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Klinische Bedeutung
Als Marker: Die saure Phosphatase kann im Blut normalerweise in einer Konzentration von ≤ 2 ng/ml nachgewiesen werden. Aufgrund ihrer Sekretion aus verschiedenen Geweben ist sie ein unspezifischer Marker und daher eher für die Überwachung des Ansprechens auf die Therapie und die Prognose als für die Diagnose geeignet. Prostatakrebs ist weltweit eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Männern. Eine spezifische Form von AP, die empfindlich auf Tartrathemmung reagiert, die so genannte sekretorische saure Prostataphosphatase, wird normalerweise vom Prostatagewebe ausgeschieden. Krebsartiges Prostatagewebe neigt jedoch zu einer Überexpression dieser Substanz. Tatsächlich weisen 95 % der Patienten mit Prostatakrebs hohe AP-Werte auf, vor allem, wenn sie in den Knochen metastasieren. Daher war es der wichtigste Serummarker für Prostatakrebs, der für Screening und Stadieneinteilung verwendet wurde, wurde aber kürzlich durch einen spezifischeren Marker, das prostataspezifische Antigen (PSA), ersetzt. Nichtsdestotrotz wird die Messung der sauren Prostataphosphatase immer noch in forensischen Fällen verwendet, da sie aktiv in der Samenflüssigkeit freigesetzt wird und zur Identifizierung von Samenflüssigkeit in Strafverfolgungsfällen verwendet werden kann.
Knochengewebe ist ein dynamisches Gewebe, das ständig in einem ausgewogenen Verhältnis gebildet und resorbiert wird. Osteoklasten, die für die Knochenresorption zuständigen Zellen, exprimieren eine andere Isoform der sauren Phosphatase. Mehrere Studien haben in der Tat gezeigt, dass die saure Phosphatase direkt an der Knochenresorption beteiligt ist. Die knöcherne AP unterscheidet sich von der prostatischen AP dadurch, dass sie eine tartratresistente saure Phosphatase (TRAP) ist. Bei Osteoporose, der häufigsten Knochenerkrankung des Menschen, ist das Gleichgewicht zwischen Resorption und Bildung zugunsten der Resorption gestört. Es wurden mehrere Serummarker für die Knochenresorption vorgeschlagen, z. B. Hydroxyprolin im Urin, Pyridinolin im Gesamturin und Knochensialoprotein. TRAP hat sich als präzise und hämolyseresistent erwiesen und weist nur minimale Schwankungen von Tag zu Tag auf. Daher wurde es zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie vorgeschlagen, befindet sich aber noch in der Entwicklung. Außerdem hat sich gezeigt, dass Mittel, die TRAP hemmen, wie Fluorid, Osteoporosefälle verbessern und sogar rückgängig machen können.
Die saure Phosphatase wurde auch bei bösartigen Erkrankungen untersucht. Bei der Haarzellenleukämie (HCL), einer chronischen lymphoproliferativen Erkrankung, bei der neoplastische B-Zellen das Knochenmark, die Milz und das Blut infiltrieren und zu Splenomegalie, Anämie und wiederkehrenden Infektionen führen. Leukämische Zellen bei HCL weisen ein intrazytoplasmatisches TRAP-Enzym auf. Bei den meisten Patienten können Aspirate aus Blut oder Knochenmark auf das Vorhandensein von TRAP getestet werden, was sich als sehr empfindlich und spezifisch für HCL erwiesen hat und somit bei der Erkennung und Diagnose hilft. Darüber hinaus können verschiedene Arten von bösartigen Tumoren, wenn sie in den Knochen metastasieren, die Knochenresorption durch mehrere Schritte auslösen, zu denen auch eine erhöhte Expression von AP gehört. Sie kann daher als serologischer und histologischer Prognosemarker sowie zur Überwachung des Ansprechens auf eine Behandlung verwendet werden. Eine weitere klinische Entität, bei der AP nützlich sein kann, ist die Gaucher-Krankheit (GD), die weltweit am häufigsten auftretende lysosomale Speicherkrankheit. GD äußert sich in der Regel mit unerklärlicher Hepatosplenomegalie und Panzytopenie. Sie kann durch einen kontinuierlichen Ersatz des fehlenden Enzyms, der Glukozerebrosidase, behandelt werden. Zur Überwachung der Krankheitslast und des Ansprechens auf die Enzymsubstitution wird in der Regel ein Serummarker namens „Chitotriosidase“ verwendet. Wenn sie jedoch normal ist, kann stattdessen TRAP als Marker verwendet werden.
Als therapeutisches Ziel: Wie bereits erwähnt, ist AP als Marker weitgehend durch empfindlichere und spezifischere Marker ersetzt worden; als Ziel für die Immuntherapie gegen Krebserkrankungen hat es jedoch im letzten Jahrzehnt an Interesse gewonnen. Eine neuartige Strategie zur Eliminierung von Krebszellen sind Krebsimpfstoffe, die das adaptive Immunsystem (ähnlich wie jeder andere Impfstoff) dazu anregen, Zellen mit bestimmten Antigenen zu bekämpfen, die auf Krebszellen exprimiert werden. Diese Antigene können tumorspezifisch sein, ausschließlich auf Krebszellen exprimiert werden, oder unspezifische Antigene, die sowohl auf normalen Zellen als auch auf Krebszellen exprimiert werden; sie werden jedoch auf Krebszellen viel stärker exprimiert, wie z. B. die saure Phosphatase der Prostata.
Sipuleucel-T ist ein immunologischer Wirkstoff, der aus einem Fusionsprotein besteht, das Prostata-AP mit Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierendem Faktor kombiniert. Das Verfahren umfasst die Gewinnung der körpereigenen dendritischen Zellen des Patienten durch Leukapherese, die dann ex vivo mit Sipuleucel-T beladen und dem Patienten wieder injiziert werden. Die dendritischen Zellen werden die T-Zellen stimulieren, sich gegen Zellen zu richten, die prostatisches AP exprimieren. Drei zulassungsrelevante placebokontrollierte klinische Phase-3-Studien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Sipuleucel-T alle zwei Wochen über insgesamt drei Dosen bei Patienten mit androgenunabhängigem Prostatakrebs das mediane Überleben im Vergleich zu Placebo um mehr als oder gleich vier Monate (p=0,01) verlängert. Daher wurde es von der FDA für hormonrefraktären metastasierten Prostatakrebs zugelassen. Darüber hinaus werden derzeit mehrere klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Sipuleucel-T in früheren Stadien des Prostatakrebses sowie seine Wirksamkeit in Kombination mit verschiedenen anderen Chemotherapeutika zu untersuchen. Andere immuntherapeutische Strategien, die auf die saure Phosphatase der Prostata abzielen, werden ebenfalls entwickelt, wie z. B. die Verwendung von Plasmid-DNA-Impfstoffen, die für die prostatische AP kodieren. Träger transportieren diese DNA-Impfstoffe dann zu ihrem Ziel in vivo, den Antigen-präsentierenden Zellen, die eine Immunantwort auslösen können. Johnson und seine Mitarbeiter entwickelten einen DNA-Impfstoff für AP und verwendeten abgeschwächte Listeria monocytogenes, die selektiv Antigen-präsentierende Zellen infizieren, als Träger. Zwei klinische Studien der Phase I und präklinische Studien an Nagetiermodellen haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, und derzeit wird eine randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie der Phase II zur Bewertung dieses Impfstoffs durchgeführt.