Die Rolle von Allopregnanolon bei Depressionen und Angstzuständen

Neuroaktive Steroide wie Allopregnanolon wirken nicht nur als Transkriptionsfaktoren bei der Regulierung der Genexpression nach intrazellulärer Rückoxidation in die 5-α-Pregnan-Steroide, sondern können auch die neuronale Erregbarkeit durch Interaktionen mit spezifischen Neurotransmitter-Rezeptoren verändern. Insbesondere bestimmte 3α-reduzierte Metaboliten von Progesteron wie 3α,5α-Tetrahydroprogesteron (Allopregnanolon) und 3α,5β-Tetrahydroprogesteron (Pregnanolon) sind potente positive allosterische Modulatoren des GABA(A)-Rezeptorkomplexes. In den letzten Jahren wurde die Herunterregulierung der Neurosteroidbiosynthese intensiv als möglicher Faktor für die Entstehung von Angstzuständen und depressiven Störungen diskutiert. Es wurde festgestellt, dass verringerte Allopregnanolon-Spiegel im peripheren Blut oder in der Zerebrospinalflüssigkeit mit schweren Depressionen, Angststörungen, prämenstrueller Dysphorie, Negativsymptomen bei Schizophrenie oder impulsiver Aggression in Zusammenhang stehen. Die Bedeutung von Allopregnanolon für die Emotionsregulierung und seine therapeutische Verwendung bei Depressionen und Angstzuständen beruht möglicherweise nicht nur auf GABA-ergen Mechanismen, sondern umfasst wahrscheinlich auch die Förderung der Neurogenese, der Myelinisierung, des Neuroschutzes und der regulierenden Wirkung auf die Funktion der HPA-Achse. Bestimmte pharmakokinetische Hindernisse schränken den therapeutischen Einsatz natürlicher Neurosteroide ein (geringe Bioverfügbarkeit, Oxidation zum Keton). Bislang konnten synthetische neuroaktive Steroide bei der Behandlung von Angststörungen oder Depressionen nicht eingesetzt werden. Das Translokatorprotein (18 kDa) (TSPO), das für die Neurosteroidogenese wichtig ist, wurde jedoch als potenzielles neues Ziel identifiziert. TSPO-Liganden wie XBD 173 steigern die Neurosteroidogenese und haben anxiolytische Wirkungen mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil.