Entwicklung antimikrobieller Sollbruchstellen

Schaffung eines globalen Konsenses für antimikrobielle Sollbruchstellen zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz bei künftigen Medikamenten.

Die Weltgesundheitsorganisation stellt fest, dass wir uns in einem „Wettlauf gegen die Zeit“ befinden, um neue Antibiotika zu entwickeln, und dass nur sehr wenige Antibiotika in der Entwicklung sind. Das mag daran liegen, dass uns die Ideen ausgegangen sind, oder daran, dass die Rentabilität der Investitionen als gering eingeschätzt wird. Außerdem kann die Geschwindigkeit, mit der Bakterien neue Resistenzen entwickeln, den Enthusiasmus eines jeden dämpfen. In Verbindung mit der weltweiten Ausbreitung resistenter Bakterien zwischen den Ländern bedeutet dies, dass wir jetzt eine Situation haben, die sofortige Reaktionen der Regierungen erfordert.

In den letzten drei Jahrzehnten wurden keine neuen Antibiotikaklassen entdeckt. Es wurden neue Mitglieder bereits bekannter Gruppen von Antibiotika entwickelt, von denen einige mit Beta-Laktamase-Hemmern kombiniert wurden. Von zentraler Bedeutung für die laufenden globalen Bemühungen ist die Standardisierung der Definition der Resistenz für jeden relevanten antimikrobiellen Wirkstoff und jede Spezies.

Antimikrobieller Breakpoint

In den vergangenen 15 Jahren hat die europäische Gemeinschaft von Mikrobiologen und Spezialisten für Infektionskrankheiten gemeinsame Breakpoints für Europa festgelegt. Ein antimikrobieller Breakpoint ist die vereinbarte Konzentration eines Wirkstoffs, bei der Bakterien mit dem betreffenden antimikrobiellen Wirkstoff behandelt werden können und nicht behandelt werden können. Er steht im Zusammenhang mit der Dosis, die zur Behandlung anfälliger Bakterien erforderlich ist. Im Wesentlichen ist der Breakpoint eine vom Menschen festgelegte oder vielmehr beschlossene Konzentration, die einer Dosis entspricht, die erforderlich ist, um das Bakterienwachstum bei relevanten Infektionen zu hemmen.

Ein typischer Breakpoint ist S≤1 und R>4 mg/L, was so zu interpretieren ist, dass alles mit einer minimalen Hemmkonzentration (MHK) kleiner oder gleich 1 als „empfänglich“ (mit der vereinbarten Standarddosis des betreffenden Wirkstoffs behandelbar) und alles mit einer MHK über 4 als „resistent“ (selbst mit der höchstmöglichen Dosis nicht behandelbar) zu kategorisieren ist. Alles, was dazwischen liegt, wird als „intermediär“ eingestuft (behandelbar, wenn die Dosis erhöht wird). Wenn sich neue Resistenzmechanismen entwickeln, werden Dosierungsschemata entwickelt, und andere Infektionen oder Bakterien als die ursprünglich bewerteten müssen einbezogen werden. Es ist notwendig, diese Grenzwerte zu überprüfen und manchmal zu revidieren.

Bis vor kurzem hatten wir keine Zählung zu diesem Thema. Obwohl immer mehr Länder die Empfehlungen des EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) übernehmen, gibt es immer noch viele Länder, die andere Systeme verwenden – am häufigsten das US-amerikanische System über das CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). In der Praxis bedeutet dies, dass antimikrobielle Wirkstoffe in verschiedenen Ländern unterschiedliche Sollbruchstellen haben können, was bedeutet, dass ein isoliertes Bakterium in zwei Ländern als empfindlich und resistent gegen einen Wirkstoff eingestuft werden kann. Wenn wir das Problem der Antibiotikaresistenz in den Griff bekommen wollen, müssen wir es auf globaler Ebene miteinander vergleichen. Das ist die Aufgabe von EUCAST.

Die Geschichte von EUCAST

Seit den 1970er Jahren haben Breakpoint-Ausschüsse wie EUCAST die Breakpoints für phänotypische antimikrobielle Empfindlichkeitstests als Teil der Zulassungsverfahren für neue Medikamente festgelegt. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) und EUCAST haben eine Standardarbeitsanweisung (SOP) für die Festlegung von Breakpoints für antimikrobielle Empfindlichkeitstests ausgearbeitet. Die SOP wurde als Teil des zentralisierten Verfahrens für die Bewertung und Zulassung neuer Arzneimittel in der Europäischen Union eingeführt.

Im Jahr 2008 hatten nur 20-30 Prozent der europäischen Länder die EUCAST-Richtlinien übernommen. Im Jahr 2015 ist diese Zahl auf 90 Prozent gestiegen, und mehrere außereuropäische Länder haben nachgezogen. Dazu gehören so weitreichende Länder wie Australien, Neuseeland, Südafrika und Marokko. Vor EUCAST wäre es besonders kompliziert gewesen, ein gemeinsames System zu verwenden, da es sieben verschiedene Systeme gab.

Über EUCAST:

• EUCAST befasst sich mit Breakpoints und technischen Aspekten der phänotypischen antimikrobiellen In-vitro-Empfindlichkeitsprüfung und fungiert als Breakpoint-Ausschuss der EMA.
• EUCAST besteht aus einer Gruppe von Wissenschaftlern, hauptsächlich aus dem Bereich der klinischen Mikrobiologie, die Methoden und Breakpoints im Bereich der Empfindlichkeitsprüfung von Bakterien und Pilzen entwickeln.
• EUCAST besteht aus einem allgemeinen Ausschuss mit Vertretern aus allen Ländern.
• Der EUCAST-Lenkungsausschuss mit Vertretern aus dem allgemeinen Ausschuss und mit Experten auf dem Gebiet bereitet alle Entscheidungen vor und berät sich mit dem allgemeinen Ausschuss, der EMA, dem ECDC und der ganzen Welt in einem offenen Konsultationsprozess.
• EUCAST-Unterausschüsse befassen sich mit spezifischen Bereichen, wie Pilzen, anaeroben Bakterien, dem Nachweis spezifischer Resistenzmechanismen usw.
• Die Finanzierung erfolgt durch ESCMID und ECDC.

Entwicklung von Breakpoints

Das Verfahren zur Festlegung von Breakpoints basiert auf der Arbeit eines Ausschusses, der sich aus Personen mit unterschiedlichem Hintergrund in den Bereichen klinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten zusammensetzt. Nach der Untersuchung und Diskussion von Parametern wie antimikrobielle Aktivität, Resistenzmechanismen, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik wird anhand von klinischen Ergebnisdaten die Konzentration festgelegt, die als Haltepunkt dienen soll. Am Ende des Prozesses wird er als vorläufiger Grenzwert auf der EUCAST-Website veröffentlicht und zur Konsultation freigegeben. Die Meinungen werden gesammelt und diskutiert, und schließlich werden die endgültigen Grenzwerte und die Gegenargumente veröffentlicht.

Gemeinsam mit der EMA hat EUCAST Breakpoints für etwa 10 neue Wirkstoffe festgelegt und ist derzeit mit mehreren Wirkstoffen beschäftigt, die noch in Bearbeitung sind. Unternehmen, die dabei sind, neue Wirkstoffe zu entwickeln, wird empfohlen, frühzeitig im Entwicklungszyklus den Kontakt zu EUCAST zu suchen, um sich über das Verfahren beraten zu lassen. Wir können auch helfen, den Weg für die Entwicklung von AST-Material zu ebnen, das für die Empfindlichkeitsprüfung des neuen Wirkstoffs benötigt wird.

Trotz des jüngsten Erfolgs von EUCAST gibt es immer noch unentschlossene Länder. In vielen Ländern treffen die Laboratorien individuelle Entscheidungen, und es ist nicht ungewöhnlich, dass die Länder in die unglückliche Lage kommen, zwei Systeme zu haben. Da die beiden Systeme insbesondere bei älteren Wirkstoffen nicht übereinstimmen, ist dies sowohl für die Patientenversorgung als auch für die laufenden Resistenzüberwachungsprogramme nachteilig.

Im Vereinigten Königreich hat die British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) den britischen Labors kürzlich empfohlen, die EUCAST-Leitlinien zu übernehmen, und die Labors darüber informiert, dass die von der BSAC empfohlene Methode nach Ende 2015 nicht mehr aktualisiert wird. In den USA gibt es zwei Gruppen von Breakpoints: die von der FDA im Rahmen des Zulassungsverfahrens festgelegten und die von CLSI empfohlenen. Erschwerend kommt hinzu, dass eine Gruppe von US-Wissenschaftlern jetzt als integraler Bestandteil von EUCAST arbeitet.

Alle sind sich einig, dass eine internationale Einigung für alle von Vorteil wäre. Für die Durchführung alltäglicher Empfindlichkeitstests, die Bekämpfung der antimikrobiellen Resistenz und der Verbreitung resistenter Organismen, die Entwicklung neuer Wirkstoffe und neuer Diagnostika wäre eine einheitliche Definition von Bruchpunkten für die phänotypische Empfindlichkeitsprüfung von großem Nutzen.

Bakterien bekämpfen Antibiotika weltweit, unabhängig von geografischen Grenzen, und wir müssen in unserer Forschung denselben Ansatz verfolgen.

Gunnar Kahlmeter ist Kommunikationsbeauftragter und ehemaliger Präsident von ESCMID sowie Koordinator für klinische Daten und ehemaliger Vorsitzender von EUCAST.

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