Bexaroten

Was ist Bexaroten?

Bexaroten ist ein Arzneimittel, das hauptsächlich zur Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) eingesetzt wird. Es ist in Neuseeland nicht erhältlich.

Indikationen für die Behandlung mit Bexaroten

Bexaroten (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, U.S.A.) gehört zu einer Unterklasse von Retinoiden, den so genannten Rexinoiden, die selektiv Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs) aktivieren, die sich in ihrer biologischen Aktivität von den Retinsäure-Rezeptoren (RARs) unterscheiden. Bexarotin-Kapseln und Bexarotin-Gel werden zur Behandlung von:

• Kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) im Frühstadium bei Patienten mit refraktärem oder persistierendem Krankheitsverlauf nach anderen Therapien oder bei Patienten, die andere Therapien nicht vertragen haben (Gel).
• CTCL im fortgeschrittenen Stadium, die auf mindestens eine orale Therapie refraktär sind.
• Kaposi-Sarkom

Wirkungsmechanismus von Bexarotin

Bexarotin bindet und aktiviert RXRs, die als ligandenaktivierte Transkriptionsfaktoren fungieren und die Genexpression steuern. Dies führt zur Modulation von Zellwachstum, Apoptose und Differenzierung. Bexarotin hemmt in vitro das Wachstum einiger Tumorzelllinien hämatopoetischen Ursprungs (Blut) und Plattenepithelzellen (Haut). In einigen Tiermodellen führt es auch zu einer Rückbildung des Tumors in vivo. Der genaue Wirkmechanismus von Bexarotin bei der Behandlung des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) ist nicht bekannt.

Pharmakologie von Bexarotin

• Halbwertszeit: 7 Stunden
• Peak-Plasmazeit: 2 Stunden
• Protein-gebunden: >99%
• Metabolismus: durch CYP3A4-Enzyme
• Metaboliten: 6- und 7- Hydroxy- bexarotene, 6- und 7- Oxo- bexarotene
• Ausscheidung: Galle

Dosierung und Verabreichung von Bexarotin

Bexarotin-Kapseln

Jede Weichgelatinekapsel zur oralen Einnahme enthält 75 mg Bexarotin. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 300 mg/m2/Tag.

• Bexarotin-Kapseln sollten als einmalige Tagesdosis mit einer Mahlzeit eingenommen werden, da die Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit auf der Verabreichung mit Nahrung beruhen.
• Richtlinien zur Änderung der Dosierung: Die Dosis von 300 mg/m2/Tag von Bexarotin-Kapseln kann auf 200 mg/m2/Tag und dann auf 100 mg/m2/Tag angepasst oder vorübergehend ausgesetzt werden, wenn dies aufgrund von Toxizität erforderlich ist.
• Wenn nach 8 Wochen Behandlung kein Ansprechen des Tumors zu verzeichnen ist und die Anfangsdosis von 300 mg/m2/Tag gut vertragen wird, kann die Dosis unter sorgfältiger Überwachung auf 400 mg/m2/Tag erhöht werden.
• Therapiedauer: In klinischen Studien bei CTCL wurden Bexarotin-Kapseln bis zu 97 Wochen lang verabreicht.
• Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.

Bexaroten-Gel 1%

• Topisch: Bexaroten-Gel wird in der ersten Woche in der Regel jeden zweiten Tag auf die betroffenen Stellen aufgetragen, dann in wöchentlichen Abständen auf einmal täglich, dann zweimal täglich, dann dreimal täglich und schließlich viermal täglich erhöht.
• Nur auf der Haut anwenden. Bexaroten-Gel darf nicht auf Schleimhäute wie Augen, Nase, Mund, Lippen, Vagina, Penisspitze, Rektum oder Anus aufgetragen werden. Vermeiden Sie das Auftragen auf gesunde Hautstellen, da Reizungen oder Rötungen auftreten können.
• Vor und nach der Anwendung von Bexarotin-Gel sollten die Hände sofort mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bedecken Sie die betroffene Hautpartie mit einer großzügigen Schicht des Gels. Lassen Sie das Gel 5 bis 10 Minuten trocknen, bevor Sie den Bereich mit Kleidung bedecken.
• Der behandelte Bereich sollte nicht abgedeckt, bandagiert oder eingewickelt werden. Warten Sie nach dem Duschen oder Baden mindestens 20 Minuten, bevor Sie Bexaroten auftragen. Verwenden Sie beim Waschen der Haut eine milde Seife, um Hautreizungen zu vermeiden. Vermeiden Sie Duschen, Baden oder Schwimmen für mindestens 3 Stunden nach der Anwendung von Bexarotin-Gel.

Überwachung von Bexarotin

• Bexarotin-Kapseln führen bei den meisten Patienten zu erheblichen Lipidanomalien (hohe Blutfette). Diese müssen während der Langzeittherapie überwacht und behandelt werden. Nüchtern-Blutfettbestimmungen sollten vor Beginn der Therapie und wöchentlich durchgeführt werden, bis das Ansprechen auf Bexarotin-Kapseln festgestellt ist, was in der Regel innerhalb von zwei bis vier Wochen geschieht, und danach in achtwöchigen Abständen. Die Nüchterntriglyceride sollten vor Beginn der oralen Bexarotin-Therapie normal sein oder durch geeignete Maßnahmen normalisiert werden. Es sollte versucht werden, die Triglyzeridwerte unter 400 mg/dL zu halten, um das Risiko einer Pankreatitis zu verringern. Bei Hochrisikopersonen sollte in Erwägung gezogen werden, vor der Bexarotin-Therapie eine lipidsenkende Medikation zu beginnen.
• Wenn die Nüchtern-Triglyceride während der Behandlung mit Bexarotin erhöht werden, sollte eine lipidsenkende Medikation begonnen und, falls erforderlich, die Dosis der Bexarotin-Kapseln reduziert oder ausgesetzt werden. Wegen möglicher Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wird Gemfibrozil nicht für die Verwendung mit Bexarotin-Kapseln empfohlen. Stattdessen wird Atorvastatin empfohlen.
• Patienten mit CTCL, die Risikofaktoren für eine Pankreatitis aufweisen (frühere Pankreatitis, unkontrollierte Hyperlipidämie, übermäßiger Alkoholkonsum, unkontrollierter Diabetes mellitus, Erkrankungen der Gallenwege und Medikamente, die bekanntermaßen den Triglyceridspiegel erhöhen oder mit Pankreastoxizität assoziiert sind), sollten generell nicht mit Bexarotin-Kapseln behandelt werden.
• Bei Patienten mit CTCL, die eine Anfangsdosis von 300 mg/m2/Tag orales Bexarotin erhielten, wurden Erhöhungen der Leberfunktionstests (LFTs) beobachtet. Die LFT-Werte sollten zu Beginn der Behandlung bestimmt und eine, zwei und vier Wochen nach Behandlungsbeginn sowie bei Stabilität mindestens alle acht Wochen während der weiteren Behandlung sorgfältig überwacht werden. Eine Aussetzung oder ein Abbruch der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Testergebnisse mehr als das Dreifache der oberen Grenze der Normalwerte für SGOT/AST, SGPT/ALT oder Bilirubin erreichen.
• Bexarotin-Kapseln führen bei etwa der Hälfte aller behandelten Patienten zu biochemischen Nachweisen oder klinischer Hypothyreose (Schilddrüsenunterfunktion). Schilddrüsenfunktionstests sollten zu Beginn der Behandlung durchgeführt und die Patienten während der Behandlung überwacht werden.
• Die Bestimmung der Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) mit Differenzialdiagnose sollte zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung durchgeführt werden. Leukopenie (erniedrigte WBC) wurde bei etwa 43 % der Patienten berichtet, die eine Anfangsdosis von mehr als 300 mg/m2/Tag orales Bexarotin erhielten.
• Patienten, die mit Bexarotin-Kapseln behandelt werden und bei denen Sehstörungen auftreten, sollten sich einer angemessenen augenärztlichen Untersuchung unterziehen.

Photosensitivität

Retinoide als Klasse werden mit Photosensitivität in Verbindung gebracht. Leichte Phototoxizität, die sich als Sonnenbrand und Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonnenlicht manifestiert, wurde bei Patienten beobachtet, die während der Behandlung mit oralem Bexarotin direktem Sonnenlicht ausgesetzt waren. Den Patienten sollte geraten werden, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und künstlichem ultraviolettem Licht (einschließlich Phototherapie und Solarien) während der Behandlung mit Bexarotin zu minimieren.

Unerwünschte Ereignisse aufgrund von Bexarotin

Die Sicherheit von Bexarotin-Kapseln wurde in klinischen Studien untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse mit einer Inzidenz von mindestens 10 % bei Patienten mit CTCL, die mit einer Anfangsdosis von 300 mg/m2/Tag behandelt wurden, sind:

• Fettanomalien (erhöhte Triglyceride, erhöhtes Gesamt- und LDL-Cholesterin und vermindertes HDL-Cholesterin)
• Hypothyreose
• Kopfschmerzen
• Schwächegefühl
• Ausschlag
• Leukopenie, Anämie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen und Hämoglobin)
• Übelkeit
• Infektion
• periphere Ödeme (Knöchelschwellung), Bauchschmerzen und trockene Haut.

Unerwünschte Wirkungen, die mit topischem Bexarotin berichtet wurden (Häufigkeit >10%), umfassen:

• Ausschlag (72%)
• Juckreiz / Juckreiz (36%)
• Schmerzen (30%)
• Infektion (18%)
• Kontaktdermatitis (14%)
• Kopfschmerzen (14%) .

Zu den unerwünschten Ereignissen mit topischem Bexarotin mit einer Häufigkeit von 1-10% gehören:

• Ödeme/Schwellungen (10%)
• Hyperlipämie (10%)
• Schwächegefühl (6%)
• Exfoliative Dermatitis (6%)
• Leukopenie (6%), Lymphadenopathie (6%), Veränderungen der weißen Blutkörperchen (6%)
• Husten (6%), Pharyngitis (6%)
• Schwitzen (6%)

Kontraindikationen für Bexarotin

• Bexarotin-Kapseln sind kontraindiziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit (Allergie) gegen Bexarotin oder andere Bestandteile des Produktes.
• Okklusivverbände sollten nicht mit 1%igem Bexarotin-Gel verwendet werden.

Arzneimittelwechselwirkungen

• Es wurden keine formellen Studien zur Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Bexarotin durchgeführt. Aufgrund des Metabolismus von Bexarotin durch Cytochrom P450 3A4-Enzyme wäre zu erwarten, dass Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Gemfibrozil, Grapefruitsaft und andere Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 zu einem Anstieg der Bexarotin-Plasmakonzentrationen führen. Darüber hinaus können Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital und andere Induktoren von Cytochrom P450 3A4 die Plasmakonzentrationen von Bexarotin senken.
• Die gleichzeitige Verabreichung von Bexarotin-Kapseln und Gemfibrozil führt zu einem erheblichen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Bexarotin, was wahrscheinlich zumindest teilweise mit der Hemmung von Cytochrom P450 3A4 durch Gemfibrozil zusammenhängt. Unter ähnlichen Bedingungen werden die Bexarotin-Konzentrationen durch die gleichzeitige Verabreichung mit Atorvastatin nicht beeinflusst.

Verwendung von Bexarotin in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft: Kategorie X

• Bexarotin-Kapseln können den Fötus schädigen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden, und die Behandlung sollte nicht an eine schwangere Frau oder eine Frau, die eine Schwangerschaft beabsichtigt, verabreicht werden. Wenn eine Frau während der Einnahme von oralem Bexarotin schwanger wird, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden und die Frau muss angemessen beraten werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen, wenn sie Bexarotin-Kapseln einnehmen. Ein negativer Schwangerschaftstest (z. B. Serum-Beta-Chorion-Gonadotropin, Beta-HCG) mit einer Empfindlichkeit von mindestens 50 mlU/L sollte innerhalb einer Woche vor der oralen Therapie durchgeführt werden, und der Schwangerschaftstest muss in monatlichen Abständen wiederholt werden, solange die Patientin die Behandlung fortsetzt.
• Männliche Patienten mit Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, müssen während der Einnahme von Bexaroten-Kapseln und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis des Arzneimittels Kondome beim Geschlechtsverkehr verwenden. Die Therapie sollte am zweiten oder dritten Tag einer normalen Monatsblutung eingeleitet werden. Die Patientin sollte nicht mehr als einen Monatsvorrat an Kapseln erhalten, damit die Ergebnisse der Schwangerschaftstests beurteilt und die Beratung zur Vermeidung von Schwangerschaft und Geburtsschäden verstärkt werden kann.

Verwendung bei stillenden Müttern

Es ist nicht bekannt, ob Bexarotin in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei stillenden Säuglingen, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die orale Einnahme von Bexarotin abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurde nicht nachgewiesen.

Vitamin-A-Supplementierung

Aufgrund der Verwandtschaft von Bexarotin mit Vitamin A sollte den Patienten geraten werden, die Vitamin-A-Supplementierung auf ≤15.000 IE/Tag zu beschränken, um mögliche additive toxische Effekte zu vermeiden.

Patienten mit Diabetes mellitus

Bei der Verabreichung von Bexarotin-Kapseln an Patienten, die Insulin, die Insulinsekretion fördernde Mittel (z. B. Sulfonylharnstoffe) oder Insulin-sensibilisierende Mittel (z. B. aus der Klasse der Thiazolidindione) anwenden, ist Vorsicht geboten. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnten Bexarotin-Kapseln die Wirkung dieser Mittel verstärken, was zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führen könnte.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Nierenerkrankung) durchgeführt. Die Urinausscheidung von Bexarotin und seinen bekannten Metaboliten ist ein geringer Ausscheidungsweg für Bexarotin (<1% der verabreichten Dosis), aber da Niereninsuffizienz zu signifikanten Veränderungen der Proteinbindung führen kann und Bexarotin zu >99% an Protein gebunden ist, kann die Pharmakokinetik (Arzneimittelkonzentrationen) bei Patienten mit Niereninsuffizienz verändert sein.

Überdosierung von Bexarotin

Es gibt keine Berichte über klinische Erfahrungen mit einer Überdosierung. Jede Überdosierung mit Bexarotin-Kapseln sollte mit einer unterstützenden Behandlung der vom Patienten gezeigten Anzeichen und Symptome behandelt werden.