Blaubeeren

Zelluläre Wirkungen

Polyphenole aus Blaubeeren sind starke intrazelluläre Antioxidantien bei einer niedrigen Konzentration (<1µg/l) in verschiedenen Säugetierzellen (Bornsek et al., 2012). Es ist wahrscheinlich, dass Heidelbeerpolyphenole über eine direkte Fängeraktivität hinaus die endogenen Antioxidantien verstärken (Bornsek et al., 2012). In Neuronen wurden eine erhöhte Menge an Glutathion und Ascorbinsäure (Papandreou et al., 2009) sowie eine erhöhte Aktivität von antioxidativen Enzymen wie Katalase und Superoxiddismutase als Folgen der Heidelbeerexposition beobachtet (Vuong et al., 2010). Die antioxidative Aktivität von Heidelbeerextrakten wird auch mit einer Verringerung der Produktion von ROS (Jeong et al., 2013) und einer daraus folgenden Verringerung ihrer Auswirkungen, einschließlich der Lipidperoxidation, in Verbindung gebracht (Papandreou et al., 2009). Wie bereits erwähnt, ist β-Amyloid ein abnormales Protein, das an der Neurodegeneration beteiligt ist. Die Unterdrückung von oxidativem Stress durch Heidelbeerpolyphenole wirkt der zytotoxischen Wirkung von β-Amyloid bei Mäusen entgegen (Jeong et al., 2013). Heidelbeerextrakte üben neuroprotektive Effekte gegen β-Amyloid-Neurotoxizität in Hippocampus-Zellkulturen von Ratten aus, mit einer geringeren Rate an neuronalem Verlust (Brewer et al., 2010). Die Toxizität von β-Amyloid nimmt mit dem Alter zu und ist bei der Alzheimer-Krankheit erhöht. Die antizytotoxische Wirkung von Heidelbeerpolyphenolen als Reaktion auf β-Amyloid beruht auf der Wiederherstellung einer normalen Zellreaktion auf Stress, die wiederum die Produktion von Proteinen wie phosphorylierte extrazelluläre regulierte Kinase (pERK) und phosphoryliertes zyklisches-AMP-Reaktionselement-bindendes Protein (pCREB) beinhaltet, die unter β-Amyloid-Stimulation in vitro überexprimiert werden (Brewer et al., 2010). Heidelbeerextrakte kehren den β-Amyloid-induzierten Rückgang des intrazellulären Glutathions um, indem sie einen vorübergehenden Anstieg der ROS induzieren, der zu einem endgültigen Anstieg der Synthese von Glutathion führt (Brewer et al., 2010), ein Mechanismus, der als Hormesis bekannt ist. Blaubeer-Polyphenole stellen die Verfügbarkeit von ATP und die synaptische Aktivität in Hippocampus-Zellen wieder her, die beide durch β-Amyloid reduziert wurden (Fuentealba et al., 2011). Heidelbeerflavonoide können auch die Verfügbarkeit von β-Amyloid auf zwei Arten verändern. Sie hemmen die Expression von β-Sekretase, dem geschwindigkeitsbeschränkenden Enzym, das an der Produktion von β-Amyloid-Peptiden beteiligt ist, und dies geschieht durch die von Heidelbeeren vermittelte Verringerung der Nuclear Factor Kappa B (NF-κB)-Signalisierung (Paris et al., 2011). Heidelbeer-Polyphenole verbessern die mikrogliale Clearance von β-Amyloid, hemmen dessen Aggregation zu neurofibrillären Tangles (Fuentealba et al., 2011; Zhu et al., 2008) und unterdrücken die Mikroglia-Aktivierung bei Mäusen, was durch die Unterdrückung der p44/42 mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) vermittelt wird (Zhu et al., 2008).

Anthocyane aus Heidelbeeren spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Bekämpfung von Neurodegeneration im Zusammenhang mit Entzündungen. Wie bereits erwähnt, werden Mikrogliazellen durch oxidativen Stress aktiviert, indem sie proinflammatorische Zytokine und zusätzliche ROS freisetzen, die den Schaden verstärken und eine neuronale Reaktion hervorrufen. Zur Untersuchung der Neuroinflammation wurden mehrere experimentelle Modelle verwendet. Lipopolysaccharid (LPS) ist ein starker Auslöser von Entzündungen. Mikrogliazellen, die durch LPS aktiviert und mit Heidelbeeranthocyanen vorbehandelt wurden, verringern die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α, Interleukin 1 β (IL-1β) und ROS (NO) und reduzieren die Expression von Enzymen, die an der Entzündung beteiligt sind, z. B. NO-Synthetase (NOS) und Cyclooxygenase (COX) (Carey et al., 2013; Lau et al., 2007). Dies geschieht nachweislich durch die Unterdrückung der NF-κB-Aktivierung (Lau et al., 2009) und die Verringerung der NF-κB-Spiegel (Goyarzu et al., 2004), die beide von Heidelbeeranthocyanen verursacht werden. (NF-κB) ist ein Transkriptionsfaktor, der an der Synthese verschiedener Entzündungsmediatoren beteiligt ist. Der Aktivierungsstatus von Mikrogliazellen wird dann durch Heidelbeeranthocyane unterdrückt, wie die Verringerung von Aktivierungsmarkern (d. h. Peroxiredoxinen; Miah et al., 2013) zeigt. Neuronen können auch auf LPS reagieren, indem sie oxidativen Stress und Entzündungen verstärken. Heidelbeerextrakte haben mindestens drei positive Auswirkungen auf Neuronen, die durch LPS stimuliert werden: Verringerung des oxidativen Stresses, Verbesserung der Kalziumhomöostase und Erhöhung der Zelllebensfähigkeit (Joseph et al., 2010b). Die Zelllebensfähigkeit ist auf die Hormesis zurückzuführen (Joseph et al., 2010b), eine vorübergehend erhöhte Genexpression durch oxidativen Stress, die das Überleben der Zellen verbessern soll. Heidelbeeranthocyane verstärken auch die durch das Hitzeschockprotein 70 (HSP 70) vermittelte Neuroprotektion in Hippocampus-Neuronen, die durch LPS stimuliert wurden (Galli et al., 2006). Ein weiterer Entzündungsauslöser ist Kaininsäure; Heidelbeerpolyphenole wirken der Produktion von (NF-κB)-abhängigen Zytokinen entgegen und aktivieren Wachstumsfaktoren wie den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1; Shukitt-Hale et al., 2008). Es ist möglich, dass die in Heidelbeeren enthaltenen Anthocyane zusammen eine synergistische Wirkung auf die Neuroprotektion haben, da ihre Wirkungen in Gegenwart von nicht fraktionierten Extrakten stärker sind (Carey et al., 2013; Joseph et al, 2010b).

Polyphenole aus Heidelbeeren üben eine starke neuroprotektive Wirkung gegen glutamaterge Exzitotoxizität aus, wie bei Rattenneuronen gezeigt wurde; Kulturen, die Glutamat und Extrakten aus Heidelbeerfrüchten und -blättern ausgesetzt waren, zeigten Anzeichen von Degeneration, die deutlich geringer waren als im Ausgangszustand (Vyas et al., 2013).

Wie bereits erwähnt, verringert sich mit zunehmendem Alter die Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Neurotransmittern. Unter ihnen kommt dem cholinergen System eine besondere Bedeutung zu, da es eine hohe Empfindlichkeit gegenüber dem Altern aufweist und seine Funktion die kognitive Leistung beeinflusst. Die Alterung verringert die Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin als Folge von oxidativem Stress; sie führt zu einem Funktionsverlust der striatalen Muscarinrezeptoren, wobei die verbleibenden Rezeptoren mit der Zeit empfindlicher gegenüber oxidativem Stress werden (Joseph et al., 2006). Heidelbeerextrakte können eine normale Empfindlichkeit gegenüber Acetylcholin wiederherstellen, indem sie die molekulare Signalisierung von oxidativem Stress und die Kalziumhomöostase verbessern, die der reduzierten Reaktion der Rezeptoren zugrunde liegt (Joseph et al., 2006; 2010a). Darüber hinaus verbessern Heidelbeer-Polyphenole die cholinerge Funktion durch die Hemmung der Acetylcholinesterase-Aktivität (Papandreou et al., 2009).

Weitere Mechanismen der Verbesserung der kognitiven Leistung durch Heidelbeer-Polyphenole betreffen die synaptische Plastizität, das Gedächtnis und die Verbesserung des Zellüberlebens. Es wurde beobachtet, dass eine Blaubeersupplementierung die Funktionalität der Langzeitpotenzierung (LTP) bei gealterten Ratten verbessert, indem sie das bei jungen Ratten beobachtete Niveau wiederherstellt; dies geschieht durch die Verhinderung des Rückgangs der synaptischen Stärke, was wiederum die verringerte Expression der an der LTP beteiligten Glutamatrezeptoren kompensiert (Coultrap et al., 2008). Die Supplementierung mit Heidelbeeren erhöht auch andere Parameter, die mit der Verbesserung des Gedächtnisses zusammenhängen, wie die Neurogenese im Hippocampus, die ERK-Aktivierung und die IGF-1-Konzentration (Casadesus et al., 2004). Die positiven Auswirkungen von Heidelbeeren auf die Neurogenese im Hippocampus beinhalten auch Veränderungen in der Kalziumhomöostase und der Stresssignalisierung im Zusammenhang mit der Genexpression in Abhängigkeit von pCREB, Proteinkinase C γ (PKC γ) und pMAPK (Joseph et al., 2007). Diese molekularen Veränderungen umfassen auch erhöhte Hippocampus-Spiegel des Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und korrelieren mit der Gedächtnisleistung von Ratten (Rendeiro et al., 2012). Der Anstieg von BDNF impliziert eine Proteinsynthese, die durch den ERK-CREB-BDNF-Weg in den Neuronen des Hippocampus unterstützt wird (Williams et al., 2008). Die Neurogenese im Hippocampus und die damit verbundene Gedächtnisleistung sind empfindlich gegenüber den Auswirkungen von oxidativem Stress. Oxidativer Stress führt zu einer Hochregulierung von Genen, die mit Apoptose in Verbindung stehen, einschließlich Genen, die mit (NF-κB) in Verbindung stehen, und zu einer Herunterregulierung von Genen, die mit dem Überleben von Zellen im Hippocampus in Verbindung stehen (Shukitt-Hale et al., 2012). Im Gehirn von Ratten, die mit Heidelbeeren gefüttert wurden, wurden Gene, die das Zellüberleben fördern, hochreguliert (Shukitt-Hale et al., 2012). Darüber hinaus wurde in neuronalen Kulturen gezeigt, dass eine Form von modifiziertem Heidelbeersaft die Enzyme zum Schutz vor oxidativem Stress erhöht, das Zellüberleben fördert und die Apoptose über molekulare Mechanismen hemmt, die die Genexpression einbeziehen (z. B. MAPK für das Überleben und ERK für die Hemmung der Apoptose; Vuong et al., 2010).

Durch Heidelbeeren vermittelte Mechanismen der Neuroprotektion werden auch in einigen experimentellen Modellen der Pathologie gezeigt, z. B. bei ischämischen Hirnerkrankungen. Ratten, die sechs Wochen lang Blaubeeren erhielten und einen Schlaganfall erlitten, der durch die Ligatur der linken Halsschlagader und anschließende Hypoxie ausgelöst wurde, wiesen einen durchschnittlichen neuronalen Verlust von 17 % im linken Hippocampus auf; Kontrollratten hatten im Vergleich dazu einen Verlust von 40 % im selben Gebiet (Sweeney et al., 2002). In ähnlicher Weise war eine mit Heidelbeeren angereicherte Ernährung über vier Wochen verantwortlich für eine signifikante Verringerung des Volumens der Ischämie-Reperfusionsschäden im Kortex von Ratten, die sich einer Ligatur der rechten mittleren Hirnarterie unterzogen hatten, sowie für eine verringerte apoptotische Aktivität (niedrige Caspase-Werte; Wang et al., 2005). Eine andere Studie (Shin et al., 2006) bestätigt diese Ergebnisse in demselben Modell und fügt hinzu, dass Anthocyane eine Unterdrückung der Apoptose ausüben, indem sie die c-Jun N-terminale Kinase (JNK) und die p53-Signalwege blockieren, da ihre Expression sowohl in den Bereichen des Infarkts als auch in der ischämischen Penumbra signifikant niedriger war. Nach dem bisher Gesagten ist es möglich, dass die Neuroprotektion von Heidelbeeren bei ischämischen Neuronen neben der Apoptose auch die Hemmung von Exzitotoxizität, oxidativem Stress, Entzündung und gestörter Ionenhomöostase umfasst (Shin et al., 2006). Diese Mechanismen der Neuroprotektion können miteinander verknüpft und integriert werden, um das Überleben der Zellen zu verbessern (siehe Tabelle 2.1). Neuroprotektive Wirkungen von Heidelbeeranthocyanen wurden auch in der Netzhaut nachgewiesen, wo sie lichtinduzierte Schäden auf struktureller und funktioneller Ebene verringern (Liu et al., 2012; Tremblay et al., 2013). Wirkungen von Heidelbeerpolyphenolen im Zusammenhang mit der Genexpression und antioxidativen Mechanismen könnten auch die längere Lebensdauer von Tieren erklären, die eine mit Heidelbeeren angereicherte Ernährung zu sich nehmen (Peng et al., 2012; Wilson et al., 2006).