Unterschiede bei den Ergebnissen der IST bei Kindern im Vergleich zu denen bei Erwachsenen, und die Bedeutung der allogenen Stammzelltransplantation (HCT) bei der Therapie der refraktären oder rezidivierenden Krankheit.

Obwohl AA in jedem Lebensalter auftreten kann, mit einer gut dokumentierten bimodalen Spitze der Altersinzidenz, die bei älteren Kindern/jungen Erwachsenen und bei über 60-Jährigen beobachtet wird, handelt es sich um eine seltene Erkrankung, die häufig ein diagnostisches Dilemma darstellt, da erworbene AA bei jüngeren Patienten durch eine Differenzierung zwischen vererbten Knochenmarkversagenssyndromen und hypoplastischer Myelodysplasie bei älteren Patienten verwechselt werden kann. Diese Variationen in der klinischen Präsentation und die potenziellen Unterschiede in der Pathophysiologie zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit AA unterstreichen die Bedeutung von Datensätzen für pädiatrische Fälle, anhand derer die Muster der Präsentation, der Diagnose und des Behandlungsergebnisses analysiert werden können, um auf diese Weise konsensorientierte therapeutische Algorithmen zu empfehlen, insbesondere in einem Umfeld, in dem es in der Vergangenheit erhebliche Unterschiede in der Praxis gegeben hat.2

Die in der Analyse von Rogers et al. gewonnenen Erkenntnisse schaffen Klarheit in Bezug auf verschiedene Managementfragen bei pädiatrischer AA, werfen aber auch verschiedene andere Fragen auf, die entweder im Zuge der Erweiterung und Reifung des Datensatzes weiter analysiert werden müssen oder als Hypothesen in prospektiven Studien zu prüfen sind.

Ein praktisches Ergebnis dieser Konsortialanalyse ist eine praxisnahe Bewertung der Anwendbarkeit der modifizierten Camitta-Kriterien für die AA-Diagnose, die erstmals 1976 beschrieben wurden.3 Diese Diagnosekriterien werden nach wie vor in internationalen Leitlinien zur Bewertung des Schweregrads von AA empfohlen.4 In diesen Kriterien wird neben der Tiefe der Knochenmarkshypozellularität und den Zytopenien im peripheren Blut eine Retikulozytenzahl sowohl als diagnostisches Kriterium für AA als auch zur Unterstützung der Schweregradklassifizierung gefordert. In einer früheren Analyse des NAPAAC wurde jedoch festgestellt, dass die Retikulozytenwerte von Einrichtung zu Einrichtung erheblich schwanken, was ihre Einbeziehung in die Diagnosekriterien unsicher macht.2 Um dieses Rätsel zu lösen, haben Rogers et al. in ihrer pädiatrischen Kohorte zum Zeitpunkt der Diagnose die interessante Beobachtung gemacht, dass es keine Korrelation zwischen Hämoglobin und Retikulozytenzahl gibt, und schlagen vor, dass Hämoglobin ein genauerer und klinisch relevanterer Parameter sein könnte, auf dem Managemententscheidungen basieren. Die Camitta-Kriterien haben sich zwar bewährt, und ihre Anwendung wird nachdrücklich empfohlen, doch basieren einige ihrer Elemente auf relativ minderwertigen Quellendaten der Stufe C.4 Die in der Arbeit von Rogers et al. dargelegten Ergebnisse machen erneut deutlich, wie wichtig eine kontinuierliche Überprüfung und Änderung der Diagnosekriterien ist, wenn neue Datensätze, wie die vom NAPAAC zusammengetragenen, zur Verfügung stehen.

Auch die Erfassung und Beschreibung der aktuellen Muster der klinischen Praxis und des Grades ihrer Übereinstimmung mit den Konsensleitlinien durch kooperative Gruppen ist ein wichtiges Element für die kontinuierliche Verbesserung der Praxis, insbesondere bei seltenen Erkrankungen, bei denen die Erfahrung der einzelnen Einrichtungen begrenzt sein kann. Gegenwärtig besteht eine der am weitesten akzeptierten Entscheidungen bei der Behandlung junger Patienten mit AA darin, Patienten unter 40 Jahren mit einem HLA-angepassten Geschwisterspender (MSD) eine HKT anzubieten.74 Bei Patienten ohne MSD wird die IST mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG), das meist von Pferden stammt, in Kombination mit Cyclosporin als Anfangstherapie eingesetzt, während die HKT von nicht verwandten Spendern (UD) denjenigen vorbehalten ist, die nicht darauf ansprechen oder nach der IST einen Rückfall erleiden. In der in der Analyse von Rogers et al. beschriebenen Kohorte wurden bei der Mehrzahl der HZT, die als Zweitlinientherapie durchgeführt wurden, UD verwendet, was darauf hindeutet, dass kein MSD für die Erstbehandlung zur Verfügung stand. Bei denjenigen, die schließlich eine Zweitlinien-HSZT von einem MSD erhielten, ist unklar, warum dieser Spender nicht für die Erstbehandlung verwendet wurde. Diese spezielle Frage könnte in künftigen Analysen des NAPAAC beantwortet werden.

Die Analyse von Rogers et al. zeigte einen auffälligen Unterschied im Ergebnis nach IST bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu einer historischen Kohorte erwachsener Patienten. Während ein vollständiges Ansprechen (CR) nur bei 10 % der mit IST behandelten Erwachsenen beobachtet wurde,8 wies die pädiatrische Kohorte CR-Raten von fast 60 % auf. Trotz dieser ausgezeichneten Ansprechrate führte ein Muster kontinuierlicher Ereignisse, einschließlich Tod, Rückfall oder Umwandlung in ein hämatologisches Malignom nach IST, zu einem enttäuschenden ereignisfreien 5-Jahres-Überleben (EFS) von 62 %, ähnlich den Ergebnissen von Yoshida et al.6 Die Feststellung eines anhaltenden Musters von Ereignissen selbst nach einer scheinbar erfolgreichen Therapie mit IST untermauert die Ansicht, dass eine Normalisierung der Parameter des peripheren Blutes und der Zellularität des Knochenmarks nach einer Immunsuppression keine Normalisierung der hämatopoetischen Klonalität und/oder des immunologischen Repertoires bedeutet, und dass folglich das einst aplastische Knochenmark weiterhin dem Risiko einer rezidivierenden Aplasie, klonalen Evolution und/oder malignen Transformation ausgesetzt ist (Abbildung 1).

Abbildung 1: Immunvermittelter Angriff auf hämatopoetische Stammzellen (HSC) und mögliche Reaktionen auf die Therapie. IST: immunsuppressive Therapie; HCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation.

Diese Beschreibung der Muster des Ansprechens und des nachfolgenden Rückfalls (oder anderer Ereignisse) bei pädiatrischen AA wirft mindestens drei wichtige Fragen auf. Erstens: Was ist die am besten geeignete Rettungstherapie für Patienten, die nach der ersten IST einen Rückfall erleiden? Zweitens: Sollte angesichts der hohen Rückfall-/Ereignisrate eine HKT von einem beliebigen passenden Spender als Erstlinientherapie bei Kindern in Betracht gezogen werden? Drittens: Gibt es in der Entwicklung bessere Biomarker, die bei der Wahl zwischen diesen Behandlungsoptionen eine bessere Orientierung bieten könnten? In Bezug auf die erste Frage gibt die Studie von Rogers et al. klare Hinweise. In 35 % der Fälle war eine erneute Behandlung erforderlich, und die Zweitlinientherapie mit einer allogenen HZT bot ein besseres Überleben als eine zweite IST-Behandlung. Diese kombinierten Ergebnisse – instabiles Ansprechen auf IST und hohe Rate an dauerhaftem Ansprechen auf HKT – tragen zu der sich entwickelnden Debatte bei, ob HKT von einem beliebigen passenden Spender (verwandt oder unverwandt) der IST als Ersttherapie für pädiatrische Patienten mit nachgewiesener AA vorzuziehen ist. Diese Frage lässt sich eindeutig am besten in einer randomisierten klinischen Studie beantworten, obwohl ein solches Unterfangen eine langfristige Verpflichtung für eine realisierbare Rekrutierung erfordern würde und wahrscheinlich nur durch Konsortien wie das NAPAAC erfolgreich sein kann. Schließlich ist die Entwicklung von Biomarkern von entscheidender Bedeutung, um den Grad der klonalen Restriktion (und damit das Risiko einer klonalen Progression) und/oder das anhaltende Potenzial für immunologische Angriffe (und damit einen Rückfall nach der IST) genauer bestimmen zu können, damit entschieden werden kann, ob IST oder HCT als Ersttherapie angeboten werden sollte. In Studien, in denen eine eingeschränkte Klonalität durch genomische oder zytogenetische Analysen nachgewiesen wurde, wurden eindeutig schlechtere Ergebnisse bei der IST beobachtet, was darauf hindeutet, dass mit empfindlicheren Techniken zur Bewertung des Stammzellenpools fundiertere therapeutische Entscheidungen getroffen werden sollten.9 Auch hier ist es wahrscheinlich, dass nur durch die koordinierten Bemühungen von Konsortien genügend Biomarker-Proben gesammelt werden können, um diesen ungedeckten Bedarf zu decken.

Eine eindeutige Determinante für das klinische Ergebnis der gewählten Therapie ist die Sicherheit, mit der die Diagnose gestellt wird. Zunehmend wird erkannt, dass dem vermeintlichen Bild einer idiopathischen AA okkulte konstitutionelle Syndrome der Knochenmarkinsuffizienz zugrunde liegen können, was erhebliche Auswirkungen auf das Patientenmanagement hat. Dank der zunehmend verfügbaren Techniken zur Bestimmung der Telomerlänge10 und der Sequenzierung der nächsten Generation zur Bewertung der zugrundeliegenden Keimbahnläsionen11 ist eine Neueinstufung vieler AA-Fälle sowohl bei der prospektiven Untersuchung neuer Fälle als auch retrospektiv anhand von diagnostischen Archivproben wahrscheinlich, was weitere Informationen für zukünftige Behandlungsalgorithmen liefern wird. Da eine größere klinische Anerkennung der Bedeutung einer sicheren Diagnose mit einer größeren diagnostischen Kapazität einhergeht, umfassen die Konsensempfehlungen zunehmend die Bewertung konstitutioneller Syndrome durch Chromosomenfragilitätstests bei allen AA-Patienten, die jünger als 50 Jahre alt sind. Die Bestimmung der Telomerlänge wird wahrscheinlich in naher Zukunft in die Routineuntersuchung aufgenommen.4 In Anlehnung an diese Richtlinien beschreiben Rogers et al. dass die Chromosomenfragilität bei den meisten Kindern untersucht wurde, die Telomerlänge jedoch nur bei einem Drittel der Kinder zum Zeitpunkt der Diagnose.

Register sind wichtige Instrumente bei den Bemühungen, die Ergebnisse für Patienten mit seltenen Krankheiten und ihre Familien zu verbessern. Sie dienen dazu, seltene Daten in einem standardisierten Format zusammenzufassen, um eine aussagekräftige Stichprobengröße für die anschließende Analyse zu erreichen und den Vergleich mit historischen oder internationalen Kohorten zu ermöglichen, die Zusammenarbeit zu erleichtern, Hypothesen für künftige Tests aufzustellen und einen Rahmen für die kommentierte Probenerhebung und die translationale Forschung zu schaffen. Darüber hinaus trägt die Teilnahme an Registern zur konsistenten und vollständigen Aufarbeitung neuer Fälle bei und bietet die Möglichkeit zur Formulierung und Verbreitung von Fortbildungsangeboten, einschließlich multidisziplinärer Diskussionen, die bei der Behandlung seltener Krankheiten so oft erforderlich sind. Register ermöglichen die Identifizierung von Patienten, liefern Informationen über epidemiologische Bewertungen und Bedarfsbereiche und können bei der Zuweisung knapper Ressourcen helfen. Register können die Bewertung der Durchführbarkeit und die Planung von klinischen Studien erleichtern. Die Bedeutung von Registern, die sich insbesondere auf AA konzentrieren, spiegelt sich in der zunehmenden Zahl von Veröffentlichungen wider, die nationale Ergebnisdaten zu AA beschreiben.14122 In dieser Ausgabe von Haematologica haben Rogers et al. einen wichtigen Beitrag zu diesem Datenpool geleistet, der Informationen zu optimalen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen liefert und, was ebenso wichtig ist, Möglichkeiten für weitere Forschung und Diskussion bei pädiatrischen AA aufzeigt.

Fußnoten

  • FinanzierungLF wird durch ein Higher Degree Fellowship in Bone Marrow Failure von Maddie Riewoldt’s Vision unterstützt.
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