Die Auswirkung von Amiodaron auf die Warfarin-Antikoagulation: eine registergestützte landesweite Kohortenstudie unter Einbeziehung der schwedischen Bevölkerung

Diskussion

In der vorliegenden Studie, an der 754 Patienten teilnahmen, stellten wir fest, dass die Einleitung von Amiodaron die mittlere INR vorübergehend von 2.6 auf 3,1 erhöht. Der Anteil der Patienten mit einer supratherapeutischen INR über 3 stieg um das Dreifache von 12 % auf 37 %. Der Anteil der Patienten mit einer INR > 4 stieg sogar um das 6-fache, von 0,9 % auf 5,5 %. Die anschließende durchschnittliche Verringerung der Warfarin-Dosis betrug 25 %.

Es gibt mehrere gut durchgeführte Studien, die genetische und klinische Faktoren, wie z. B. Co-Medikation, zur Vorhersage einer angemessenen Anfangsdosis von Warfarin 10-12 verwenden. Es gibt jedoch nur wenige Längsschnittdaten über die Auswirkungen der Einführung von Amiodaron bei Patienten, die ein stabiles Warfarin-Regime erhalten. Sanoski et al. untersuchten die Einführung verschiedener Erhaltungsdosen von Amiodaron bei 43 Patienten unter Warfarin. Aufgrund des prospektiven Studiendesigns und der ausdrücklichen Bemühungen, den INR-Wert innerhalb des Studienrahmens stabil zu halten, wurde jedoch im Gegensatz zu unserem retrospektiven und naturalistischen Ansatz keine Auswirkung in Bezug auf INR-Veränderungen während der Nachbeobachtungszeit festgestellt 14. Lu et al. untersuchten retrospektiv 70 Patienten mit gleichzeitiger Warfarin- und Amiodaronbehandlung. Die Studie ergab ein relatives Risiko von 1,36 für das Erreichen eines supratherapeutischen INR-Wertes von > 5 bei Personen, die eine kombinierte Behandlung erhielten, im Vergleich zu Personen, die nur Warfarin erhielten. Obwohl die Studie zeigte, dass das Risiko während der ersten 12 Wochen der Amiodaron-Behandlung am stärksten ausgeprägt war, war es nicht möglich, das Risiko innerhalb dieses Zeitraums zu stratifizieren 13.

Die vorliegende Untersuchung der schwedischen Bevölkerung bestätigt ein erhöhtes Risiko für supratherapeutische INR-Werte während der ersten 12 Wochen und zeigt vor allem, dass dieses Risiko 3 Wochen nach Beginn der Amiodaronbehandlung seinen Höhepunkt erreicht (Abb. 3). Dies verdeutlicht, wie wichtig eine engmaschige INR-Überwachung nach Beginn der Amiodaronbehandlung bei Patienten ist, die Warfarin erhalten. Um die Überwachung der Antikoagulation zu beschreiben, untersuchten wir den Anteil der Patienten, bei denen der INR-Wert in den ersten Wochen nach Beginn der Amiodaronbehandlung kontrolliert wurde. Bei einem Drittel der Patienten wurde der INR-Wert nicht innerhalb einer Woche nach Beginn der Amiodaron-Behandlung gemessen, und bei einem von zehn Patienten war der INR-Wert nach zwei Wochen der Behandlung mit dem potenziell interagierenden Medikament noch nicht kontrolliert worden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Bewusstsein der verschreibenden Ärzte für diese Wechselwirkung möglicherweise begrenzt ist, was die Patienten einem unnötigen Risiko für unerwünschte Blutungen aussetzt, auch wenn dies auf ein angemessenes Maß an Überwachung hindeutet.

In der vorliegenden Studie betrug die durchschnittliche Verringerung der Warfarin-Dosis 25 Wochen nach Beginn der Amiodaron-Behandlung 25 %. Unsere Ergebnisse stimmen in etwa mit einigen früheren Studien überein 5, 11, 14, aber nicht mit allen 15, 16, 24. Die Abweichungen können durch verschiedene Faktoren erklärt werden, wie z. B. Unterschiede im Studiendesign, lokale Traditionen der klinischen Überwachung und Erhaltungsdosen von Amiodaron. Darüber hinaus könnte ein Teil der Unterschiede auf Zufall zurückzuführen sein, da einige der oben genannten Studien eher klein waren. Die prospektive Studie von Sanoski et al. ist insofern interessant, als die Verringerung der Warfarindosis nach nur 7 Wochen 44 % betrug. Nach 12 Monaten betrug der Rückgang der Warfarin-Dosis im Vergleich zum Ausgangswert nur noch 19 %. Der wesentlich größere anfängliche Interaktionseffekt ist bemerkenswert, könnte aber auf die Verwendung einer recht hohen Amiodaron-Ladedosis von etwa 900 mg/Tag und eine anschließende sofortige Erhöhung der Warfarindosis zurückzuführen sein, gefolgt von einer bescheideneren Erhaltungsdosis von unter 250 mg/Tag-1. Eine weitere Erklärung könnte eine geringere Compliance mit dem verschriebenen Amiodaron sein 14. Obwohl die Höhe der Warfarin-Dosen in der Arbeit von Lu et al. nicht quantifiziert wurde, zeigt sie interessanterweise ein ähnliches Muster 13. Der in unserer Studie beobachtete entgegengesetzte Verlauf mit Warfarindosen, die während des gesamten Studienzeitraums weiter sinken, könnte zum Teil auf eine verzögerte Reaktion auf den im entsprechenden Zeitraum beobachteten erhöhten INR-Wert zurückzuführen sein.

Die Häufigkeit der INR-Überwachung innerhalb der ersten und zweiten Woche nach Beginn der Amiodaronbehandlung betrug 67 % und 90 %. Die Ergebnisse stehen im Gegensatz zu unseren kürzlich veröffentlichten Daten über die Antikoagulation nach Einleitung der Behandlung mit Carbamazepin, einem anderen Arzneimittel mit einem großen Potenzial für Wechselwirkungen mit Warfarin, wo die entsprechenden Zahlen 54 % und 79 % betrugen 22. Die Ergebnisse könnten daher auf ein größeres Risikobewusstsein bei der Einleitung von Amiodaron hinweisen, wodurch der Anteil der Patienten, die einer erhöhten Antikoagulation ausgesetzt sind, in der schwedischen Bevölkerung abnimmt. Ein beträchtlicher Anteil der Patienten ist jedoch immer noch einer supratherapeutischen INR ausgesetzt, und es besteht eindeutig die Notwendigkeit einer genaueren Überwachung und einer rechtzeitigen Dosisanpassung nach Beginn der Amiodaronbehandlung. Die optimale Überwachungshäufigkeit ist noch nicht festgelegt worden, könnte aber nach unserer klinischen Erfahrung etwa alle 3 bis 4 Tage erfolgen, bis sich die INR-Werte stabilisiert haben. Während dieser Anpassungsphase sollten die Verordner damit rechnen, dass die Warfarin-Dosis verringert werden muss. Es wurden präventive Dosisreduzierungen zwischen 25 % und 65 % vorgeschlagen 14-16. Obwohl es angesichts der großen interindividuellen Variabilität schwierig sein dürfte, eine feste Dosisanpassung zu nennen, legen die vorliegenden Daten eine mittlere Reduzierung um 25 % nahe.

Der große Umfang der Studie ist ein Vorteil, der zu einer höheren Präzision mit engen Konfidenzintervallen und einer klaren Beschreibung des longitudinalen Verlaufs von INRs und Warfarindosen führt. Die Möglichkeit, eher intra- als interindividuelle Veränderungen zu untersuchen, ist eine wichtige Stärke der aktuellen Studie. Dies verbessert nicht nur die statistische Aussagekraft, sondern verringert auch das Risiko von Verwechslungen, da jede Person als ihre eigene Kontrolle verwendet wurde. Obwohl sich beispielsweise die ethnische Zugehörigkeit zwischen zwei Studienteilnehmern 10 unterscheiden kann, bleibt sie offensichtlich für jedes Individuum konstant und beeinflusst die Analysen nicht.

Es gibt einige relevante Einschränkungen zu beachten. Die Verwendung von Registerdaten schränkt die Menge der für jeden Patienten verfügbaren Informationen ein. So hat das verwendete Medikamentenregister zwar den Vorteil, dass es Daten über abgegebene und nicht über verschriebene Medikamente liefert, doch kann der tatsächliche Grad der Medikamenteneinhaltung nicht ermittelt werden. Indem wir jedoch nur Patienten mit einer zweiten und dritten Abgabe von Amiodaron einbeziehen, glauben wir, dass der Grad der Adhärenz in der analysierten Kohorte deutlich erhöht ist. Außerdem konnten keine Angaben zur Amiodaron-Dosis in die Analyse einbezogen werden, was eine gewisse Einschränkung dieser Studie darstellt. Andere Studien haben gezeigt, dass die Amiodaron-Dosis umgekehrt mit der Warfarin-Dosis korreliert ist 14, 24. Allerdings ist die Einleitung von Amiodaron in Schweden streng standardisiert. So werden für oral verabreichtes Amiodaron, das bei den meisten Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt wird (die Indikation für die Mehrzahl der Patienten, die mit Amiodaron co-mediziert werden), in der ersten und zweiten Woche tägliche Ladedosen von 600 und 400 mg empfohlen. Ab der dritten Woche wird der überwiegenden Mehrheit der Patienten eine Erhaltungsdosis von 200 mg pro Tag verabreicht 25. Folglich spiegelt der anfängliche Anstieg des INR und der Dosis wahrscheinlich die Wirkung der Ladedosis wider, während die anschließende Verringerung der Warfarindosis nach 25 Wochen die Wirkung einer Erhaltungsdosis von etwa 200 mg Amiodaron widerspiegelt. Um sicherzustellen, dass nur stabile Warfarin-Anwender, die neu mit Amiodaron beginnen und keine anderen potenziell interagierenden Arzneimittel erhalten, in die Analyse einbezogen werden, wurde ein relativ kleiner Teil der ursprünglich untersuchten Population (754 von 5446) in die Analyse aufgenommen. Obwohl dieser Verlust methodisch gerechtfertigt ist, kann eine Selektionsverzerrung nicht ausgeschlossen werden. So könnten beispielsweise einige Patienten die Amiodaron-Behandlung wegen einer schwereren Wechselwirkung zwischen Amiodaron und Warfarin abgebrochen haben. Wenn dies der Fall ist, könnte das Ausmaß der Wechselwirkung theoretisch unterschätzt worden sein.

Schließlich enthielten die in der Studie verwendeten Datenbanken keine Informationen über Blutungsereignisse in der Kohorte, so dass wir die klinischen Auswirkungen des Interaktionseffekts nicht analysieren konnten (siehe Abb. 1). Es kann jedoch davon ausgegangen werden, dass ein INR-Wert oberhalb des therapeutischen Intervalls ein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich bringt, und in der Tat wurde die gleichzeitige Anwendung von Warfarin und Amiodaron mit einem erhöhten Risiko von blutungsbedingten Krankenhausaufenthalten in Verbindung gebracht 9.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl die Warfarin-Dosen bei den meisten Patienten angemessen angepasst wurden, mehr als einer von drei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron begannen, innerhalb von drei Wochen einer supratherapeutischen gerinnungshemmenden Wirkung ausgesetzt war. Um unnötige schwere Blutungen zu vermeiden, sollte die Einführung von Amiodaron mit einer strengeren INR-Überwachung einhergehen, wobei eine durchschnittliche Dosisreduktion von 25 % zu erwarten ist.