Bronchiale Entzündung, Atemwegssymptome und Lungenfunktion beim primären Sjögren-Syndrom | Archivos de Bronconeumología

Einführung

Das primäre Sjögren-Syndrom (pSS) ist eine systemische Erkrankung, die durch einen chronischen autoimmunen Entzündungsprozess gekennzeichnet ist. Der wichtigste anatomopathologische Befund, der es charakterisiert, ist das Vorhandensein einer fokalen lymphozytären Infiltration der exokrinen Drüsen, die eines der Hauptdiagnosekriterien darstellt. Die Entzündung führt zu einer Zerstörung und Atrophie der Drüsen, die sich zu einer Trockenheit der Schleimhäute entwickelt, vor allem der Augen (Keratokonjunktivitis sicca), der Mundhöhle (Xerostomie), der Luftröhre (Xerotrachea) und der Scheide (vaginale Xerose).1,2 Die Lunge hat mit den exokrinen Drüsen eine ähnliche Struktur; daher kann ihre Beeinträchtigung im Verlauf des Syndroms deutlich werden. Die häufigsten respiratorischen Symptome sind chronischer Husten und Dyspnoe,3,4 die auf eine Beeinträchtigung des Bronchialbaums oder des Lungenparenchyms zurückzuführen sein können.5-7 In der Literatur deuten die Fallserien, in denen die Physiopathologie von Husten und Dyspnoe bei pSS untersucht wurde, auf ein entzündliches Muster des Lungeninterstitiums und/oder eine gleichzeitige Beeinträchtigung der peripheren Atemwege hin,3,8,9 obwohl eine schlechte Korrelation zwischen Symptomen, Histopathologie, Lungenfunktion und Radiologie bei pSS berichtet wurde.9-11 Andererseits ist nicht bekannt, ob die im Bronchiallumen vorhandene Entzündung, die nicht vollständig untersucht wurde, entweder ein frühes oder ein spätes Stadium im natürlichen Verlauf des Syndroms bei den Patienten widerspiegeln kann, die die diagnostischen Konsenskriterien von 200212 erfüllen, und ob daher die Histopathologie stattdessen als Goldstandard für das Krankheitsbild angesehen werden sollte.2 Ziel dieser Studie ist es, die klinischen Merkmale der Lungenfunktion und der Entzündung im Bronchiallumen von Patienten, bei denen ein pSS diagnostiziert wurde, zu beschreiben und zu analysieren, ob das Entzündungsprofil, das auf nicht-invasive Weise durch eine induzierte Sputum-Analyse ermittelt wurde, mit dem Vorhandensein von Atemwegssymptomen in Zusammenhang steht.

Patienten und MethodenStudienpopulation

Die Studienpopulation wurde aus Patienten rekrutiert, die konsekutiv in einer ambulanten rheumatologischen Sprechstunde vorstellig wurden und die die pSS-Konsensuskriterien (Konsensuskriterien des American College of Rheumatology)12 anhand subjektiver und objektiver Daten für Xerostomie und Keratokonjunktivitis sicca sowie eines der Kriterien für Autoimmunität erfüllten. Dazu gehören der Nachweis eines oder mehrerer entzündlicher Infiltrate in der Biopsie der kleinen Speicheldrüsen (Chisholm-Mason-Grad 3-4: mindestens eine fokale lymphozytäre Infiltration von ≥50 Lymphozyten/4mm2) und/oder das Vorhandensein von Ro/La+-Autoantikörpern, zusammen mit dem Vorhandensein von Symptomen einer Keratokonjunktivitis sicca oder Xerophthalmie und der Positivität eines der folgenden Tests: Schirmer-Test, Rose Bengal, Sialometrie, Sialographie, Gammagraphie, Ultraschall oder MRT der Speicheldrüsen. Wir schlossen die Patienten aus, die eines der folgenden Kriterien erfüllten: SS als Folge einer Bindegewebserkrankung, aktiver Raucher, hustenauslösende Medikamente (z. B. ACE-Hemmer), Chemotherapie, Rhinosinusitis, Diagnose von gastroösophagealem Reflux, chronische Pneumopathien (insbesondere Asthma, berufsbedingt oder durch Strahlentherapie induziert).

Das Forschungsprotokoll der Studie wurde von der Ethikkommission des Krankenhauses Santa Creu i Sant Pau genehmigt. Nach Aufklärung und Zustimmung zur freiwilligen Teilnahme an der Studie wurde von jedem Patienten eine Einverständniserklärung eingeholt, und wir fuhren mit der Erhebung der im Protokoll aufgeführten Daten fort, wenn der Patient die Einschlusskriterien erfüllte.

Variablen

Wir ermittelten Variablen für die Demografie (Alter und Geschlecht), systemische Affektsymptome (okuläre, orale, otorhinolaryngeale, andere Affekte) und spezifische respiratorische Symptome (Dyspnoe, Husten und Keuchen). Die folgenden Variablen wurden definiert: Anfangssymptom (erstes Auftreten des Syndroms), dominantes Symptom (als am meisten störend oder konstant angegeben), Zeit vom Auftreten des ersten Symptoms des Syndroms bis zur Entnahme der Sputumprobe und die Zeit von der Diagnose bis zur Sputumprobe. Untersucht wurden radiologische Muster und Lungenfunktionen: Spirometrie (FVC, FEV1), Lungenvolumen (TLC, RV) und Diffusion (DLCO und KCO), mit bronchialer Provokation durch Methacholin (PC20). Das bronchiale Entzündungsmuster wurde mit Hilfe der Differenzialzellzahl des induzierten Sputums ermittelt. Sputum galt als normal, wenn die Zellzahl unter dem 90. Perzentil der Referenzwerte lag, und als pathologisch, wenn sie höher war.13

TechnikenLungenfunktion

In Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Spanischen Gesellschaft für Pulmonologie und Thoraxchirurgie (SEPAR),14 wurden die folgenden Tests an verschiedenen Tagen durchgeführt.

Für die forcierte Spirometrie mit Bronchodilatationstest mit Inhalation von 200μg Salbutamol wurde ein Datospir 500 Spirometer verwendet (Sibelmed® S.A.,

Die Volumina wurden mittels Bodyplethysmographie mit einem SensorMédics®-Gerät (Dänemark) gemessen, nachdem 4 bis 8 korrekte ITGV-Manöver durchgeführt und anschließend das Restvolumen mittels Spirometrie bestimmt worden war.

Der Kohlenmonoxidtransfer wurde mit dem SensorMédics® 2450-Gerät (Dänemark) untersucht, wobei zwischen 2 und 4 korrekte Manöver analysiert wurden.

Der unspezifische bronchiale Provokationstest mit Methacholin (mg/ml) wurde mit steigenden Konzentrationsdosen nach der Parker-Methode durchgeführt.15 Tests mit inhalierten akkumulierten Konzentrationen, die einen Abfall des FEV1 um 20 % (PC20) verursachten, wurden als positiv gewertet.

Radiologische Tests

Wir werteten die konventionelle Röntgenaufnahme des Brustkorbs und die Computertomographie aus, die innerhalb der letzten drei Monate vor der Konsultation durchgeführt wurden. Falls diese Untersuchungen nicht durchgeführt wurden, wurden sie angeordnet.

Nicht-invasiver Test auf Bronchialentzündung (induziertes Sputum)

Proben wurden nach Induktion mit 3%iger hypertoner Kochsalzlösung mit einem Ultraschallvernebler (Omron NE U07) gewonnen. Wir wählten die Schleimpfropfen des Speichels aus und behandelten sie mit Dithiothreitol (DTT) (Sputolysin®, Calbiochem, Corp., San Diego, CA) im Verhältnis 1:10. Das zugegebene DTT-Volumen entsprach dem Vierfachen des mg-Gewichts der ausgewählten Pfropfen plus demselben Volumen an phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS). Mittels Hämozytometer und Trypanblaufärbung wurden die Lebensfähigkeit der Zellen in Suspension, ihre Konzentration (Zellen/g Sputum) und der Prozentsatz der Plattenepithelzellen als Kontamination der oberen Atemwege ermittelt. Nach dem Zentrifugieren wurde ein zelluläres Sediment gewonnen, das zur Bestimmung des Prozentsatzes der Lymphozyten, Makrophagen, Neutrophilen und Eosinophilen mit der May-Gründwald-Giemsa-Färbung nach dem von Pizzichini et al.16 beschriebenen Verfahren von einem geschulten Techniker, der die Herkunft der Probe nicht kannte, verwendet wurde. Als Referenzwerte wurden die für gesunde Erwachsene geschätzten Werte verwendet.13 Außerdem wurden die Lipophagen mit der Ölrot-O-Färbung bestimmt.17

Statistische Analyse

Zur Beschreibung der in der Probe analysierten Variablen und ihres Vergleichs zwischen den beiden betrachteten Entzündungsgruppen wurden die Mittelwerte und ihre Standardabweichung verwendet. Für den Vergleich der Mittelwerte zwischen den Gruppen verwendeten wir den nichtparametrischen Test nach Mann-Whitney für die Analyse von zwei unabhängigen Stichproben und den χ2-Test für den Vergleich von kategorischen Variablen. Ein P-Wert

Ergebnisse

Sechsunddreißig Patienten wurden in die Studie aufgenommen, mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren, 10,4 (SD), 92% davon waren Frauen. Bei 89 % wurde bei der Labialbiopsie eine lymphozytäre Infiltration festgestellt, 31 % hatten Ro/La-Autoantikörper und 50 % FR/ANA-Autoantikörper. Die mittlere Zeit seit dem Auftreten des ersten pSS-Symptoms betrug 10,5 (SD) Jahre und seit der Diagnose 6,5 (SD) Jahre. Tabelle 1 zeigt die Häufigkeitsverteilung der wichtigsten Symptome bei der Vorstellung des Syndroms, die vorherrschenden Symptome und die am häufigsten mit respiratorischen Symptomen (Räuspern, Dyspnoe oder Husten) kombinierten Symptome. Räuspern trat bei 58 % der Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt der Entwicklung auf, Husten und leichte Dyspnoe (MRC-Skala=2) bei 42 % der Patienten. Die mittlere Zeit mit Husten betrug 24, 40 (SD) Monate.

Bei 10 (28 %) der Patienten wurde eine Art von radiologischer Veränderung des Thorax mit entweder lokaler oder diffuser Beeinträchtigung (interstitielle oder Abschwächung der radiologischen Lungendichte) festgestellt, und bei der Hälfte (n=5) wurde eine damit verbundene Veränderung des Volumens und/oder der Diffusion bestätigt. Bei 7 Patienten wies das Sputum eine Lymphozytose von mehr als 2,6 % auf.

Die durchgeführten Lungenfunktionstests und das im Bronchiallumen gefundene Entzündungsprofil, sowohl in der gesamten Stichprobe als auch in den beiden betrachteten Patientengruppen, je nachdem, ob das Sputum als normal oder pathologisch eingestuft wurde, sind in Tabelle 2 dargestellt. Es gab keine relevanten Veränderungen in der Lungenfunktion in der Gesamtstichprobe, mit Ausnahme des Restvolumens, das in der Gruppe der Probanden mit pathologischem Sputum höher war.

Von dem gesamten analysierten Sputum (n=35) wurden 69% (n=24) als pathologisch eingestuft, während die restlichen 31% (n=11) normal waren. Die Patienten, die pathologische Entzündungsprofile aufwiesen, taten dies ausschließlich auf Kosten der Lymphozyten (>2,6%). Es gab keine statistischen Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Zeit, die seit dem Auftreten des ersten Symptoms verstrichen war: 11, 6 (SD) Jahre bei den Patienten mit pathologischem Sputum im Vergleich zu 9, 3 (SD) Jahren bei denen mit normalem Sputum. Dasselbe gilt für die Zeit seit der Diagnose: 7,5 (SD) bei den Patienten mit pathologischem Sputum im Vergleich zu 6,4 (SD) Jahren bei den Patienten mit normalem Sputum.

Tabelle 3 zeigt die Merkmale des Hustens und der bronchialen Reaktion auf Bronchodilatation oder Methacholin, je nach dem im Bronchiallumen gefundenen Entzündungsprofil.

In allen Sputumproben bis auf drei wurde die Anzahl der Lipophagen (Makrophagen mit Anwesenheit von Lipideinschlüssen) analysiert. 42% (n=14) wiesen einen pathologischen Index von mehr als 15 auf (Bereich der Zählung 0 bis 400), verteilt auf 55% (n=12) des pathologischen Sputums (n=22) im Vergleich zu 18% (n=2) des normalen Sputums (n=11), P=.05.

Diskussion

Die meisten Patienten mit pSS zeigen zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf ihrer Erkrankung respiratorische Symptome (Räuspern, Husten und Dyspnoe), zusammen mit anderen Begleitsymptomen einer extraglandulären Beeinträchtigung (okulär, oral, etc.). Diese Symptome überwiegen im Krankheitsverlauf, vor allem zu Beginn, stärker als die respiratorischen Symptome. Die in dieser Serie beschriebene Prävalenz und mittlere Zeitspanne ab dem Auftreten der systemischen und respiratorischen Symptome stimmen mit den in der Literatur berichteten überein, wobei Dyspnoe und Husten unter den respiratorischen Symptomen am häufigsten auftreten.1,3,5,18 In unserer Serie war chronischer Husten das respiratorische Symptom, das im Laufe der Zeit eine längere Dauer aufwies und mit anderen Symptomen der okulären oder oralen Trockenheit kombiniert war. Er war nicht das anfängliche oder vorherrschende Symptom unter den aufgeführten Symptomen, obwohl seine Verifizierung bei der Behandlung von chronischem Husten zu einem Verdacht auf eine pSS-Diagnose führen sollte.19 Husten wurde als Hauptsymptom der Trachealbeeinträchtigung vor anderen respiratorischen Symptomen bei der Drüsenbeeinträchtigung von pSS postuliert. Er kann von Dyspnoe begleitet sein, wenn eine radiologische Beeinträchtigung oder eine Veränderung der Lungenfunktion bei der extraglandulären Form vorliegt, die zu einer parenchymatösen und bronchiolären Beeinträchtigung führt.9 Es sollte erwähnt werden, dass bei den von uns untersuchten Patienten, die mehr husteten und bei denen der Husten länger anhielt, der Auswurf normal war (Tabelle 3).

Andererseits war in der gesamten untersuchten Serie die radiologische und lungenfunktionelle Beeinträchtigung bei einigen Patienten leicht, obwohl ihre Entdeckung eine genaue Beobachtung der Symptome erfordert. Diese Ergebnisse stimmen mit den Beschreibungen in der Literatur und mit den begrenzten radiologischen und lungenfunktionellen Assoziationen überein, die für pSS berichtet wurden.8,10,11,20 Es sollte auch angemerkt werden, dass bei der Mehrheit dieser Untergruppe von Patienten mit radiologischen oder pulmonalen Beeinträchtigungen das Sputum eine Lymphozytose aufwies.

33% der Fälle wiesen eine positive bronchiale Herausforderung mit Methacholin auf, und 17% einen positiven Bronchodilatortest. Diese Prozentsätze sollten insgesamt als hoch angesehen werden und spiegeln möglicherweise eine tracheobronchiale immunologische Beeinträchtigung mit Hyperreaktion wider, wie dies bereits in den Serien von La Corte et al.21 und Gudbjörnsson et al.22 vorgeschlagen wurde. Obwohl diese Hyperreaktionstests bei separater Analyse kein unterschiedliches Profil im Sputum zeigen, ist das vorherrschende Profil im Sputum eine Lymphozytose, wenn das Vorhandensein des einen oder anderen Tests bestätigt wird und sie für die Analyse gruppiert werden (Tabelle 3). Diese Hyperreaktion wäre demnach eine unspezifische Reaktion der Atemwegsdysfunktion mit einer schwierigen physiopathologischen Übersetzung, aber sie würde die Beeinträchtigung der Drüsen der Tracheobronchialschleimhaut,23 der Submukosa oder des Alveolarbetts implizieren.3,7

Unter allen Ergebnissen unserer Studie ist das Entzündungsprofil, das in den nicht-invasiven Proben des induzierten Sputums gefunden wurde, die zu zwei Dritteln pathologisch waren, besonders relevant. Das Vorhandensein einer Lymphozytose bei der Mehrheit der Probanden unserer Serie steht im Einklang mit der alveolären Entzündungszellenbeeinträchtigung, die auf parenchymatöser und bronchioloalveolärer Ebene vorherrscht und für dieses Syndrom veröffentlicht wurde.3-5,7 Wir können also bestätigen, dass ihr Vorhandensein im Bronchiallumen auf eine ganz bestimmte immunologische Beeinträchtigung der Atemwege hinweist. Diese anatomisch-pathologische Veränderung ist unserer Meinung nach ein Garant für eine anhaltende Beeinträchtigung der tracheobronchialen Drüsenphysiologie und der Atemwege. Sie bestätigt auch, dass die bronchiale Lokalisation ein weiterer anatomischer Herd ist, der bei der Diagnose von pSS in Betracht gezogen werden sollte, da er mit induziertem Sputum gut zugänglich ist und wahrscheinlich mit der Lymphozytose in der bronchoalveolären Lavage korreliert.3,6 Er kann eine valide diagnostische Alternative zum Abwarten sein, um pSS mit einer kompatiblen Biopsie der Labialschleimhaut zu bestätigen, oder besser gesagt, um ein umfassenderes oder schwereres Syndrom zu verifizieren. Darüber hinaus liegt das Vorhandensein von Lymphozyten in den Atemwegen auf der gleichen kritischen Linie wie die von Ramos-Casals et al. postulierte Definition des SS.2 Dies könnte dazu beitragen, die Bezeichnung Sjögren-Syndrom in Sjögren-Krankheit zu ändern, wenn bei Patienten mit trockenem Syndrom eine persistierende Lymphozytose in den Bronchien nachgewiesen wird.2 Aus diesem Grund sind wir der Ansicht, dass die Lymphozytose ein relevanter Befund ist, der bei Patienten mit pSS überprüft werden muss und möglicherweise zu einer besseren Klassifizierung des immunologischen Schweregrads der Erkrankung beitragen könnte. Somit kann die Analyse von induziertem Sputum als ein nützliches Instrument betrachtet werden, das bei der Bewertung von pSS-Patienten eine wichtige Rolle spielt.

Andererseits ist auch anzumerken, dass die Mehrheit der analysierten Sputa mit Lymphozytose von Lipophagen begleitet wurde. Diese Tatsache kann durch die physiologische Beeinträchtigung der Magen-Darm-Schleimhaut durch die Krankheit selbst erklärt werden, was die Mikroaspiration von Mageninhalt in den Bronchialbaum begünstigen würde,6 oder sie spiegelt einfach eine stärkere Zerstörung der lokalen Drüsenzellen wider. In unserer Studie konnte das Vorhandensein eines gastroösophagealen Refluxes nicht durch den pH-Wert der Speiseröhre bestätigt werden, obwohl diese Tatsache bereits bei pSS veröffentlicht wurde.6

In dieser Studie können die folgenden Einschränkungen berücksichtigt werden. Erstens könnte man zwar argumentieren, dass es ein systematisches Auftreten von Lymphozytose in der Bronchialprobe nach der Vernebelung in Abhängigkeit von der Induktionszeit gab, doch würde dies alle Probanden, die das gleiche Induktionsprotokoll durchliefen, gleichermaßen betreffen und hätte bei allen Probanden und nicht nur bei einigen gefunden werden müssen. Dennoch ist eine teilweise Rekrutierung von Lymphozyten in Abhängigkeit von der Induktionszeit und als Auswirkung der Induktion nicht völlig auszuschließen, auch wenn sie sehr unwahrscheinlich ist.24

In unserer Studie konnten wir die Wirkung der systemischen oder inhalativen Medikamente, die die Patienten erhielten, nicht kontrollieren, da sie sehr heterogen waren, daher wurde ihr Einfluss auf die Interpretation der Dauer des Hustens, der Lymphozytose im Sputum und des Methacholins nicht bewertet.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass respiratorische Symptome (Räuspern, Husten und Dyspnoe) bei pSS häufig sind, obwohl ihr Zusammenhang mit bronchialer Hyperreaktivität und Atemwegsentzündung unterschiedlich ist. Die Lymphozytose der Atemwege ist der konstanteste pathologische Entzündungsbefund, der wahrscheinlich mehr als ein Syndrom die systemische Atemwegserkrankung des Sjögren-Syndroms definiert. Induziertes Sputum ist ein nützliches Instrument bei der Bewertung der bronchialen Beeinträchtigung von pSS.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass sie keinen Interessenkonflikt haben.