Frühgeborenenanämie

Sind Sie sicher, dass Ihr Patient eine Frühgeborenenanämie hat? Was sind die typischen Befunde für diese Krankheit?

Anämie bei einem Frühgeborenen unter 32 Schwangerschaftswochen

Angemessen niedrige Retikulozytenzahl für den Schweregrad der Anämie

Angemessen niedrige zirkulierende Erythropoetin-Konzentration für den Grad der Anämie

Typische körperliche Untersuchungsbefunde

Blassheit

Hämodynamische Störungen (hauptsächlich Tachykardie)

Lethargie

Schwaches Wachstum

Atemunregelmäßigkeiten (z.g., Apnoe)

Typische Laborbefunde

Hämatokritwerte:

Der normale Hämatokritwert für Neugeborene variiert je nach Schwangerschaftsalter, wobei Frühgeborene bei der Geburt typischerweise niedrigere Hämatokritwerte aufweisen als Terminkinder. Der mittlere Hämatokrit eines Säuglings, der in der 32. Schwangerschaftswoche geboren wurde, liegt bei 50 %, während Säuglinge, die in einer Schwangerschaftswoche von weniger als 28 Wochen geboren wurden, einen mittleren Hämatokrit von 40 % aufweisen. Die entsprechenden Hämoglobinwerte sind bei Frühgeborenen im Vergleich zu Terminkindern im Durchschnitt um 3,3 g/dl niedriger. In den 3 Monaten nach der Geburt nehmen Hämatokrit und Hämoglobin aller Neugeborenen ab.

Bei gesunden Terminkindern ist dieser Rückgang physiologisch und sie bleiben symptomlos. Der Tiefpunkt des Hämatokrits bei Termingeborenen liegt zwischen der 10. und 12. Lebenswoche und sinkt selten unter 30 %, bei Hämoglobinkonzentrationen von 10-12 g/dL. Nach 10-12 Wochen steigen Hämatokrit und Hämoglobin langsam an und erreichen bis zum Alter von 2 Jahren Erwachsenenwerte.

Bei Frühgeborenen ist der Abfall von Hämatokrit und Hämoglobin schneller und tiefgreifender. Der Tiefpunkt des Hämatokrits liegt zwischen der 4. und 6. Lebenswoche, wobei Hämatokritwerte von 21 % und 28 % häufig bei Säuglingen mit einem Geburtsgewicht von weniger als 1,0 kg bzw. weniger als 1,5 kg beobachtet werden. Dieser Grad der Anämie ist auf eine Kombination aus physiologischen Faktoren (Abnahme der Erythropoetinproduktion) und nichtphysiologischen Faktoren wie iatrogener Blutverlust für Labortests und Eisenmangel zurückzuführen.

Retikulozytenzahl:

Die Retikulozytenzahl ist ein Mittel zur Bewertung der erythropoetischen Aktivität des Knochenmarks des Patienten und wird normalerweise als Prozentsatz der gesamten Erythrozyten ausgedrückt. Bei der Geburt haben Frühgeborene in der Regel eine höhere absolute Retikulozytenzahl als Terminkinder (400.000-555.000 gegenüber 200.000-400.000). Wenn der Hämatokrit niedrig ist, spiegelt der Retikulozyten-Prozentsatz die für den Grad der Anämie relevante Retikulozytenproduktion nicht genau wider, weshalb ein Korrekturfaktor verwendet wird. Die korrigierte Retikulozytenzahl, die die Retikulozytenreaktion im Verhältnis zum Hämatokrit widerspiegelt, ist am aussagekräftigsten und wird nach folgender Formel berechnet:

Korrigierte Retikulozytenzahl = Retikulozyten des Patienten (%) x (Hämatokrit des Patienten/normaler Hämatokrit (45 wird üblicherweise verwendet)

Welche andere Krankheit/Zustand teilt einige dieser Symptome?

Anämie als Folge von Blutverlust

Pränatal: Plazentaabbruch, Plazenta previa, gerissene Plazentagefäße im Zusammenhang mit Vasa previa oder velamentöser Nabelschnureinlage, Nabelschnurbruch, fetomaternale und fetoplazentare Blutungen, Zwillingstransfusion

Perinatal: Kephalohämatom, subgaleale Blutung, subkapsuläres Leberhämatom, Nebennierenblutung

Neonatal: intrakranielle Blutung, nekrotisierende Enterokolitis, iatrogene Phlebotomie

Anämie sekundär zu hämolytischen Ursachen

Immunvermittelt: ABO-, Rhesus- und Minor-Blutgruppen-Unverträglichkeiten, autoimmune hämolytische Erkrankungen der Mutter wie Lupus

Erworbene Sepsis (bakteriell, viral, pilzbedingt), disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Vitamin-E-Mangel, Eisenmangel

Hereditäre Störungen der roten Blutkörperchen

Metabolische Störungen: Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel

Störung der Erythrozytenmembran: Sphärozytose, Eliptozytose

Hämoglobinopathien: α- und β-Thalassämien

Anämie als Folge einer verminderten Produktion roter Blutkörperchen

Infektiös: Röteln, Parvovirus, Malaria

Medikamenteninduziert: Chloramphenicol

Genetisch: Diamond-Blackfan-Anämie

Was hat diese Krankheit zu dieser Zeit verursacht?

Übergangsphysiologie:

Physiologische Veränderungen treten auf, wenn der Fötus von der plazentaabhängigen, relativ hypoxischen intrauterinen Umgebung in die lungenabhängige, sauerstoffreiche Umgebung übergeht.

Erythropoietin (Epo), ein endogenes Glykoprotein, ist der wichtigste Regulator der Erythrozytenproduktion. Nach der Geburt nimmt die Epo-Produktion aufgrund der sauerstoffreichen Umgebung im Mutterleib und des Übergangs von der Epo-Produktion in der Leber zur Produktion in den Nieren ab. Während dieses Übergangs, der 3 bis 4 Monate nach der Geburt stattfindet, reagiert der Körper weniger empfindlich auf Gewebehypoxie als Stimulus für die Epo-Produktion. Dieser Rückgang der Epo-Produktion führt zu einem Rückgang der erythroiden Vorläuferzellen im Knochenmark um 20 %.

Auch die Clearance und das Verteilungsvolumen von Epo sind bei Neugeborenen im Vergleich zu Erwachsenen hoch, was wahrscheinlich zu den niedrigen zirkulierenden Konzentrationen beiträgt. Die Tatsache, dass die Vorläuferzellen der Erythrozyten sehr empfindlich auf Epo reagieren und die endogene Epo-Produktion gering ist, ist ein Grund für die Epo-Behandlung der Frühgeborenenanämie.

Postnatale Physiologie:

Endogen: Früh- und Termingeborene haben im Vergleich zu Erwachsenen eine geringere Überlebensdauer der roten Blutkörperchen (70 Tage im Vergleich zu 120 Tagen bei Erwachsenen). Es wird angenommen, dass diese geringere Überlebensdauer zur Anämie beiträgt. Das Volumen der roten Blutkörperchen muss mit dem Wachstum des Babys zunehmen. Es müssen schätzungsweise 5 x 109 rote Blutkörperchen pro Tag produziert werden, um einen stabilen Hämatokrit im Verhältnis zum Wachstum aufrechtzuerhalten. Dies schließt den Ersatz von Blutverlusten nicht ein.

Exogen: Phlebotomieverluste für Laboruntersuchungen bei extrem frühgeborenen Kindern können bis zu mehreren Blutvolumina betragen, abhängig von der Schwere der Erkrankung und der Leichtigkeit des Gefäßzugangs. Die meisten dieser Verluste treten in den ersten 2 Lebenswochen auf, dem Zeitraum, in dem die meisten Bluttransfusionen erfolgen. Eisenmangel entsteht durch Phlebotomieverluste und verminderte postnatale Aufnahme. Der größte Teil des Eisentransfers auf den Fötus findet im dritten Trimester statt. Obwohl die meisten Frühgeborenen nicht mit Eisenmangel geboren werden, kann es zu einem Mangel kommen, wenn sie im Laufe der Zeit zu wenig Eisen aufnehmen (2-4 mg/kg/Tag). Restriktive Transfusionsrichtlinien können zu Eisenmangel bei Frühgeborenen beitragen.

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anfordern, um die Diagnose zu bestätigen? Wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Ein komplettes Blutbild wird niedrige Hämoglobin- und Hämatokritwerte zeigen. Die Retikulozytenzahl wird niedrig sein. Um bei einem wachsenden Frühgeborenen mit minimalen Blutverlusten einen stabilen Hämatokritwert aufrechtzuerhalten, sollte die korrigierte Retikulozytenzahl 3 % oder mehr betragen.

Ein Blutausstrich sollte normozytäre, normochrome rote Blutkörperchen ohne Anzeichen einer Hämolyse zeigen. Dies ist weniger hilfreich, nachdem ein Baby transfundiert worden ist.

Der Eisenhaushalt sollte bestimmt werden. Zu den beiden am häufigsten verwendeten Methoden gehören das Serumferritin und das Verhältnis von Zinkprotoporphyrin zu Häm (ZnPP/H). Beide Werte ändern sich mit zunehmendem Schwangerschaftsalter und spiegeln die Zunahme des Eisentransfers im dritten Trimester wider.

Wird ein Kind zu früh geboren, ist der normale Eisentransfer im dritten Trimester unterbrochen. Wenn also kein Eisenersatz gegeben wird, nimmt der Eisenmangel des Babys immer mehr zu. Das 5. Perzentil für Ferritinwerte bei Termingeborenen und Frühgeborenen liegt bei 40 bzw. 35 g/ml. Ferritinwerte von 75 oder weniger wurden mit abnormalen neurologischen Reflexen oder ABR in Verbindung gebracht. Bei Ferritinwerten von mehr als 500 ng/ml sollte eine zusätzliche Eisenzufuhr erfolgen.

Bei Eisenmangel wird Zink anstelle von Fe-Eisen in den Protoporphyrinring eingebaut. Wenn das ZnPP/H-Verhältnis ansteigt, liegt ein Eisenmangel vor. Bei Säuglingen mit einem Gestationsalter von 26 Wochen + postnatalem Alter (PMA) oder weniger sollte das ZnPP/H-Verhältnis weniger als 155 betragen. Bei Säuglingen mit 27-29 Wochen PMA sollte ZnPP/H weniger als 120 betragen; bei Säuglingen mit 30 Wochen PMA sollte ZnPP/H <95 sein. (Normale Werte bei Erwachsenen liegen zwischen 30-80).

Der Coombs-Test sollte negativ sein.

Wären bildgebende Untersuchungen hilfreich? Wenn ja, welche?

Es gibt keine bildgebenden Untersuchungen, die eine Frühgeborenenanämie diagnostizieren, aber bildgebende Untersuchungen können zum Ausschluss anderer Ursachen einer Anämie verwendet werden. Bei Verdacht auf Blutungen sollte eine kraniale Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden, um nach intrakraniellen Blutungen zu suchen. Eine abdominale Ultraschalluntersuchung kann intraabdominales Blut, wie z. B. ein subkapsuläres Leberhämatom oder eine Nebennierenblutung, nachweisen.

Bei Verdacht auf Hämolyse in Verbindung mit einem kritisch kranken Säugling sollte eine abdominale Röntgenuntersuchung durchgeführt werden, um nach Anzeichen einer NEC zu suchen.

Bestätigung der Diagnose

Die Anämie bei Frühgeborenen kann danach unterschieden werden, ob ein Blutverlust, ein erhöhter Verbrauch (Hämolyse) oder eine verminderte Produktion vorliegt. Bei der Frühgeborenenanämie handelt es sich um ein Problem der verminderten/unzureichenden Produktion. Sobald die Diagnose einer Frühgeborenenanämie gestellt wurde, stehen als Behandlungsmöglichkeiten eine rekombinante humane Epo-Behandlung zur Stimulierung der Erythrozytenproduktion oder Erythrozytentransfusionen als Ersatz für den Blutverlust zur Verfügung.

Epo-Behandlungen werden seit mehr als 25 Jahren in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht, an denen mehr als 3000 Säuglinge teilnahmen. Die Epo-Dosen, die Dosierungsintervalle und die Dauer der Therapie variierten in diesen Studien stark. In frühen Studien wurden Dosen pro Kilogramm verwendet, die eher mit denen für Erwachsene vergleichbar waren. Diese zeigten wenig Nutzen, da das Verteilungsvolumen und die Clearance-Rate von Epo bei Neugeborenen zwei- bis viermal so hoch sind wie bei Erwachsenen. Dosen von 200 U/kg/Tag (intravenös) oder 400 U/kg subkutan dreimal wöchentlich in Verbindung mit 6-8 mg/kg oralem Eisen pro Tag oder 1 mg/kg Eisensaccharose (intravenös) sind im Allgemeinen wirksam bei der Steigerung der Erythropoese.

Die Anwendung von Epo bei Frühgeborenen wurde über einen Zeitraum von bis zu 2 Wochen oder über einen längeren Zeitraum, z. B. von 2 Tagen bis zu 35 Wochen postmenstruellen Alters, untersucht. Es hat sich als recht sicher erwiesen, ohne dass es zu den bei Erwachsenen beobachteten Komplikationen gekommen wäre. Früher gab es Bedenken, dass eine frühe Epo-Behandlung das Risiko einer Frühgeborenen-Retinopathie erhöhen könnte, aber dies hat sich nicht bestätigt.

Die Ergebnisse zeigen, dass Epo eindeutig und definitiv die Erythropoese erhöht und das Volumen und die Anzahl der Transfusionen, denen ein Säugling ausgesetzt ist, verringert. Der Hämatokrit von mit Epo behandelten Säuglingen ist in der Regel um etwa 5 Punkte höher als der von transfundierten Säuglingen. Dennoch wird der Wert dieser Intervention in Frage gestellt, da Epo je nach dem Umfang der Aderlässe, denen ein Säugling ausgesetzt ist, und je nachdem, ob aliquotiertes Blut verwendet wird, möglicherweise nicht alle Transfusionen überflüssig macht und die Zahl der Spenderexpositionen nicht verringert.

Zwei große prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien zu restriktiven gegenüber liberalen Transfusionsrichtlinien für Frühgeborene wurden veröffentlicht. Es wurden keine Unterschiede in den klinischen Ergebnissen in Abhängigkeit von der Transfusionspraxis festgestellt.

Die von Bell et al. veröffentlichte Studie an einem einzigen Zentrum mit 100 Säuglingen deutete in einer Post-hoc-Bewertung auf eine Zunahme der intraventrikulären Blutungen (IVH) und der periventrikulären Leukomalazie (PVL) bei restriktiver Transfusionspraxis hin, doch wurde vor der Aufnahme in die Studie kein Ultraschall des Kopfes durchgeführt, so dass unklar ist, ob dieses Ergebnis auf die Transfusionspraxis zurückzuführen ist. Eine Folgestudie dieser Population zeigte größere Hirnvolumina in der Untergruppe der Kinder, die in den restriktiven Arm der Studie randomisiert wurden.

Die PINT-Studie (Kirpalani et al), eine multizentrische Studie mit 451 Säuglingen, zeigte keine Unterschiede bei IVH oder PVL. Keine der beiden Studien dokumentierte Unterschiede bei anderen Messgrößen der Krankheitsschwere, einschließlich bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) und Aufenthaltsdauer.

Es wurden keine Studien durchgeführt, in denen Transfusionen mit dem Verzicht auf Transfusionen bei Neugeborenen verglichen wurden. Bei Erwachsenen haben solche Studien ein erhöhtes Risiko für Multisystem-Organversagen, Infektionen, Immunsuppression und Tod in den transfundierten Gruppen gezeigt. Retrospektive Studien über die Transfusionspraxis bei Neugeborenen haben einen Anstieg von BPD, Diuretikaverbrauch, NEC und Tod bei Säuglingen ergeben, die häufiger transfundiert wurden.

Wenn Sie bestätigen können, dass der Patient eine Frühgeborenenanämie hat, welche Behandlung sollte dann eingeleitet werden?

Die Frühgeborenenanämie tritt allmählich auf und sollte keine sofortige Behandlung erfordern. Dies steht im Gegensatz zu einer Anämie aufgrund einer akuten Blutung, eines intensiven Aderlasses oder einer Hämolyse bei einem kritisch kranken Kind, bei der eine sofortige Transfusion angezeigt sein könnte. Die Behandlung sollte wie folgt aussehen:

Vorbeugung: verzögerte Abnabelung oder Abstreifen der Nabelschnur.

Verwendung von Nabelschnurblut für erste Labortests.

Begrenzung des iatrogenen Blutverlusts.

Einführung restriktiver Transfusionsverfahren (siehe unten).

Epo (400 U/kg/Dosis dreimal wöchentlich subkutan oder 200 U/kg/Dosis täglich intravenös) kann zur Stimulierung der Erythropoese verwendet werden; Darbepoietin alfa 10 µg/kg einmal wöchentlich subkutan ist ein alternatives erythropoetisches Mittel, das verwendet werden kann.

Überwachung und Aufrechterhaltung eines angemessenen Eisenhaushalts. Wenn rekombinantes Epo oder Darbepoetin alfa verwendet wird, sollten therapeutische orale Eisenpräparate verabreicht werden (6-8 mg/kg/Tag). Wenn der Patient keine oralen Supplemente einnehmen kann, kann 1 mg/kg/Tag Eisendextran oder Eisensaccharose intravenös verabreicht werden. Zur Beurteilung der Eisenbilanz kann entweder ZnPP/H oder Serumferritin verwendet werden. Dies sollte alle 2 bis 4 Wochen erfolgen.

Indikationen für die Transfusion von Frühgeborenen variieren je nach Entwicklungsstadium und Schwere der Erkrankung. Nachfolgend ein Beispiel für restriktive Bluttransfusionsrichtlinien, die beide Faktoren berücksichtigen (von den Autoren empfohlen).

Transfundieren Sie 15-20 ml/kg Erythrozyten über 3-4 Stunden (das benötigte Volumen hängt vom Hämatokrit des transfundierten Blutes ab), wenn der Hämatokrit in der ersten Lebenswoche weniger als 35 % beträgt und das Kind instabil ist (Instabilität ist definiert als erhöhtes Risiko für eine schlechte Sauerstoffversorgung, z. B, wenn der Hämatokrit in der ersten Lebenswoche weniger als 28 % beträgt oder der Säugling instabil ist; wenn der Hämatokrit weniger als 20 % beträgt und der Säugling älter als 1 Woche und stabil ist.

Wenn restriktive Transfusionsrichtlinien eingeführt werden, erhalten die Säuglinge weniger Eisen in Form von transfundierten roten Blutkörperchen und benötigen möglicherweise eine zusätzliche Supplementierung, um die Eisenversorgung aufrechtzuerhalten.

Freiere Transfusionsrichtlinien werden von Strauss beschrieben:

Transfusion von Erythrozyten über 3-4 Stunden zur Aufrechterhaltung des Hämatokrits (kursiv gedruckte Wörter müssen vor Ort definiert werden)

größer als 40% bei schweren kardiopulmonalen Erkrankungen

größer als 30% bei mäßigen kardiopulmonalen Erkrankungen (z.B., nasaler kontinuierlicher Lungenarteriendruck oder zusätzlicher Sauerstoff)

Mehr als 30% bei größeren Operationen

Mehr als 20%-25% bei Säuglingen mit stabiler Anämie, insbesondere bei ungeklärten Atembeschwerden, Tachykardie oder schlechtem Wachstum

Säuglinge sollten bestrahlte, Cytomegalovirus-negative oder Leukozyten-depletierte Hämoglobin S-negative, typisierte und gescreente gepackte rote Blutkörperchen erhalten.

Die Ärzte sollten wissen, welches Konservierungsmittel für das zu transfundierende Blut verwendet wird: Blut, das in einem Citrat-Phosphat-Adenin (CPDA)-Konservierungsmittel aufbewahrt wird, hat einen Hämatokrit von etwa 70 % (35 Tage Lagerung zulässig), während Blut, das in AS-1-, AS-3- oder AS-5-Lösungen aufbewahrt wird (42 Tage Lagerung zulässig), einen Hämatokrit von 55 %-60 % aufweist.

Längerfristige Behandlungen umfassen die tägliche Gabe von Eisen, Vitamin E, Vitamin B12 und Folsäure

Welche unerwünschten Wirkungen sind mit den einzelnen Behandlungsoptionen verbunden?

Zu den unerwünschten Wirkungen von Bluttransfusionen gehören Infektionen durch kontaminierte Blutprodukte, Flüssigkeitsüberladung, Elektrolyt- und Kalziumstörungen, immunvermittelte unerwünschte Reaktionen (z. B., akute hämolytische Reaktion, febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion, Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, transfusionsbedingte akute Lungenverletzung, Immunsuppression), allergische Reaktionen und die Transfusion von anderen toxischen Substanzen, die im Blut enthalten sind, wie Blei, Quecksilber und Weichmacher.

In jüngster Zeit wurde die Besorgnis über transfusionsbedingte NEC geäußert, doch ist dieser Zusammenhang nicht erwiesen. Zu einer Eisenüberladung kann es kommen, wenn mehrere Transfusionen mit Blutmengen verabreicht werden, die deutlich größer sind als der Blutverlust bei der Phlebotomie. Dies kann bei Hämolyse oder disseminierter intravasaler Gerinnung der Fall sein. Dies ist bei Transfusionen bei Frühgeborenen selten. Ein Milliliter CPD-gelagertes Blut enthält etwa 0,5 mg Eisen, so dass eine Transfusion von 20 mL/kg 10 mg/kg Eisen enthält, das über eine Halbwertszeit von 30 Tagen freigesetzt wird.

Nebenwirkungen von rekombinantem humanem Epo und Eisentherapie scheinen bei Frühgeborenen minimal zu sein. Bei Erwachsenen wurden viele unerwünschte Nebenwirkungen dokumentiert, darunter schwere Venenthrombosen, Schlaganfall, Polyzythämie, Bluthochdruck, Krampfanfälle, immunvermittelte Anämie und unerwarteter Tod. Bei den mehr als 3000 Neugeborenen, die in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht wurden, wurde keines dieser Probleme beobachtet.

Eine mögliche unerwünschte Wirkung der frühen Epo-Gabe (<8 Tage), die nur bei Frühgeborenen auftritt, könnte ein erhöhtes Risiko für Frühgeborenen-Retinopathie (ROP) sein, obwohl dieser Effekt in der Cochrane-Review von 2014 nicht signifikant war. Zusätzliche Sicherheitsinformationen aus einer Schweizer Studie über hochdosiertes frühes Epo zeigten ebenfalls keinen Anstieg der unerwünschten Nebenwirkungen, einschließlich ROP.

Zu den unerwünschten Wirkungen der Eisensupplementierung gehören Fütterungsunverträglichkeiten und Eisenüberladung, wenn der Eisenhaushalt nicht überwacht wird und mehrere Transfusionen gleichzeitig erfolgen. Eine Eisenüberladung kann das Risiko einer oxidativ vermittelten Gewebeschädigung erhöhen.

Nachteilige Wirkungen einer Vitamin-E-Supplementierung sind nicht häufig. Hohe Dosen wurden mit einer erhöhten Inzidenz von NEC in Verbindung gebracht, was vermutlich auf die Hyperosmolarität des Präparats zurückzuführen ist. Es wurde auch über ein erhöhtes Auftreten von Sepsis berichtet, das vermutlich auf eine pharmakologische, mit dem Serumvitamin E zusammenhängende Verringerung der sauerstoffabhängigen intrazellulären Abtötung zurückzuführen ist, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen bei Frühgeborenen führt.

Was werden Sie der Familie über die Prognose sagen?

Die Frühgeborenenanämie ist ein vorübergehender, physiologischer Prozess, der bei Frühgeborenen normal ist. Die Anämie wird durch Probleme der Frühgeburtlichkeit verschlimmert, die Blutentnahmen zur Laborüberwachung erfordern. Aus diesem Grund gehören Frühgeborene zu den Patientengruppen, die am häufigsten transfundiert werden. Glücklicherweise ist die Blutversorgung in den Vereinigten Staaten und Europa sehr sicher. Epo ist eine vernünftige Behandlungsalternative, die dazu beitragen kann, Transfusionen zu vermeiden.

Mit der Reifung der Frühgeborenen verschwindet die Frühgeborenenanämie. Nach der Entlassung kann eine Nachkontrolle des Hämatokrits erforderlich sein, aber bei ausreichender Eisensupplementierung sollte die Anämie nicht fortbestehen.

Was werden Sie der Familie über die Risiken/Nutzen der verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten sagen?

Die Risiken einer Erythrozytentransfusion zur Behandlung der neonatalen Anämie sind aufgrund der Fortschritte in der Blutbankpraxis gering. Zu den Risiken von Bluttransfusionen, die besprochen werden sollten, gehören das Potenzial für immunvermittelte unerwünschte Reaktionen (z. B. akute hämolytische Reaktion, febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion), allergische Reaktionen und infektiöse Komplikationen.

Die Behandlung mit erythropoetischen Stimulanzien (Epo oder Darbepoetin), die weniger potenzielle Nebenwirkungen haben als Bluttransfusionen, verringert den Umfang und die Anzahl der Transfusionen, kann aber die Blutzufuhr nicht vollständig verhindern. Der Nachteil der Epo-Behandlung ist, dass die subkutane Injektion dreimal pro Woche erforderlich ist. Darbepoetin alfa, das einmal wöchentlich verabreicht wird, ist eine ausgezeichnete Alternative.

Was sind die Ursachen dieser Krankheit und wie häufig tritt sie auf?

Frühgeburtlichkeit liegt der Entwicklung einer Frühgeborenenanämie aus den oben beschriebenen Gründen zugrunde. Da die Geburt den Übergang zur renalen Epo-Produktion nicht beschleunigt, ist die Wahrscheinlichkeit einer Frühgeborenenanämie umso größer, je extremer die Frühgeburtlichkeit ist und je länger die Epo-Produktion ausfällt. Gleichzeitige Erkrankungen verschlimmern die Anämie.

Es gibt neue Hinweise darauf, dass das Ausmaß, in dem Säuglinge auf Epo ansprechen, genetisch bedingt sein kann. So könnte es eine Gruppe von Säuglingen geben, die stärker auf Epo ansprechen als andere. Die Forschung auf diesem Gebiet ist noch nicht abgeschlossen.

Welche Komplikationen sind durch die Krankheit oder die Behandlung der Krankheit zu erwarten?

Komplikationen durch Frühgeborenenanämie:

Schwaches Wachstum, Atemstillstand, kardiovaskuläre Instabilität bei schweren Fällen

Komplikationen bei der Behandlung der Frühgeborenenanämie:

Transfusionen roter Blutkörperchen:

Akute Komplikationen:

Mögliche unerwünschte Reaktionen auf eine Bluttransfusion, darunter Infektionen durch kontaminierte Blutprodukte, Flüssigkeitsüberladung, Elektrolyt- und Kalziumstörungen, immunvermittelte unerwünschte Reaktionen (z.g., akute hämolytische Reaktion, febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion, Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, transfusionsbedingte akute Lungenverletzung, Immunsuppression), allergische Reaktionen und die Transfusion von anderen toxischen Substanzen, die im Blut enthalten sind, wie Blei, Quecksilber und Weichmacher.

Langfristige Komplikationen:

Transfusionen roter Blutkörperchen wurden mit einem erhöhten Risiko für bronchopulmonale Dysplasie, NEC und Diuretikaverbrauch in Verbindung gebracht. Sowohl die bronchopulmonale Dysplasie als auch die NEC sind mit einem erhöhten Risiko für eine schlechte neurologische Entwicklung verbunden (geistige Retardierung, zerebrale Lähmung, Taubheit, Blindheit). Die Einnahme von Diuretika wird auch mit unerwünschten Wirkungen wie Taubheit, Kalziumverlust und Osteopenie in Verbindung gebracht.

Transfusionen roter Blutkörperchen können sich negativ auf das langfristige Ergebnis von Frühgeborenen auswirken, wie dies durch verringerte Hirnvolumina bei Magnetresonanztomographie-Untersuchungen im Alter von 12 Jahren bei Neugeborenen, die Transfusionen unter Anwendung liberaler Transfusionsrichtlinien erhielten, angezeigt wird.

Behandlung mit Erythropoetin-stimulierenden Substanzen (ESAs):

Akute Komplikationen:

Bei Erwachsenen sind Polyzythämie, Hautausschlag, Krampfanfälle, Bluthochdruck und Schlaganfall bekannte Komplikationen. Keine dieser unerwünschten Wirkungen wurde bei mit Epo behandelten Neugeborenen berichtet.

Langfristige Komplikationen:

Bei Erwachsenen wurden unter Langzeittherapie eine verkürzte Zeit bis zum Tod, Herzinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz und das Fortschreiten von Tumoren festgestellt. Keine dieser unerwünschten Wirkungen wurde bei mit Epo behandelten Neugeborenen festgestellt. Darüber hinaus haben keine prospektiven Studien zur Epo-Behandlung von Neugeborenen über Gruppenunterschiede in der Häufigkeit neonataler Morbiditäten berichtet, einschließlich intraventrikulärer Blutungen, ROP, NEC, chronischer Lungenerkrankungen oder spät einsetzender Sepsis.

Obwohl in Studien am Menschen nicht bewiesen, gibt es Daten aus Tierversuchen und vorläufige Daten vom Menschen, die darauf hindeuten, dass die Behandlung mit ESA bei hohen Dosen neuroprotektiv ist. Derzeit laufen Studien, um dies am Menschen zu testen.

Wie kann Frühgeborenenanämie vorgebeugt werden?

Wichtig sind Maßnahmen, die den Verlust von Aderlass verringern. Dazu gehören die Entnahme von Nabelschnurblut für sofortige postnatale Labortests (z. B., Typ und Kreuzprobe), Mikroprobenentnahme, Dosierung und vernünftige Verwendung von Labortests, Verwendung von Point-of-Care-Labortestgeräten und sofortige Entfernung von zentralen arteriellen und venösen Kathetern, die einen einfachen Zugang zu Blut ermöglichen.

Parenterales Eisen hat einen geringen Effekt auf die Verbesserung der Erythropoese bei Frühgeborenen, die mit rekombinantem humanem Epo behandelt werden, aber es gibt keine Beweise dafür, dass eine Eisenbehandlung bei fehlendem Eisenmangel von Vorteil ist.

Unzureichende Proteinzufuhr kann zur Frühgeborenenanämie beitragen. Die normale postnatale Abnahme des Hämoglobins kann bei Frühgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht um 1-1,5 g/dL verbessert werden, wenn sie eine tägliche Proteinzufuhr von 3,5-3,6 g/kg erhalten, verglichen mit Säuglingen, die täglich 1,8 bis 1,9 g/kg zugeführt bekommen. Sobald die endogene Epo-Produktion ausreichend ist, müssen Eisen, Folat, Vitamin E und Vitamin B12 ausreichend vorhanden sein, um die Erythropoese zu unterstützen

Was ist die Evidenz?

Frühes Epo reduziert das Risiko von Säuglingen, die eine oder mehrere Erythrozyten-Transfusionen benötigen 0.75-0.86); 16 Studien, 1825 Säuglinge].

Evidenzgrad: randomisierte oder quasi-randomisierte kontrollierte Studien zum frühen (<8 Tage) Beginn einer EPO-Behandlung im Vergleich zu Placebo oder keiner Intervention bei Frühgeborenen und/oder Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht. Referenz: Ohlsson A, Aher SM. 2014. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014;4:CD004863.

Vitamin-E-Supplementierung erhöht die Hämoglobinkonzentration signifikant um einen kleinen Betrag (gewichteter mittlerer Unterschied, 0,46; CI, 0,24-0,69).

Evidenzniveau: randomisierte klinische Studien. Referenz: Brion LP, Bell EF, Raghuveer TS. Vitamin-E-Supplementierung zur Prävention von Morbidität und Mortalität bei Frühgeborenen. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4:CD003665.

Neonatale Bluttransfusionsrichtlinien für Anämie bei Frühgeborenen beruhen auf Expertenmeinungen.

Evidenzbasierte optimale Hämoglobin/Hämatokrit-Werte vor der Transfusion sind bei Frühgeborenen nach wie vor nicht definiert.

Der Nutzen von Erythrozytentransfusionen zur Verbesserung von Atemstörungen ist nicht gut belegt.

Die Wirkung von Erythrozytentransfusionen auf die Verbesserung der Gewichtszunahme bei stabilen Frühgeborenen ist nicht ausreichend belegt.

Es gibt keine ausreichenden Belege dafür, ob die hämodynamische Reaktion auf Anämie von klinischer Bedeutung ist oder nicht.

Empfehlenswerte Literatur zu Anämie bei Frühgeborenen

Aher, SM, Ohlsson, A. „Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants“. Cochrane Database Syst Rev. Vol. 4. 2014. pp. CD004868

Bell, EF, Strauss, RG, Widness, JA. „Randomisierte Studie zu liberalen versus restriktiven Richtlinien für die Transfusion von roten Blutkörperchen bei Frühgeborenen“. Pediatrics. vol. 115. 2005. pp. 1685-91.

Brion, LP, Bell, EF, Raghuveer, TS. „Vitamin E Supplementation for prevention of morbidity and mortality in preterm infants“. Cochrane Database Syst Rev. vol. 4. 2003. pp. CD003665

Fauchere, JC, Koller, BM, Tschopp, A. „Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants“. J Pediatr. Vol. 167. 2015. pp. 52-7.

Garcia, MG, Hutson, AD, Christensen, RD. „Effect of recombinant erythropoietin on „late“ transfusions in the neonatal intensive care unit: a meta-analysis“. J Perinatol. Vol. 22. 2002. pp. 108-11.

Haiden, N, Schwindt, J, Cardona, F. „Effects of a combined therapy of erythropoietin, iron, folate, and vitamin B12 on the transfusion requirements of extremely low birth weight infants“. Pediatrics. vol. 118. 2006. pp. 2004-13.

Kirpalani, H, Whyte, RK, Andersen, C. „The Premature Infants in Need of Transfusion (PINT) study: a randomized, controlled trail of restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weigh infants“. J Pediatr. Vol. 149. 2006. pp. 301-7.

Neelakantan, S, Widness, JA, Schmidt, RL. „Die pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse von Erythropoietin legt höhere Dosen bei der Behandlung neonataler Anämie nahe“. Pediatr Int. Vol. 51. 2009. pp. 25-32.

Nopoulos, PC, Conrad, AL, Bell, EF. „2011 Long-term outcome of brain structure in premature infants: effects of liberal vs restricted red blood cell transfusions“. Arch Pediatr Adolesc Med. Vol. 165. 2011. pp. 443-50.

Ohls, RK, Christensen, RD, Kamath-Rayne, BD, Rosenberg, A, Wiedmeier, SE. „A randomized, masked, placebo-controlled study of darbepoetin alfa in preterm infants“. Pediatrics. vol. 132. 2013. pp. e119-27.

Ohls, RK, Ehrenkranz, RA, Wright, LL. „Auswirkungen einer frühen Erythropoetin-Therapie auf den Transfusionsbedarf von Frühgeborenen unter 1250 Gramm Geburtsgewicht: eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie“. Pediatrics. vol. 108. 2001. pp. 934-42.

Ohls, RK, Kamath-Rayne, BD, Christensen, RD. „Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo“. Pediatrics. vol. 133. 2014. pp. 1023-30.

Ohlsson, A, Aher, SM. „Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants“. Cochrane Database Syst Rev. Vol. 4. 2014. pp. CD004863

Valieva, OA, Strandjord, TP, Mayock, DE. „Effects of transfusions in extremely low birth weight infants: a retrospective study“. J Pediatr. Vol. 155. 2009. pp. 331-37.

Widness, JA, Madan, A, Grindeanu, LA. „Reduktion von Erythrozytentransfusionen bei Frühgeborenen: Ergebnisse einer randomisierten Studie mit einem Inline-Blutgas- und -chemiemonitor“. Pediatrics. vol. 15. 2005. pp. 1299-306.

Anhaltende Kontroversen über Ätiologie, Diagnose und Behandlung

Optimale Hämoglobin- und Hämatokritwerte bei Frühgeborenen sind nach wie vor nicht definiert.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bluttransfusionen bei Frühgeborenen muss definiert werden. Bei Anwendung der derzeitigen (restriktiven oder liberalen) Richtlinien für nicht dringende Transfusionen gibt es keine eindeutigen Hinweise auf einen Nutzen in Bezug auf Wachstum, Apnoe, kurz- oder langfristige Atmungsparameter oder die Dauer des Krankenhausaufenthalts. Auch über die langfristigen Auswirkungen von Transfusionen auf die neurologische Entwicklung liegen nur unzureichende Daten vor.

Das optimale Epo-Präparat, die Dosis, das Dosierungsintervall und die Dauer der Behandlung sind noch nicht definiert.

Eine verzögerte Nabelschnurabklemmung zum Zeitpunkt der Geburt kann dazu beitragen, die mit der Frühgeburtlichkeit verbundene Anämie zu verhindern. Sowohl kurz- als auch langfristige Ergebnisse müssen untersucht werden.

Die Transfusion von Eigenblut, das bei der Entbindung gewonnen wurde, muss untersucht werden.