Die dunkle Seite der Al(III)-Chelattherapie: A New Computational Hope

Autor: Gabriele Dalla Torre ist Doktorand (ITN-EJD-TCCM) an der UPV/EHU

Aluminium ist nach Sauerstoff und Silizium das dritthäufigste Element der Erdkruste. Im Laufe des letzten Jahrhunderts wurde Aluminium durch menschliche Eingriffe so bioverfügbar, dass C. Exley, einer der führenden Forscher auf dem Gebiet der Al(III)-Biochemie, feststellte, dass wir im „Aluminiumzeitalter“ leben1

Trotz seines natürlichen Vorkommens haben die chemischen Eigenschaften von Al(III) verhindert, dass es im biologischen Kreislauf lebender Organismen vorkommt; außerdem mehren sich die Hinweise darauf, dass Aluminium in biologischen Systemen für eine Vielzahl von toxischen Wirkungen verantwortlich sein könnte, die erhebliche Risiken für die menschliche Gesundheit bergen.

In der Tat wurde gezeigt, dass Al(III) effektiv mit Mg(II) konkurriert und Mg(II)-abhängige enzymatische Aktivitäten hemmt und die Nutzung von ATP beeinträchtigt. Außerdem beeinträchtigt es enzymatische Aktivitäten und die Sekretion von Neurotransmittern. Al(III) fördert die Hyperphosphorylierung normaler Neurofilamente und damit die neurofibrilläre Degeneration. Es interagiert mit β-Amyloiden und trägt so zur Bildung von Amyloid-Oligomeren und anschließend unlöslichen Proteinaggregaten bei. Die letztgenannten Vorgänge deuten darauf hin, dass das Metallion neurotoxisch ist und mit neurodegenerativen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht wird.2

In diesem eher kontroversen Zusammenhang ist das Ziel der Chelattherapie die Entfernung des toxischen Metallions aus dem menschlichen Körper oder die Abschwächung seiner Toxizität durch Umwandlung in weniger toxische Verbindungen.

Diese Situation hat mehrere Gruppen dazu veranlasst, ihre Aufmerksamkeit auf die Identifizierung geeigneter aluminiumspezifischer Chelatbildner zu richten und entsprechende Anstrengungen zu unternehmen. Die größten Herausforderungen in diesem Sinne ergeben sich aus der Tatsache, dass alle bisher entwickelten Chelatoren nicht nur für Aluminium spezifisch sind, sondern auch für andere biologisch wichtige Kationen, wie Mg(II), Zn(II) und vor allem Fe(III). Diese Situation führt eindeutig zu einer gewissen Toxizität dieser Chelatbildner, die von ihrer Affinität zu den Metallen abhängt, ein Umstand, der durch die medizinische Verwendung von EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), einem der stärksten Metallchelatoren, unterstrichen wird3

Außerdem sind aluminiumhaltige Systeme aufgrund der spezifischen Eigenschaften des Ions experimentell sehr komplex zu untersuchen, und es fehlen noch vollständige Informationen über die Al(III)-Ligandenbindungsmerkmale oder die Wirkung verschiedener Substituenten auf die Modulation der Bindungsaffinität.

In Anbetracht dieser unklaren Perspektiven haben wir uns Gedanken gemacht:

Wie können wir eine neue, geeignete Strategie finden, die die dunkle Seite der Al(III)-Chelattherapie besiegt und damit eine bessere Zukunft für die Menschheit ermöglicht?

Wir spürten die Macht, und wir bekamen die Antwort: Das ist Computational Chemistry!

In der Tat haben Hardware und technologische Verbesserungen in den letzten zwei Jahrzehnten ein Niveau erreicht, das die Perspektiven der theoretischen Wissenschaften verändert hat und sehr genaue und zuverlässige in silico-Simulationen in den Bereichen Biologie, Physik und Chemie ermöglicht. Dies gilt insbesondere für die theoretischen Methoden, die auf der Quantenchemie beruhen (wie semiempirische, ab initio und Dichtefunktionaltheorie); heutzutage ist es möglich, routinemäßig Quantenberechnungen auf mittleren/hohen Theorieniveaus mit einer akzeptablen Rechenzeit durchzuführen, was die Qualität der Ergebnisse enorm steigert und infolgedessen sehr wertvolle Erkenntnisse liefert, die nicht immer experimentell abgeleitet werden können.

Aufgrund dieser anregenden Möglichkeiten haben wir beschlossen, mit Hilfe modernster DFT-Berechnungen und Bader’s Quantentheorie der Atome in Molekülen zwei Familien von Chelatbildnern (Catechine und Salicylsäuren mit unterschiedlichen Substituenten, Abb.1 und Abb.2) zu untersuchen), von denen bekannt ist, dass sie eine hohe Affinität zu Al(III)4

aufweisen. Ziel war es, einen theoretischen Ansatz zu entwickeln, der gut mit den verfügbaren experimentellen Daten übereinstimmt, und ihn dann auf vielversprechende Metallchelatoren anzuwenden, um die Art ihrer Wechselwirkung mit Al(III) zu charakterisieren und die Wirkung verschiedener Substituenten auf die Modulation der Bindungsaffinität zu enthüllen.

Die Quantentheorie der Atome in Molekülen (QTAIM) von Bader berechnet die Eigenschaften eines Systems anhand seiner Wellenfunktion; sie kann zur Vorhersage der Art der im System auftretenden Wechselwirkungen verwendet werden, d.h. ob es sich um ionische/elektrostatische oder kovalente Wechselwirkungen handelt. In unserem Fall waren wir an der Art der Al-O-Wechselwirkungen interessiert (Abb.1

Die Ergebnisse der QTIAM-Analyse waren überraschend: Obwohl wir aufgrund der Tatsache, dass Al(III) ein dreifach geladenes Kation ist, starke ionische Wechselwirkungen zwischen Aluminium und den Liganden erwartet hatten, stellten wir fest, dass diese Wechselwirkungen, die in beiden Familien von Chelatoren vorhanden sind, in geringem Maße kovalent sind.

Interessanterweise fanden wir außerdem heraus, dass dieser Grad der Kovalenzen durch die entgegengesetzte Wirkung der Substituenten moduliert wird; es wurde nämlich festgestellt, dass elektronenspendende Gruppen (EDGs), wie CH3 und OCH3, den Grad der Kovalenzen erhöhen, während elektronenziehende Gruppen (EWGs), wie NO2, den kovalenten Charakter der Wechselwirkungen verringern.

Diese Ergebnisse wurden durch die Analyse der Delokalisationsindizes (D.I., Abb.2) bestätigt, die die durchschnittliche Anzahl der zwischen zwei Atomen delokalisierten (geteilten) Elektronenpaare messen.

Wenn die Al-O-Delokalisationsindizes mit unseren zuvor berechneten DFT-Bindungsenergien (ΔG) verglichen werden, können wir sehen, dass es eine klare lineare Korrelation zwischen den beiden Größen gibt (Abb. 2): EDGs erhöhen die Delokalisationsindizes des Komplexes und erhöhen damit auch die Bindungsaffinität des Aluminium-Chelator-Systems. Umgekehrt verringern EWGs sowohl die Delokalisationsindizes als auch die Bindungsaffinität des Komplexes.

Wir können diese interessanten Ergebnisse wie folgt interpretieren: Elektronendonorgruppen „schieben“ Elektronen durch den aromatischen Ring und erhöhen damit den kovalenten Charakter der Al-O-Wechselwirkung, was sich in einer stärkeren Bindungsaffinität niederschlägt. Andererseits verringern elektronenziehende Gruppen durch das „Einfangen“ von Elektronen aus dem aromatischen Ring der Moleküle den kovalenten Charakter der Al-O-Wechselwirkung, was zu niedrigeren Bindungsaffinitäten führt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Arbeit es uns ermöglichte, die Art der Al-Liganden-Wechselwirkung und die Rolle verschiedener Substituenten bei der Modulation der Bindungsaffinität zu charakterisieren. Dies ist ein klares Beispiel dafür, wie modernste rechnerische Ansätze wertvolle Einblicke ermöglichen, die das Wissen in jenen dunklen Bereichen erweitern können, in denen experimentelle Verfahren versagen.

Zurzeit wird unser validiertes theoretisches Protokoll auf andere wichtige Al(III)-Chelatbildner wie EDTA und HPCs angewandt (Abb.1).

Wir glauben, dass wir in der Lage sein werden, einen wichtigen Beitrag zur Identifizierung und Abstimmung neuer, potenter Al(III)-Chelatoren zu leisten, die die grausame Tyrannei des Aluminiums ein für allemal besiegen würden.