Bronzediabetes

Primäre Störungen des Eisenstoffwechsels: Störungen, die mit einer verminderten Hepcidinproduktion einhergehen (Hereditäre Hämochromatose Typ 1-3)

Hereditäre HFE-assoziierte Hämochromatose (Typ 1). Die HFE-Hämochromatose ist die häufigste genetische Störung bei Personen nordeuropäischer Abstammung (Milman und Pedersen, 2003). Daten aus der Hämochromatose- und Eisenüberladungs-Screening-Studie zeigen, dass 0,44 % der weißen Bevölkerung der Vereinigten Staaten homozygot für C282Y sind, die HFE-Mutation, die am stärksten mit klinischer Eisenüberladung assoziiert ist. Die Prävalenz von C282Y-Heterozygoten liegt in der weißen Bevölkerung bei etwa 10 %. Die andere häufige HFE-Mutation, H63D, ist sogar noch weiter verbreitet, wird aber in der Regel mit einem milderen Phänotyp in Verbindung gebracht (2,0 %). Eine kombinierte Heterozygotie für C282Y und H63D liegt bei 2,4 % der weißen Bevölkerung vor (Adams et al., 2005).

HFE-Mutationen (in der Regel C282Y oder H63D) sind bei 85-90 % der Patienten mit hereditärer Hämochromatose in den Vereinigten Staaten vorhanden (Bomford, 2002). Missense-Mutationen in HFE wie C282Y vermindern die Hepcidin-Produktion, was zu einer verstärkten Mobilisierung von Eisen aus dem Enterozyten in den Blutkreislauf führt (Adams und Barton, 2007; Dunn et al., 2007). Die HFE-assoziierte Hämochromatose ist eine autosomal rezessive Krankheit. Eine signifikante Eisenüberladung tritt vor allem bei Homozygoten für die C282Y-Mutation auf, seltener bei H63D-Homozygoten. Compound-Heterozygote für C282Y und H63D können Anzeichen einer Eisenüberladung aufweisen, insbesondere wenn sie einen zugrunde liegenden Faktor haben, der die Eisenablagerung verschlimmern könnte (Walsh et al., 2006). Obwohl einfache Heterozygote für HFE-Mutationen Laboranomalien aufweisen, die sie von normalen Personen unterscheiden, weisen sie im Allgemeinen keine Eisenüberladung auf (Bulaj et al., 1996). Aufgrund der Vielzahl von Umwelt- oder demografischen Faktoren, die sich auf die Manifestationen der Hämochromatose auswirken können, ist die Penetranz der HFE-assoziierten hereditären Hämochromatose unklar. Einige Studien deuten darauf hin, dass eine tatsächliche Eisenüberladung nur bei 1 % der C282Y-Homozygoten vorliegt (Beutler und Felitti, 2003).

Das anfängliche Muster der Eisenablagerung bei HFE-Hämochromatose beginnt mit der Anhäufung von Eisen in der Leber; anschließend sammelt sich das Eisen in der Bauchspeicheldrüse, dem Herzen und anderen Organen an (Bomford, 2002; Powell, 2002). Die Eisenspeicher im Knochenmark sind trotz schwerer parenchymatöser Eisenablagerungen normal oder sogar vermindert (Blitzer et al., 1978). Homozygote für hereditäre Hämochromatose haben möglicherweise keine ausgeprägten klinischen Manifestationen, insbesondere in jüngeren Jahren. Die Patienten werden zur Beurteilung chemischer Anomalien der Leberfunktion oder Hepatomegalie, zur Beurteilung von Diabetes oder Hypogonadismus, zur Beurteilung von Arthropathie, die in einem relativ frühen Alter auftritt, oder weil die Beurteilung von unspezifischer Müdigkeit zur Messung von Eisenspiegeln führte (typischerweise bei der Beurteilung von Eisenmangelanämie), in ärztliche Behandlung gegeben (Adams et al., 1991). Diese Art von unspezifischer Präsentation ist viel häufiger als die klassische Tetrade klinischer Anzeichen für Hämochromatose: Lebererkrankung, Diabetes mellitus, Hautpigmentierung und Gonadenversagen. Obwohl die Kombination aus Bauchspeicheldrüsenfehlfunktion und Hautpigmentierung als „Bronze-Diabetes“ bezeichnet wird, ist die Hautfarbe in der Regel ein schwaches Blaugrau. Arthropathie, die radiologisch der Pseudogicht ähnelt, kann eine frühe Manifestation der Krankheit sein und ist häufig bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheit vorhanden (Askari et al., 1983).

Wenn ein Gentest einen Patienten als homozygot für die C282Y-Mutation (d. h. C282Y/C282Y) identifiziert, wird durch eine erhöhte Transferrinsättigung die Diagnose einer klinisch ausgeprägten hereditären Hämochromatose gestellt. Dies gilt auch für Compound-Heterozygoten von C282Y und H63D sowie für H63D-Homozygoten, obwohl die Möglichkeit in Betracht gezogen werden muss, dass ein anderer Umwelt- oder Verhaltensfaktor (insbesondere chronischer Alkoholkonsum oder Hepatitis C) zur Eisenüberladung beiträgt, insbesondere bei H63D-Mutationen (Bulaj et al., 1996; Tung et al., 2003). HFE-Mutationshomozygote oder Compound-Heterozygote mit biochemischem Nachweis einer Eisenüberladung. Eine Leberbiopsie ist für die Diagnose bei HFE-Mutationshomozygoten nicht erforderlich, ist aber angezeigt, um bei Patienten mit hohem Risiko für diese Diagnose eine Zirrhose zu erkennen. Dazu gehören Patienten mit Hepatomegalie, einem Serumferritin von mehr als 1000 μg l-1 oder einer erhöhten Serum-Aspartat-Transaminase-Konzentration (Guyader et al., 1998).

Die Behandlung der hereditären Hämochromatose ist für alle Subtypen gleich. Bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose und Eisenüberladung ist eine sofortige Einleitung einer Eisenentzugstherapie immer angezeigt, auch wenn bereits eine Zirrhose oder Organschädigung vorliegt, da das weitere Fortschreiten der Krankheit verlangsamt oder aufgehalten werden kann und es manchmal zu einer teilweisen Korrektur der Organfunktionsstörung kommt (Powell et al., 2006). Die Patienten haben eine normale Lebenserwartung, wenn die überschüssige Eisenbelastung beseitigt wird, bevor sich Diabetes mellitus oder eine Zirrhose entwickelt (Niederau et al., 1985). Liegt eine Zirrhose vor, ist das Risiko eines Leberzellkarzinoms um mehr als das 200-fache erhöht (Powell, 2002). Bei der hereditären Hämochromatose ist das hepatozelluläre Karzinom meist auf Patienten mit Leberzirrhose beschränkt und stellt bei 20-30 % dieser Patienten die endgültige Todesursache dar, selbst nach erfolgreicher Beseitigung der Eisenbelastung. Die Behandlung der Wahl bei hereditärer Hämochromatose ist ein aggressives Programm der Phlebotomie oder Blutentnahme, um den Eisenspiegel im Körper auf einen normalen oder nahezu normalen Wert zu senken und ihn in diesem Bereich zu halten (Adams und Barton, 2007). In der Regel werden 500 ml Blut (mit einem Eisengehalt von 200-250 mg) bei jedem Eingriff entnommen, in der Regel ein- oder zweimal wöchentlich. Eine erfolgreiche Eisenentfernung erfordert eine längere Behandlung, da die zu entfernende Eisenmenge in der Regel mehr als 10 g beträgt. Der Zeitplan für die Phlebotomie muss möglicherweise abgeschwächt werden, wenn der Patient aufgrund einer Anämie oder anderer medizinischer oder sozialer Probleme ein intensives Programm nicht tolerieren kann.

Während der Eisenentfernung nimmt die Ferritinkonzentration im Serum allmählich ab, aber die Serumtransferrinsättigung bleibt erhöht, bis die Eisenspeicher fast erschöpft sind. Ziel ist es, eine Ferritinkonzentration von weniger als 50 μg l-1 zu erreichen, obwohl einige Experten zu einem niedrigeren Zielwert raten.

Nach erfolgreicher Eisenentfernung ist eine lebenslange Erhaltungsphlebotomie (in der Regel drei- oder viermal jährlich) erforderlich, um eine erneute Anhäufung der Eisenlast zu verhindern und eine Serumferritinkonzentration von weniger als 50 μg l-1 zu erhalten. Patienten mit Hämochromatose und Zirrhose oder Patienten mit hohem Risiko für eine Zirrhose sollten auf die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms überwacht werden (Adams und Barton, 2007).

Jugendliche Hämochromatose (Typ 2). Die juvenile Hämochromatose ist eine seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, bei der sich eine schwere Eisenüberladung vor dem 30. Es werden zwei Subtypen beschrieben: Typ 2A wird durch Mutationen im HJV verursacht (Le et al., 2004) und Typ 2B wird durch Mutationen im Hepcidin-Gen selbst verursacht (Roetto et al., 2003). Die Geschwindigkeit der pathologischen Eisenablagerung ist schneller als bei der HFE-Hämochromatose, und die Patienten weisen oft schon bei der Diagnosestellung eine fortgeschrittene Organfunktionsstörung auf, die auf eine Eisenüberladung zurückzuführen ist (Kardiomyopathie, Hypogonadismus, gestörte Glukosetoleranz) (Camaschella et al., 2002). Herzversagen ist ein besonderes Merkmal der juvenilen Hämochromatose. Das frühe Auftreten von Organfunktionsstörungen erfordert ein aggressives Vorgehen bei der Eisenentfernung und ein Familienscreening von Verwandten ersten Grades.

TfR2-assoziierte hereditäre Hämochromatose (Typ 3). Bei der hereditären Hämochromatose Typ 3 handelt es sich um eine weitere seltene autosomal-rezessiv vererbte Störung, die ebenfalls zu erheblichen Eisenablagerungen im frühen Lebensalter führen kann, jedoch im Allgemeinen nicht in demselben Ausmaß wie die juvenile Hämochromatose (Adams und Barton, 2007). Sie wird durch Mutationen in TfR2 hervorgerufen (Roetto et al., 2002) und ist mit verminderten Hepcidinwerten verbunden (Nemeth et al., 2005).

Aceruloplasminämie. Bei der autosomal rezessiv vererbten Aceruloplasminämie führt ein Mangel an Ferroxidase-Aktivität des Kupfertransportproteins Ceruloplasmin zu einer Eisenakkumulation in der Leber, der Bauchspeicheldrüse und dem Gehirn, wobei kleinere Mengen überschüssigen Eisens in der Milz, dem Herzen, der Niere, der Schilddrüse und der Netzhaut gefunden werden. Berichten zufolge ist der Hepcidinspiegel bei Aceruloplasminämie verringert (Kaneko et al., 2010). Die Patienten weisen eine fortschreitende Neurodegeneration der Netzhaut und der Basalganglien sowie einen Diabetes mellitus im mittleren Alter auf (Skidmore et al., 2007). Die Kupferspiegel im Gewebe sind jedoch in der Regel normal (Miyajima, 2003).