Durchbruchsanfälle – Ansatz zur Prävention und Diagnose

Q: Warum ist es notwendig, sich mit Durchbruchsanfällen zu befassen?

A: Wenn ein Epilepsiepatient über einen längeren Zeitraum hinweg anfallsfrei ist (Anfallskontrolle) und dann plötzlich einen Anfall erleidet, wird ein solches Ereignis allgemein als Durchbruchsanfall bezeichnet. Wenn solche Durchbruchanfälle auftreten, kann dies schwerwiegende klinische Folgen für den Patienten haben. So kann es beispielsweise erforderlich sein, dass Patienten in einem Krankenhaus untersucht oder in der Notaufnahme untersucht werden müssen. Manchmal kann es zu Knochenbrüchen oder Kopfverletzungen kommen, die einen Krankenhausaufenthalt rechtfertigen können. Fälle, in denen sich ein Durchbruchskrampf zu einem anhaltenden Anfallszustand oder Status epilepticus“ entwickelt, erfordern eine gut etablierte Reihe lebensrettender Maßnahmen, einschließlich der Beurteilung der Atemwege und der Vitalzeichen, des Legens eines intravenösen Zugangs, einer Blutuntersuchung und der Gabe von Antiepileptika, um zu versuchen, den Anfall zu beenden. Dies ist sehr wichtig, da der Status epilepticus mit einer erhöhten Morbidität und möglicherweise auch Mortalität verbunden ist.
Durchbruchskrämpfe haben ihre eigenen, einzigartigen Ursachen, die der Arzt sorgfältig abwägen sollte, wie ich später erläutern werde.

Was verursacht Durchbruchskrämpfe?

Es gibt eine Reihe möglicher Ursachen für das unerwartete Auftreten eines Durchbruchskrampfes. Ein wichtiger Faktor, den Kliniker möglicherweise vergessen zu untersuchen, ist die Möglichkeit der Nichteinhaltung der verordneten Antiepileptika (AEDs). Die Therapietreue ist zwar bei allen Erkrankungen wichtig, bei Epilepsie ist sie jedoch besonders wichtig, da die Nichteinhaltung der Therapie zu einem Anfallsdurchbruch und allen damit verbundenen Komplikationen führen kann. Bei der Beurteilung der Ursachen eines Anfallsdurchbruchs muss der Arzt zunächst feststellen, ob der betreffende Patient die verordneten AEDs eingehalten hat.
Sowohl Patienten- als auch Medikamentenfaktoren können zum Auftreten eines Anfallsdurchbruchs beitragen. Zu den Patientenfaktoren gehören der Beginn einer Infektion, schwerer emotionaler Stress, Schlafmangel oder Stoffwechselereignisse wie ein Abfall des Natriumspiegels oder starke Veränderungen des Blutzuckerspiegels. Es ist auch bekannt, dass provozierende Faktoren wie blinkende Lichter oder das Spielen von Videospielen einen Anfall auslösen können. Ein Abfall des AED-Serumspiegels kann einen Anfall auslösen, und es gibt verschiedene mögliche Ursachen für einen verminderten Spiegel. So kann beispielsweise die Verabreichung eines Mittels, das den Leberstoffwechsel anregt, den Spiegel einiger AED, die in der Leber verstoffwechselt werden, senken, was zu einem höheren Risiko für einen Anfall führt. Es gibt auch bestimmte Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Anfallsschwelle herabsetzen, und die Hinzufügung eines solchen Mittels würde die Patienten mit Sicherheit für einen Anfallsdurchbruch prädisponieren; eine umfassende Liste von Faktoren ist in Tabelle 1 aufgeführt. Weitere Möglichkeiten sind das Absetzen oder Verringern eines AED, was zu potenziellen Entzugsanfällen führen kann. Paradoxerweise gab es seltene Fälle, in denen erhöhte AED-Spiegel ebenfalls Krampfanfälle ausgelöst haben. Dies wurde beispielsweise im Falle einer Phenytoin-Toxizität beschrieben. Manchmal können keine anderen Ursachen als die Manifestation der zugrunde liegenden epileptischen Störung identifiziert werden.

Welche Faktoren führen dazu, dass die Therapie mit Antiepileptika nicht eingehalten oder abgebrochen wird?

Es gibt viele potenzielle Ursachen für die Nicht-Einhaltung der Therapie bei Epilepsie. Unerwünschte Wirkungen wie kognitive Störungen oder Müdigkeit werden häufig mit der Einnahme von AEDs in Verbindung gebracht, und das Auftreten dieser Ereignisse kann Patienten dazu zwingen, weniger von ihren Medikamenten einzunehmen – manchmal sogar ohne ihren Arzt zu informieren. Andere unerwünschte Wirkungen können Gewichtszunahme oder sexuelle Funktionsstörungen sein – Themen, über die die Patienten möglicherweise nicht sprechen möchten. Die Komplexität des Dosierungsschemas kann zu diesem Problem beitragen. So können beispielsweise eine große Anzahl von Tabletten, die eingenommen werden müssen, verschiedene Dosen zu unterschiedlichen Tageszeiten oder die Häufigkeit, mit der ein Patient seine tägliche Routine unterbrechen muss, um sich selbst zu behandeln, die Adhärenz beeinträchtigen. Auch Sprachbarrieren können den Arzt daran hindern, dem Patienten die Bedeutung der Adhärenz und der Dosierungsanweisungen zu vermitteln. Auch die mangelnde Vertrautheit des Patienten mit seinen Verschreibungsplänen und Versicherungsfragen kann eine Rolle spielen.
Das Vergessen der Medikamenteneinnahme trägt ebenfalls zur mangelnden Adhärenz bei, und obwohl dies jedem passieren kann (auch Klinikern), kann es für Epilepsiepatienten potenziell verheerende Folgen haben. Es besteht auch die Möglichkeit, dass die Patienten die Art der Behandlung und die Bedeutung der Therapietreue nicht vollständig verstehen. Wenn ein Patient eine lange Zeit anfallsfrei ist, obwohl er die Medikamente nicht einnimmt, kann er sich in dem falschen Glauben wiegen, dass das Weglassen der Medikamente nur minimale Folgen haben wird.

Welche Folgen haben Durchbruchskrämpfe bei Nichteinhaltung der Therapie?

Neben dem Risiko von Verletzungen, die einen Krankenhausaufenthalt und eine Überwachung erforderlich machen, gibt es auch erhebliche Auswirkungen auf die wirtschaftlichen Kosten und die Sterblichkeit. In einer retrospektiven Analyse haben wir Daten des Integrierten Gesundheitsinformationsdienstes verwendet, um die Prävalenz und die Kostenauswirkungen der Non-Adhärenz in einer älteren Bevölkerungsgruppe ab 65 Jahren mit Epilepsie zu untersuchen.1 Die Adhärenz wurde mit Hilfe des Medikationsbesitzverhältnisses (MPR) bewertet, einem standardisierten, anerkannten Analyseinstrument, das das Verhältnis zwischen den Tagen, an denen ein Medikament insgesamt abgegeben wurde, und den Tagen zwischen den AED-Nachfüllungen schätzt. Ein MPR-Verhältnis größer oder gleich 0,8 wird traditionell als Grenzwert für eine gute Adhärenz verwendet, während ein Verhältnis kleiner als 0,8 als Nicht-Adhärenz gilt. Die Ergebnisse der Studie waren insofern besorgniserregend, als fast 41 % der untersuchten Patienten einen MPR-Wert von weniger als 0,8 aufwiesen, was bedeutet, dass praktisch die Hälfte der Patientenpopulation eine schlechte Adhärenz aufwies. Diese mangelnde Adhärenz stand auch in engem Zusammenhang mit dem Auftreten schwerer Krampfanfälle, was insgesamt zu einem Anstieg der Zahl der Arztbesuche, der Notaufnahme und des Krankenhauses führte. Auch das Risiko eines Krankenhausaufenthalts stieg erheblich an, was aufgrund der zusätzlichen Maßnahmen, die aufgrund der mangelnden Therapietreue erforderlich waren, zu einem Kostenanstieg von etwa 2.400 Dollar pro Patient führte. Diese Statistiken stellen möglicherweise sogar eine Unterrepräsentation der Probleme dar, die mit einer suboptimalen Adhärenz bei Epilepsiepatienten verbunden sind, denn es ist denkbar, dass einige Patienten selbst bei einem schweren Anfall keine zusätzliche Behandlung im Krankenhaus in Anspruch genommen haben.
Die mit der AED-Nicht-Adhärenz verbundenen Risiken wurden auch in der kürzlich veröffentlichten Research on Antiepileptic Non-adherence and Selected Outcomes in Medicaid (RANSOM)-Studie anschaulich dargestellt.2 Diese retrospektive Untersuchung von Medicaid-Daten untersuchte die AED-Adhärenz von Epilepsiepatienten im Alter von 18 Jahren und darüber, die das MPR nutzen, und fand einen Zusammenhang zwischen Zeiten der Nicht-Adhärenz und einer signifikant höheren Inzidenz von Besuchen in Notaufnahmen, Krankenhausaufenthalten, Knochenbrüchen und Verletzungen im Zusammenhang mit Kraftfahrzeugunfällen im Vergleich zu Zeiten der Adhärenz. Darüber hinaus wiesen Patienten, die sich nicht an die AED hielten, ein dreifach erhöhtes Sterblichkeitsrisiko auf, verglichen mit Patienten, die sich an die AED hielten.

Was würden Sie empfehlen, um das Auftreten von Durchbruchskrämpfen zu verringern?

Es ist intuitiv, dass die Auswahl eines AED in erster Linie auf der Wirksamkeit beruht, und viele der verfügbaren Wirkstoffe sind in ihrer Wirksamkeit durchaus vergleichbar. Es gibt jedoch noch andere Faktoren, die der Arzt bei der Auswahl des optimalen AED berücksichtigen sollte, wie z. B. potenzielle Nebenwirkungen, einfache und häufige Verabreichung, Kosteneffizienz und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Ich möchte jeden Arzt, der ein AED verschreibt, dazu ermutigen, sich mit den Nebenwirkungen zu befassen, die allgemein mit AEDs verbunden sind, sowie mit den potenziellen Nebenwirkungen, die für jeden einzelnen in Frage kommenden Wirkstoff spezifisch sind. Indem sie sich mit den Informationen über das Medikament vertraut machen, sind sie besser in der Lage, die Eigenschaften des Medikaments mit dem Patienten zu besprechen und ihn vor möglichen Nebenwirkungen zu warnen und ihn darauf hinzuweisen, dass er sich mit dem Arzt in Verbindung setzen muss, bevor er das Medikament selbstständig absetzen kann.
Um das Auftreten von Anfallsdurchbrüchen aufgrund von mangelnder Adhärenz zu verringern, gibt es Strategien, die Ärzte anwenden können, um die Adhärenz der Patienten zu verbessern. Dazu gehören größere Anstrengungen zur Förderung einer besseren Arzt-Patienten-Beziehung und die Zeit, die man sich nimmt, um sicherzustellen, dass die Patienten verstehen, warum die Medikamente benötigt werden, wie die Dosierung aussieht, welche Wechselwirkungen auftreten können und welche Nebenwirkungen möglich sind. Die Bereitstellung von Anweisungen und Informationen in schriftlicher Form kann ebenfalls nützlich sein.
Kommunikation spielt natürlich eine große Rolle. Es ist wichtig, die medizinischen Fachbegriffe zu vermeiden, zu denen wir Ärzte oft neigen, und stattdessen einfachere Laienbegriffe zu verwenden. Ich verwende oft die „Talkback-Technik“, um verwirrende Konzepte in einfache Ideen zu zerlegen: Ich gebe dem Patienten Anweisungen und bitte ihn dann, mir zu wiederholen, was er oder sie unter der Behandlung versteht und wie die Dosierung aussehen sollte. Das allgemeine Konzept besteht darin, die Aufklärung des Patienten zu fördern und die gesundheitlichen Folgen einer schlechten AED-Adhärenz zu betonen.
Wenn in einem Einzelfall das Risiko einer potenziellen Non-Adhärenz besteht, kann durch Nachtelefonate sichergestellt werden, dass der Patient seine Medikamente einnimmt. Die Verwendung von Pillenboxen als Organisationsinstrument kann ebenfalls hilfreich sein.
Zusätzlich zu der Frage der Therapietreue der Patienten gibt es eine wichtige und sehr kontroverse Debatte über die Substitution von Markenmedikamenten durch Generika. Auch wenn es unter dem Gesichtspunkt der Kostensenkung verlockend sein mag, ein Markenmedikament durch ein Generikum zu ersetzen, gibt es viele potenzielle Bedenken, die sich vor allem auf das Thema Bioäquivalenz beziehen. Generika müssen innerhalb eines Äquivalenzbereichs von 80-125 % des Markenmedikaments liegen, bevor sie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen werden, und der Ersatz eines Markenmedikaments durch ein Generikum bedeutet, dass Patienten, die ihre Medikamente nachfüllen, möglicherweise jedes Mal eine andere generische Formulierung erhalten. Diese Unterschiede in der Bioäquivalenz könnten daher dazu führen, dass der wirksame Medikamentenspiegel im Blut des Patienten von einem Monat zum anderen sehr unterschiedlich ausfällt, was zu einem Durchbruch im Anfall führen könnte.
Ähnlich äußerten sich auch die American Academy of Neurology und die Epilepsy Foundation, und jüngste Studien scheinen diese Bedenken zu bestätigen3-8 (siehe Tabellen 2 und 3). Patienten, die ohne ihr Wissen oder das ihres Arztes auf Generika umgestellt werden, haben einen großen Nachteil.

Was wird in der künftigen Forschung und Arzneimittelentwicklung benötigt, um Durchbruchsanfälle zu bekämpfen?

Ich bin der Meinung, dass die Forschung in diesem Bereich auf die spezifischen Ursachen von Durchbruchsanfällen ausgerichtet werden muss. Was beispielsweise die Adhärenz betrifft, so sind weitere Studien erforderlich, um ein besseres Verständnis der Einstellung und der Bedenken der Patienten in Bezug auf ihre AEDs zu erlangen und um herauszufinden, welche spezifischen Faktoren sie daran hindern, eine optimale Adhärenz bei AEDs zu erreichen. Studien haben gezeigt, dass die Adhärenz besser ist, wenn die Dosierung weniger häufig erfolgt, weshalb einige Formulierungen mit verlängerter Wirkstofffreisetzung eine bessere Adhärenz fördern.9 Was die Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten betrifft, so sind strenge Studien für jeden Wirkstoff bei seiner Einführung in das Medikamentenregime erforderlich.
Im Hinblick auf andere Erkrankungen des Zentralnervensystems, die zu einem Anfallsdurchbruch führen können, gibt es viel über die potenziellen Mechanismen zu lernen, durch die diese Störungen zu Anfällen führen können; durch ein besseres Verständnis dieser Mechanismen werden wir Wege finden, die Entwicklung einer Epilepsie zu verhindern. ■