Columbia University Irving Medical Center

Die allererste systematische Untersuchung der Genome von Patienten mit ALK-negativem anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL), einer besonders aggressiven Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL), zeigt, dass viele Fälle der Krankheit durch Veränderungen im JAK/STAT3-Zell-Signalweg verursacht werden. Die Studie zeigt außerdem an Mäusen, denen ALCL-Tumoren menschlichen Ursprungs implantiert wurden, dass die Krankheit durch Wirkstoffe, die auf diesen Signalweg abzielen, gehemmt werden kann, was die Hoffnung weckt, dass bald wirksamere Behandlungen entwickelt werden könnten. Die von Forschern des Columbia University Medical Center (CUMC) und des Weill Cornell Medical College geleitete Studie wurde heute in der Online-Ausgabe von Cancer Cell veröffentlicht.

„Die derzeitigen Therapien für diese Form des Lymphoms schlagen in den meisten Fällen nicht an. Da wir nun jedoch die Mutationen kennen, die einen erheblichen Prozentsatz der Fälle ausmachen, können wir uns einen neuen, personalisierten genomischen Ansatz für die Behandlung von ALK-negativem ALCL vorstellen“, sagte der Leiter der Studie, Dr. Raul Rabadan, außerordentlicher Professor für Systembiologie und biomedizinische Informatik an der Columbia University. Der andere Co-Studienleiter ist Giorgio Inghirami, MD, vom Weill Cornell Medical College.

Jedes Jahr werden etwa 70.000 Fälle von NHL diagnostiziert; ALCL macht etwa 3 Prozent davon aus. Patienten mit systemischem ALCL (Krankheit, die sich auf mehrere Körperstellen ausgebreitet hat) lassen sich in zwei Gruppen einteilen, je nachdem, ob ihre Zellen eine abnorme Form des ALK-Proteins (anaplastische Lymphomkinase) exprimieren. ALK-positive Lymphome sprechen in der Regel gut auf eine Chemotherapie an und haben eine langfristige krankheitsfreie Überlebensrate von mehr als 70 Prozent. Es ist bekannt, dass diese Lymphome durch die Fusion von zwei Genen entstehen, die ein abnormales Protein produzieren, das ein drittes Gen, STAT3, aktiviert. Patienten mit ALK-negativen Lymphomen haben eine schlechtere Prognose mit einer langfristigen Überlebensrate von weniger als 50 Prozent. Über die Ursache dieser Krankheitsform ist nur sehr wenig bekannt.

Um mehr über die Genetik des ALCL zu erfahren, sequenzierten Dr. Rabadan und seine Kollegen die Exome (den proteincodierenden Teil des Genoms) und die RNA der Tumorzellen von 155 Patienten mit ALCL und 74 Kontrollpersonen (Patienten mit anderen Lymphomformen). Das Team fand bei etwa 20 Prozent der 88 Patienten mit ALK-negativem ALCL Mutationen entweder in JAK1 oder STAT3. Von diesen 20 Prozent wiesen 38 Prozent Mutationen in beiden Genen auf.

Eine JAK1- oder STAT3-Mutation kann zu einer abnormen Aktivierung des JAK/STAT3-Signalwegs führen, der chemische Signale von außerhalb der Zelle an Gene im Zellkern weiterleitet. Eine Überaktivierung dieses Signalwegs wird mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht.

Die Forscher entdeckten auch mehrere neue Genfusionen, von denen einige den JAK/STAT3-Signalweg zu aktivieren scheinen. Patienten mit diesen Genfusionen wiesen keine JAK1- oder STAT3-Mutationen auf, was darauf hindeutet, dass die Fusionen eine unabhängige Ursache für ALK-negatives ALCL sind.

Um zu bestätigen, ob JAK1- und STAT3-Mutationen ALK-negatives ALCL verursachen können, induzierten die Forscher diese Mutationen in normalen menschlichen Zellen. Die Mutationen führten zu kranken Zellen.

Schließlich testeten die Forscher JAK/STAT3-Signalweg-Inhibitoren an Mäusen, denen Tumoren von Patienten mit ALK-negativem ALCL implantiert wurden. Das Tumorwachstum wurde im Vergleich zu den Kontrollen signifikant gehemmt. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Medikamente, die auf den JAK/STAT3-Stoffwechselweg abzielen, eine praktikable therapeutische Strategie für eine Untergruppe von ALCL-Patienten darstellen“, so Dr. Rabadan. „Einige JAK/STAT3-Inhibitoren wurden von der FDA für die Behandlung von Psoriasis und rheumatoider Arthritis zugelassen, und mehrere weitere befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung. Diese könnten bei Patienten getestet werden, deren genetisches Profil mit demjenigen übereinstimmt, das wir in unserer Studie identifiziert haben.“