Belatacept und Langzeitergebnisse bei Nierentransplantation

Studienteilnehmer

Abbildung 1.Abbildung 1. Anzahl der Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, die Randomisierung durchliefen und die Studie abschlossen.

Patienten, die ausgewertet werden konnten, waren diejenigen, die mindestens 84 Monate lang beobachtet wurden oder die bis zum Monat 84 verstorben waren oder einen Transplantatverlust erlitten. LI bedeutet weniger intensiv, LTE langfristige Verlängerung und MI intensiver.

Die Teilnehmer wurden zwischen dem 13. Januar 2006 und dem 14. Juni 2007 nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsgruppe zugewiesen. Von den 666 Patienten, die randomisiert und transplantiert wurden, wurden 660 Patienten behandelt; 153 der 219 Patienten, die mit dem intensiveren Belatacept-Schema behandelt wurden, 163 der 226 Patienten, die mit dem weniger intensiven Belatacept-Schema behandelt wurden, und 131 der 215 Patienten, die mit Cyclosporin behandelt wurden, wurden über den gesamten Zeitraum von 84 Monaten nachverfolgt (Abbildung 1), und alle verfügbaren Daten wurden analysiert. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung für jede Behandlungsgruppe betrug 84,0 Monate (Spanne: intensiveres Belatacept, 0,2 bis 84,0 Monate; weniger intensives Belatacept, 0,03 bis 84,0 Monate; und Cyclosporin, 0,07 bis 84,0 Monate) (siehe Tabelle S1 im ergänzenden Anhang, der mit dem Volltext dieses Artikels auf NEJM.org verfügbar ist). Daten zur Therapietreue wurden bis zum Monat 36 erhoben und sind in Tabelle S1 im ergänzenden Anhang zusammengefasst.

Wirksamkeit

Abbildung 2.Abbildung 2. Kaplan-Meier-Kurven für das Überleben von Patienten und Transplantaten.

Feld A zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für den zusammengesetzten Endpunkt des Überlebens von Patienten und Transplantaten. Tafel B zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für den individuellen Beitrag des Patientenüberlebens. Tafel C zeigt die Kaplan-Meier-Kurve für den individuellen Beitrag des Transplantatüberlebens, mit Zensierung der Daten für Patienten, die gestorben sind.

Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate

Abbildung 3.Abbildung 3. Glomeruläre Filtrationsrate über den Zeitraum von Monat 1 bis Monat 84.

Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) wurde durch Modellierung mit wiederholten Messungen ermittelt, wobei die Zeit als kategoriale Variable diente. Die I-Balken geben 95%ige Konfidenzintervalle an.

Die mittlere eGFR stieg in den ersten 7 Jahren mit beiden Belatacept-basierten Therapien an, sank jedoch mit der Cyclosporin-basierten Therapie (Abbildung 3). In den Monaten 12, 36, 60 und 84 betrugen die mittleren eGFR-Werte 67,0, 68,9, 70,2 bzw. 70,4 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche mit intensiverem Belatacept und 66,0, 68,9, 70,3 bzw. 72,1 ml pro Minute pro 1,73 m2 mit weniger intensivem Belatacept. Die entsprechenden Werte für Cyclosporin waren 52,5, 48,6, 46,8 und 44,9 ml pro Minute pro 1,73 m2. Die geschätzten Unterschiede in der eGFR begünstigten jedes Belatacept-Regime signifikant gegenüber Cyclosporin (P<0,001 für den Gesamtbehandlungseffekt jedes Belatacept-Regimes).

Die steigungsbasierte Analyse der Veränderung von Monat 1 bis Monat 84 zeigte, dass die Patienten, die zufällig dem intensiveren Belatacept-Regime zugewiesen wurden, eine Verbesserung der mittleren eGFR von 1.30 ml pro Minute pro 1,73 m2 pro Jahr (95% CI, 0,83 bis 1,77) und bei den Patienten, die dem weniger intensiven Regime zugewiesen wurden, 1,39 ml pro Minute pro 1,73 m2 pro Jahr (95% CI, 0,93 bis 1,84). Bei den Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Cyclosporin zugewiesen bekamen, sank die mittlere eGFR im gleichen Zeitraum (-1,04 ml pro Minute pro 1,73 m2 pro Jahr; 95 % CI, -1,53 bis -0,54). Die eGFR-Steigungen wichen zwischen Belatacept und Cyclosporin im Laufe der Zeit erheblich voneinander ab. Der aus dem Modell mit gemischten Effekten abgeleitete Interaktionseffekt zwischen Behandlung und Zeit begünstigte signifikant jede Belatacept-Behandlung gegenüber Cyclosporin (P<0,001).

Für die Analyse, in der eGFR-Werte, die aufgrund von Tod oder Transplantatverlust fehlten, als Null imputiert wurden, lagen die mittleren eGFR-Werte in den Monaten 12, 36, 60 und 84 bei 64.3, 64,8, 63,9 und 62,0 ml pro Minute pro 1,73 m2 bei der intensiveren Belatacept-Therapie und 63,8, 65,2, 65,2 und 63,3 ml pro Minute pro 1,73 m2 bei der weniger intensiven Therapie. Die entsprechenden Werte für Cyclosporin waren 49,8, 44,3, 39,1 und 36,6 ml pro Minute pro 1,73 m2. Nach der Imputation fehlender Werte blieben die Unterschiede in der eGFR signifikant zugunsten von Belatacept (P<0,001 für den Gesamtbehandlungseffekt der einzelnen Belatacept-Schemata im Vergleich zu Cyclosporin). Die Ergebnisse der steigungsbasierten Analyse mit Imputation zeigten einen leichten Anstieg der mittleren eGFR von Monat 1 bis Monat 84 bei Patienten, die nach dem Zufallsprinzip dem intensiveren Belatacept-Regime zugewiesen wurden (0,20 ml pro Minute pro 1,73 m2 pro Jahr; 95% CI, -0,38 bis 0.78) und den Patienten, die der weniger intensiven Therapie zugewiesen wurden (0,38 ml pro Minute pro 1,73 m2 pro Jahr; 95 % KI, -0,18 bis 0,95), während bei den Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Cyclosporin zugewiesen wurden, ein Rückgang der mittleren eGFR zu verzeichnen war (-1,92 ml pro Minute pro 1,73 m2 pro Jahr; 95 % KI, -2,51 bis -1,32). Nach der Imputation fehlender Werte blieb der Interaktionseffekt zwischen Behandlung und Zeit signifikant zugunsten der einzelnen Belatacept-Schemata (P<0,001).

Sicherheit

Tabelle 1.Tabelle 1. Kumulative Häufigkeit ausgewählter unerwünschter Ereignisse.

Im Monat 84 betrugen die kumulativen Häufigkeiten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse für die intensiveren und weniger intensiven Belatacept-Schemata sowie für Cyclosporin 70,8 %, 68,6 % bzw. 76,0 %. Schwerwiegende Infektionen waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse in jeder Behandlungsgruppe. Die kumulativen Inzidenzraten für schwerwiegende Infektionen betrugen 10,6, 10,7 bzw. 13,3 Ereignisse pro 100 Personenjahre Behandlungsexposition bis zum Monat 84 für Patienten, die nach dem Zufallsprinzip dem intensiveren Belatacept-Schema, dem weniger intensiven Schema bzw. Cyclosporin zugewiesen wurden (Tabelle 1).

Die kumulativen Inzidenzraten für Krebserkrankungen betrugen 2,1, 1,8 und 2,6 pro 100 Personenjahre der Exposition mit dem intensiveren Belatacept-Regime, dem weniger intensiven Regime bzw. Cyclosporin (Tabelle 1 und Tabelle S7 im ergänzenden Anhang). Bis auf eine Ausnahme traten alle Fälle von lymphoproliferativen Störungen nach der Transplantation in den ersten 24 Monaten auf. Von den Patienten, von denen vor der Transplantation bekannt war, dass sie EBV-positiv waren, wurde 1 Fall einer lymphoproliferativen Störung, die zwischen 12 und 24 Monaten nach der Transplantation auftrat, in der Gruppe gemeldet, die das intensivere Belatacept-Regime erhielt (Inzidenzrate, 0.1 Fall pro 100 Personenjahre); 2 Fälle, die in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation auftraten, wurden aus der Gruppe gemeldet, die das weniger intensive Belatacept-Regime erhielt (Inzidenzrate, 0,2 Fälle pro 100 Personenjahre); und 1 Fall, der zwischen 60 und 72 Monaten nach der Transplantation auftrat, wurde aus der Cyclosporin-Gruppe gemeldet (Inzidenzrate, 0.

Unter den EBV-negativen Patienten wurden in der Gruppe mit der intensiveren Belatacept-Behandlung 2 Fälle von lymphoproliferativen Störungen gemeldet, von denen einer in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation und einer zwischen 12 und 24 Monaten nach der Transplantation auftrat (Inzidenzrate, 1.6 Fälle pro 100 Personenjahre), und 1 Fall, der in den ersten 12 Monaten nach der Transplantation auftrat, wurde aus der Cyclosporin-Gruppe gemeldet (Inzidenzrate, 0,6 Fälle pro 100 Personenjahre). Lymphoproliferative Erkrankungen nach der Transplantation traten bei keinem der EBV-negativen Patienten auf, die nach dem Zufallsprinzip dem weniger intensiven Belatacept-Schema zugewiesen wurden.

Spender-spezifische Antikörper

Der absolute Anteil der Patienten, bei denen sich bis zum Jahr 7 spenderspezifische Antikörper entwickelten, ist in Abbildung S1 im ergänzenden Anhang nach Behandlungsgruppen dargestellt. Die kumulativen Kaplan-Meier-Raten für die Entwicklung von spenderspezifischen Antikörpern nach 36, 60 und 84 Monaten betrugen 1,2 %, 1,9 % bzw. 1,9 % bei der intensiveren Belatacept-Behandlung und 3,4 %, 4,6 % bzw. 4,6 % bei der weniger intensiven Behandlung. Die entsprechenden Werte für Cyclosporin lagen bei 8,7 %, 16,2 % bzw. 17,8 %. Die kumulative Kaplan-Meier-Rate für die Entwicklung von spenderspezifischen Antikörpern war bei jedem Belatacept-Schema signifikant niedriger als bei Cyclosporin (P<0,001). Informationen zu den spezifischen Antikörperklassen sind in Abbildung S1 im ergänzenden Anhang zu finden.