Buprenorphin/Samidorphan

PharmakodynamikBearbeiten

κ-Opioidrezeptor-AntagonismusBearbeiten

Seit den 1980er Jahren ist bekannt, dass Buprenorphin mit hoher Affinität an den KOR bindet und diesen antagonisiert.

Durch die Aktivierung des KOR induzieren Dynorphine, opioide Peptide, die endogene Liganden des KOR sind und in vielerlei Hinsicht als funktionelle Umkehrung der morphinähnlichen, euphorisierenden und stresshemmenden Endorphine angesehen werden können, sowohl bei Tieren als auch bei Menschen Dysphorie und stressähnliche Reaktionen sowie psychotomimetische Wirkungen beim Menschen und gelten als wesentlich für die Vermittlung der dysphorischen Aspekte von Stress. Darüber hinaus wird angenommen, dass Dynorphine entscheidend an den durch chronischen Stress hervorgerufenen Veränderungen der Neuroplastizität beteiligt sind, die zur Entwicklung von depressiven und Angststörungen, erhöhtem Drogenkonsum und einer Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) führen. Dies wird dadurch bestätigt, dass bei Knockout-Mäusen, denen die Gene für KOR und/oder Prodynorphin (die körpereigene Vorstufe der Dynorphine) fehlen, viele der üblichen Auswirkungen von chronischem Stress völlig ausbleiben, wie z. B. eine erhöhte Unbeweglichkeit im forcierten Schwimmtest (ein weit verbreiteter Test für depressionsähnliches Verhalten) und eine erhöhte konditionierte Platzpräferenz für Kokain (ein Maß für die Belohnungseigenschaften und die Suchtanfälligkeit von Kokain). Dementsprechend zeigen KOR-Antagonisten eine robuste Wirksamkeit in Tiermodellen von Depression, Angst, Anhedonie, Drogensucht und anderen stressbedingten Verhaltens- und physiologischen Anomalien.

In einer Studie an Mäusen wurde festgestellt, dass der Knockout des MOR oder DOR oder die selektive pharmakologische Ablation des NOP die antidepressiv-ähnlichen Wirkungen von Buprenorphin nicht beeinträchtigte, während der Knockout des KOR die antidepressiv-ähnlichen Wirkungen des Medikaments aufhob, was die Annahme stützt, dass die antidepressiv-ähnlichen Wirkungen von Buprenorphin tatsächlich durch die Modulation des KOR durch das Medikament (und nicht des MOR, DOR oder NOP) vermittelt werden. Eine spätere Studie ergab jedoch, dass der MOR eine wichtige Rolle bei den antidepressiv wirkenden Effekten von Buprenorphin bei Tieren spielen könnte.

Buprenorphin ist kein stiller Antagonist des KOR, sondern eher ein schwacher partieller Agonist. In vitro hat es eine gewisse Aktivierung des KOR bei Konzentrationen von ≥ 100 nM gezeigt, mit einem Emax von 22 % bei 30 μM; bei Konzentrationen bis zu 30 μM wurde kein Plateau der maximalen Reaktion (EC50) beobachtet. Samidorphan zeigt in vitro eine ähnliche Aktivierung des KOR, allerdings in einem noch größeren Ausmaß, mit einer EC50 von 3,3 nM und einem Emax von 36 %. ALKS-5461 besitzt also möglicherweise sowohl ein antagonistisches als auch ein agonistisches Potenzial am KOR. Da der Antagonismus des KOR für die antidepressive Wirkung von ALKS-5461 verantwortlich zu sein scheint, könnte diese Eigenschaft theoretisch die Wirksamkeit von ALKS-5461 bei der Behandlung von Depressionen einschränken.