Die ALLHAT-Studie: Ergebnisse und klinische Implikationen

Einleitung

Die soeben veröffentlichte Studie ALLHAT (Antihypertensive Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)1 ist die bisher größte klinische Studie. Unter der Schirmherrschaft des National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) wurden mehr als 40 000 Hochrisikopatienten (im Alter von 55 Jahren oder älter) über einen Zeitraum von fünf Jahren beobachtet (mit Ausnahme des Doxazosin-Behandlungsarms, der aufgrund einer höheren Inzidenz von Herzversagen vorzeitig abgebrochen wurde).2 Die Studie umfasste 33 357 Patienten, die nach dem Zufallsprinzip auf verschiedene Behandlungen verteilt wurden, darunter Chlorthalidon 12,5-25,0 mg/Tag (n = 15 255), Amlodipin 2,5-10 mg/Tag (n = 9048) und Lisinopril 10-40 mg/Tag (n = 9054). Die Dosen dieser Medikamente wurden erhöht, bis ein Blutdruckziel von < 140/90 mmHg erreicht war. Darüber hinaus konnten nach Ermessen des Prüfarztes weitere Medikamente wie Atenolol (25-100 mg/Tag), Reserpin (0,1-0,2 mg/Tag) oder Clonidin (0,1-0,3 mg bid) zu den Basistherapien hinzugefügt werden. Außerdem könnte Hydralazin 25-100 mg bid als Medikament der Stufe 3 hinzugefügt werden. Der vorab festgelegte primäre Endpunkt dieser Studie war eine tödliche koronare Herzkrankheit oder ein nicht tödlicher Myokardinfarkt in Kombination. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Gesamtmortalität, tödliche und nicht tödliche Schlaganfälle, koronare Herzkrankheiten, periphere Gefäßerkrankungen, Herzinsuffizienz, Nierenerkrankungen im Endstadium und Krebs. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 67 Jahre, 47 % waren Frauen, 35 % waren Schwarze, 19 % waren Hispanoamerikaner und 36 % waren Diabetiker.

Die Ergebnisse

Die wichtigsten klinischen Ergebnisse dieser großen Studie waren folgende:

Rund 60 % der behandelten Bluthochdruckpatienten erreichten ein Blutdruckziel von < 140/90 mmHg, verglichen mit den derzeitigen Schätzungen von 34 %.3 Dies trotz der Einschränkungen des Protokolls hinsichtlich der richtigen Medikamentenkombination, auf die ich später eingehen werde.

Beim primären Ergebnis, der kombinierten tödlichen KHK oder dem nicht-tödlichen oder tödlichen MI, und bei den sekundären Ergebnissen, der Gesamtmortalität, der Nierenerkrankung im Endstadium, der peripheren Gefäßerkrankung oder dem Krebs, gab es keinen Unterschied zwischen den drei Behandlungsgruppen.

Amlodipin hatte im Vergleich zu Chlorthalidon eine um 38 % höhere Inzidenz von Herzinsuffizienz.

Lisinopril hatte eine um 10 % höhere Inzidenz kombinierter CVD, eine um 15 % höhere Inzidenz von Schlaganfall und eine um 19 % höhere Inzidenz von HF als Chlorthalidon. Eine sorgfältige Prüfung der Behandlungsrichtlinien des Protokolls kann diese auf den ersten Blick überraschenden Ergebnisse erklären. Patienten, die mit Chlorthalidon behandelt wurden, durften zusätzlich Atenolol einnehmen, was eine gute Kombination mit additiven Wirkungen ist. Das Gleiche gilt für die Patienten, die randomisiert mit Amlodipin behandelt wurden. Bei denjenigen, die auf Lisinopril randomisiert wurden, ist der Zusatz von Atenolol jedoch keine geeignete Kombination, da beide Medikamente auf das Renin-Angiotensin-System wirken. Dies könnte der Grund dafür sein, dass der systolische Blutdruck in der Lisinopril-Gruppe im Vergleich zu Chlorthalidon während des 5-Jahres-Beobachtungszeitraums um 2 mmHg höher war, was die höhere Inzidenz von Komplikationen erklären könnte.

Die bessere Blutdruckkontrolle mit Chlorthalidon könnte auf die Zusammensetzung der Studienpopulation zurückzuführen sein, die aus älteren Patienten und einem hohen Anteil an Schwarzen (35 %) und Diabetikern (36 %) bestand, allesamt Patienten mit niedrigem Reninspiegel und volumenabhängigem Bluthochdruck, die besser auf eine Monotherapie mit einem Diuretikum4 oder Kalziumkanalblocker5 als auf ACE-Hemmer reagieren. Eine neuere australische Studie an einer eher weißen Bevölkerung zeigte, dass der ACE-Hemmer Enalapril eine ähnliche blutdrucksenkende Wirkung hat wie Hydrochlorothiazid, aber dem Diuretikum bei der Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität leicht überlegen ist.6 Eine niedrig dosierte ACE-Hemmer-Diuretikum-Kombination ist eine hervorragende Kombination, die den Blutdruck bei über 80 % der Patienten senkt7 und auch die ethnischen Unterschiede beseitigt.

Der Kalziumkanalblocker Amlodipin erwies sich als sehr gutes Antihypertensivum in Monotherapie und war nicht mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität oder Mortalität oder einer Nierenerkrankung im Endstadium assoziiert, wie zuvor berichtet wurde,8 mit Ausnahme einer höheren Inzidenz von Herzversagen. Obwohl diese Komplikation real sein könnte, waren die Kriterien für die Diagnose einer Herzinsuffizienz in dieser Studie sehr locker, und ein durch Amlodipin verursachtes Knöchelödem könnte von einigen Untersuchern als Herzinsuffizienz interpretiert worden sein. Diese Studie wurde in einer vielbeschäftigten Privatpraxis durchgeführt, und es ist ungewiss, wie eng die Überwachung ist. Andererseits wirkte sich Amlodipin günstig auf die Häufigkeit von Schlaganfällen aus, obwohl dies statistisch nicht signifikant war. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits für andere Kalziumkanalblocker berichtet.9

Implikationen für den praktizierenden Arzt

Aufgrund der Ergebnisse der ALLHAT-Studie werden Diuretika als wirksame und sichere Medikamente in niedrigen Dosen von 12,5-25,0 mg/Tag neu bewertet. Diese Medikamente haben sich bei der Behandlung von Bluthochdruck10 immer als wirksam erwiesen und wurden auch in den JNC-Berichten als solche empfohlen, insbesondere im jüngsten JNC-7-Bericht, in dem Diuretika als bevorzugte Medikamente für die Erstbehandlung von Bluthochdruck empfohlen werden, sofern keine zwingenden Indikationen für andere Medikamente vorliegen.3 Allerdings wurden Diuretika aufgrund einiger schlecht kontrollierter Studien, in denen Hypokaliämie für Herzrhythmusstörungen und plötzliche Todesfälle verantwortlich gemacht wurde, aus den antihypertensiven Behandlungsschemata verbannt.11,12 Diese Berichte wurden von anderen Forschern widerlegt,13 aber Ärzte tendierten dazu, diese späteren Berichte zu ignorieren und ihre Verwendung für die Behandlung von Bluthochdruck weiterhin zu unterlassen. Das Ergebnis ist eine Polypharmazie und eine schlechte Blutdruckkontrolle, obwohl es ein Axiom ist, dass jedes Dreifach-Medikament ein Diuretikum sein sollte. Ein Grund für ihre Verbannung könnte die sexuelle Impotenz bei Männern und die metabolischen Nebenwirkungen sein, die bei höheren Dosen auftreten14 , oder ihre geringen Kosten, die sie kommerziell weniger attraktiv machen. Die metabolischen Nebenwirkungen Hypokaliämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie und Hyperlipidämie sind weniger häufig und treten in viel geringerem Ausmaß auf, wenn Diuretika in niedriger Dosierung oder in Kombination mit anderen Medikamenten verabreicht werden.15 Diuretika sollten immer mit kaliumsparenden Medikamenten wie Amilorid, Spironolacton oder Triamteren kombiniert werden.15 Weitere ausgezeichnete Kombinationen sind ACE-Hemmer,7,15,16 Angiotensin-Rezeptorblocker17 oder Betablocker.18

ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorblocker sind ausgezeichnete Medikamente der ersten oder zweiten Wahl, insbesondere in Kombination mit einem niedrig dosierten Diuretikum7,15,16 oder einem Kalziumkanalblocker.19,20

Kalziumkanalblocker sind sichere und wirksame Medikamente und sollten für eine gute Blutdruckkontrolle eingesetzt werden. Obwohl sie nur als Mittel der zweiten oder dritten Wahl eingesetzt werden sollten, sind sie auch als Monotherapie bei älteren Patienten, Patienten mit schwarzem Bluthochdruck und bei Patienten, die ihre Natriumzufuhr nicht einschränken können, wirksam.5,21

Betablocker sind ausgezeichnete Medikamente für Bluthochdruckpatienten mit hyperdynamischem Kreislauf und für Patienten mit aktiver koronarer Herzkrankheit oder nach einem Myokardinfarkt. Sie sind auch gut geeignet, um Herzrhythmusstörungen zu kontrollieren. Diese Medikamente wirken gut in Kombination mit einem Diuretikum oder einem Kalziumkanalblocker, vorzugsweise einem Dihydropyridin.15 Essentielle Hypertonie ist ein Zusammenspiel von Plasmavolumen und peripherem Gefäßwiderstand.22,4 Bei einigen Patienten, in der Regel Schwarzen, ist das Volumen der vorherrschende zugrunde liegende Mechanismus, während bei den meisten weißen Hypertonikern der Widerstand überwiegt. Auf der Grundlage dieser Annahmen hat Laragh23 vorgeschlagen, dass bei volumenabhängigem Bluthochdruck ein V-Medikament (Diuretikum) und ein R-Medikament (ACE-Hemmer, ARB) die Erstbehandlung sein sollte, wenn der periphere Gefäßwiderstand der vorherrschende Mechanismus ist. Aufgrund gegenläufiger Regulationsmechanismen erfordert ein V-Arzneimittel schließlich die Zugabe eines R-Arzneimittels, und umgekehrt erfordert ein R-Arzneimittel die Zugabe eines V-Arzneimittels zur besseren Blutdruckkontrolle. Eine zielgerichtete Blutdruckkontrolle sollte die Richtschnur für die Behandlung der Hypertonie sein und mit jeder Medikamentenkombination oder -kombination erreicht werden. In der Realität benötigen Patienten mit schwereren Formen der Hypertonie für eine gute Blutdruckkontrolle 2 bis 3 Arzneimittelkombinationen. In diesem Sinne empfiehlt der JNC-73 die Verwendung von Medikamentenkombinationen als Anfangstherapie bei Hypertonie im Stadium 2 (SBP ≥160 mmHg oder DBP ≥100 mmHg), um eine Titration der Medikamente und mehrfache Patientenbesuche zu vermeiden.

Das Pendel ist also in Bezug auf den Einsatz von Diuretika wieder an seinen ursprünglichen Platz zurückgeschwungen. In Zeiten von Haushaltskürzungen und steigenden Gesundheitskosten sollte der Einsatz von Diuretika eine gewisse Erleichterung bringen, denn sie sind kostengünstig, wirksam und sicher.