Blood Urea Nitrogen and Serum Creatinine

Klein und Kollegen1 haben die Ergebnisse der prospektiven, randomisierten Studie Outcomes of a Prospective Trial of Intravenous Milrinone for Exacerbations of Chronic Heart Failure (OPTIME-CHF) retrospektiv analysiert und bringen einen interessanten Artikel in diese Eröffnungsausgabe von Circulation: Heart Failure. Ihre Analyse liefert weitere Belege dafür, dass das Niveau der Nierenfunktion bei Patienten mit sich verschlechternder Herzinsuffizienz und eingeschränkter systolischer Funktion ein wichtiger Prädiktor für eine erneute Hospitalisierung wegen kardiovaskulärer Ereignisse und den Tod innerhalb von 60 Tagen nach der Entlassung ist. Die Nierenfunktion wurde bei der Aufnahme bestimmt. Die Veränderung während des Krankenhausaufenthalts wurde für den Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) erfasst. Die geschätzte GFR wurde mit der 4-Variablen-Gleichung der Modification of Diet in Renal Disease-Studie berechnet, die von Serumkreatinin, Alter und Geschlecht abhängt.2 Interessant ist, dass der BUN-Wert bei der Aufnahme und die Veränderung des BUN-Werts während des Krankenhausaufenthalts (unabhängig vom Aufnahmewert) ein statistisch besserer Prädiktor für die 60-Tage-Todesrate und die Tage der Rehospitalisierung war als die geschätzte GFR. Da der BUN-Wert durch die Eiweißaufnahme, den Katabolismus und die tubuläre Rückresorption von Harnstoff beeinflusst wird, ist er als Index für die Nierenfunktion nicht so zuverlässig wie die GFR. Daher ist diese Beobachtung von Klein et al.1 von besonderem Interesse und verdient eine Erklärung.

Serumkreatinin wird am Glomerulus frei gefiltert, nicht rückresorbiert, sondern tubulär ausgeschieden. Daher übersteigt die Kreatinin-Clearance die Inulin-Clearance, den Goldstandard für die GFR. Im Gegensatz dazu wird Harnstoff frei gefiltert, nicht sezerniert, sondern von den Nierentubuli rückresorbiert. Diese Rückresorption von Harnstoff ist flussabhängig, so dass bei niedrigeren Urinflussraten mehr Harnstoff rückresorbiert wird (Abbildung 1).3 Am wichtigsten ist, dass die Rückresorption von Harnstoff im Sammelkanal durch die Wirkung von Arginin-Vasopressin (AVP) auf den Harnstofftransporter im Sammelkanal vermittelt wird.4

Bei Herzinsuffizienz mit niedrigem Output hält die Aktivierung der neurohumoralen Achse die arterielle Perfusion aufrecht, einschließlich der nichtosmotischen Freisetzung von AVP. Diese nichtosmotische Freisetzung von AVP wird durch arterielle Barorezeptoren vermittelt.5 In der OPTIME-CHF-Studie in dieser Ausgabe1, in der der Serum-BUN nach Quartilen analysiert wurde, waren sowohl der systolische (110 versus 126 mm Hg) als auch der diastolische (64 versus 76 mm Hg) arterielle Blutdruck im vierten Quartil niedriger als im ersten Quartil. Daher würde man erwarten, dass das höhere vierte BUN-Quartil eine höhere Barorezeptor-vermittelte nichtosmotische AVP-Freisetzung aufweist. Darüber hinaus ist zu erwarten, dass diese höheren AVP-Konzentrationen im Plasma die Harnstoff-Rückresorption in den Sammelkanälen erhöhen, wodurch der BUN-Wert steigt. In diesem Zusammenhang hat sich gezeigt, dass die Plasma-Vasopressin-Konzentrationen und die vasopressinabhängigen Aquaphorin-2-Wasserkanäle im Urin mit zunehmender Verschlechterung der Herzinsuffizienz entsprechend dem Herzindex und der Klassifizierung der New York Heart Association progressiv ansteigen.6 Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten die Ausscheidung von lösungsfreiem Wasser bei Herzinsuffizienz-Patienten7,8 und Versuchstieren mit Herzinsuffizienz erhöhen.9 In der Studie von Klein et al.1 war die Plasma-Natrium-Konzentration im vierten BUN-Quartil signifikant erniedrigt, wenngleich die Veränderung gering war. Die Hyponatriämie bei Patienten mit Herzinsuffizienz wird jedoch nicht nur durch das nichtosmotische Plasma-AVP, sondern auch durch die Wasseraufnahme bestimmt. Der Durst ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz erhöht, und Hyponatriämie hat sich als Risikofaktor für ein erhöhtes Sterberisiko bei fortgeschrittener Herzinsuffizienz erwiesen.10

Die neurohumorale Reaktion auf die arterielle Unterfüllung als Folge des verminderten Herzzeitvolumens beinhaltet nicht nur AVP, sondern auch die Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des sympathischen Nervensystems (Abbildung 2).11,12 Die renalen Auswirkungen der erhöhten Angiotensin- und adrenergen Stimulation üben sowohl vaskuläre als auch tubuläre Wirkungen auf die Niere aus. Insbesondere verursachen Angiotensin und adrenerge Stimulation eine renale Vasokonstriktion und vermindern die GFR und den renalen Blutfluss, aber sie erhöhen auch die proximale tubuläre Natrium- und Wasserrückresorption. Infolgedessen verlangsamt die daraus resultierende verminderte distale Flüssigkeitszufuhr den tubulären Fluss im Sammelkanal und verstärkt die flussabhängige Harnstoffrückresorption (Abbildung 1). Obwohl die humoralen Komponenten der verstärkten neurohumoralen Achse bei Patienten mit Herzinsuffizienz nicht routinemäßig klinisch gemessen werden, kann der Anstieg des BUN-Wertes als Index für die neurohumorale Aktivierung über den Rückgang der GFR hinaus dienen. Die erhöhte 60-Tage-Todesrate bei einem Anstieg der BUN-Quartile ist mit dieser Interpretation vereinbar. In dieser Hinsicht sind höhere Plasmakonzentrationen der Plasma-Renin-Aktivität13 und des Noradrenalins14 mit einem erhöhten Sterberisiko bei Herzversagen verbunden, wie dies auch bei den höheren BUN-Werten bei der Aufnahme und den Veränderungen der BUN-Werte während des Krankenhausaufenthalts der Fall war.

Der Einsatz von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern nahm in der OPTIME-CHF-Studie mit steigendem BUN-Wert bei der Aufnahme deutlich ab. Bei erhöhtem zirkulierendem Angiotensin, wie es bei Herzinsuffizienz vorkommt, kann ACE die selektive Wirkung von Angiotensin zur Verengung der efferenten Arteriole des Glomerulus blockieren und dadurch den glomerulären hydrostatischen Druck senken und die GFR verringern, sofern nicht ein ausreichender Anstieg des Herzzeitvolumens erfolgt, um dies zu kompensieren.15 Es besteht jedoch ein Paradoxon, da diese Patienten mit den höheren BUN-Werten die kardioprotektive Wirkung von ACE-Hemmern am meisten benötigen. Dieser kardioprotektive Effekt von ACE-Hemmern tritt nachweislich über ein Spektrum von BUN-Werten auf.16 Dennoch konnten in der OPTIME-CHF-Studie der höhere BUN-Wert bei der Aufnahme und die niedrigere GFR im vierten Quartil nicht durch einen vermehrten Einsatz von ACE-Hemmern erklärt werden, und offenbar änderte sich der Einsatz während des Krankenhausaufenthalts nicht.

Die Beobachtung, dass während des Krankenhausaufenthalts der Anstieg des BUN-Wertes über die vier Quartile hinweg, unabhängig vom BUN-Wert bei der Aufnahme, auch mit einer steigenden 60-Tage-Todesrate korrelierte, ist etwas schwieriger zu interpretieren. Obwohl Änderungen der Diuretikadosis und des Körpergewichts in der OPTIME-CHF-Studie nicht berichtet wurden, kann die Behandlung der pulmonalen Stauung mit Diuretika die Atmung verbessern, aber gleichzeitig den Herzindex senken und den BUN-Wert erhöhen (Abbildung 3). Es ist auch wichtig zu beachten, dass Schleifendiuretika im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife wirken, wo sich die Macula densa befindet. Daher blockieren Schleifendiuretika unabhängig von ihrer Wirkung auf den Natrium- und Wasserhaushalt die Natriumchloridrückresorption in der Macula densa und stimulieren dadurch das RAAS.17 Obwohl die Aktivierung des RAAS zur Aufrechterhaltung des arteriellen Blutdrucks bei niedrigem Herzzeitvolumen beiträgt, haben Angiotensin16,18 und Aldosteron19 negative Auswirkungen auf das kardiale Remodeling.

Eine weitere interessante Beobachtung in der OPTIME-CHF-Studie ist der signifikante Anstieg des jugulären Venendrucks mit dem Anstieg der BUN-Werte im Quartil. Der damit verbundene Anstieg des renalen Venendrucks würde den renalen interstitiellen Druck erhöhen und das RAAS aktivieren.20 Darüber hinaus sind ein Anstieg der kardialen Vorlast und eine kardiale Dilatation bekanntermaßen wichtige Risikofaktoren für eine erhöhte Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Herzinsuffizienz.21 Bei einigen Patienten mit Herzinsuffizienz kann eine Flüssigkeitsentfernung durch Diuretika oder Ultrafiltration nicht nur die pulmonale Stauung, sondern auch die Herzfunktion verbessern (Abbildung 4). Dies könnte mit einer Verringerung der ventrikulären Wandbelastung und einer weniger funktionellen Mitralinsuffizienz zusammenhängen. Es gibt potenzielle theoretische, aber noch nicht bewiesene Vorteile der Ultrafiltration gegenüber Schleifendiuretika für den Flüssigkeitsentzug bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz.22 Die interstitielle Flüssigkeitsmobilisierung in das intravaskuläre Kompartiment wird bei flüssigkeitsüberlasteten Patienten auf 14 bis 15 mL/min geschätzt.23 Wenn also bei Patienten mit Herzinsuffizienz der Flüssigkeitsentzug durch Ultrafiltration diese Rate nicht überschreitet, wird das RAAS möglicherweise nicht weiter stimuliert, und wenn sich die Herzfunktion verbessert, könnte die Aktivierung sogar abnehmen. Außerdem wird bei gleichem Flüssigkeitsvolumen durch isotonische Ultrafiltration mehr Natriumchlorid entfernt als durch die hypotone Diurese, die bei Schleifendiuretika auftritt. Darüber hinaus vermeidet die Ultrafiltration die Kalium- und Magnesiumverluste, die bei Schleifendiuretika auftreten, aber natürlich ist die Ultrafiltration invasiver. Es ist allgemein bekannt, dass die Veränderung des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens in erster Linie durch Natriumchlorid und nicht durch Wasserentzug bestimmt wird. Da schätzungsweise 50 % der hospitalisierten Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit einer geringen oder gar keiner Veränderung des Körpergewichts entlassen werden,24 muss der Flüssigkeitsentzug bei diesen Patienten etwas inkonsequent sein. Nichtsdestotrotz kann sich die klinische Situation dieser Patienten mit Herzinsuffizienz ohne Flüssigkeitsentzug allein durch Bettruhe verbessern, aber die Dekompensation kann nach der Entlassung und der Wiederaufnahme der normalen Aktivität erneut auftreten. Es gibt also noch viel zu lernen über den Flüssigkeitsentzug und das kardiorenale Syndrom bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und eingeschränkter systolischer Funktion, insbesondere weil der Anstieg des BUN während des Krankenhausaufenthalts nachweislich mit einer erhöhten 60-Tage-Todesrate korreliert.

Die in diesem Artikel geäußerten Meinungen sind nicht notwendigerweise die der Herausgeber oder der American Heart Association.

Fußnoten