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Bakterien gegen Viren: The Biggest Tiniest War

Sie haben wahrscheinlich schon von Bakterien und Viren gehört, die Krankheiten beim Menschen verursachen, und Sie wissen vielleicht, wie der Mensch Bakterien mit Antibiotika bekämpft und wie wir Infektionen durch Bakterien und Viren mit Impfstoffen verhindern. Aber Bakterien und Viren bekämpfen sich auch schon seit sehr langer Zeit, und die Untersuchung der Art und Weise, wie sie sich bekämpfen, hat uns viel darüber gelehrt, wie sich Organismen im Laufe der Zeit verändern, und hat auch zur Entdeckung eines äußerst spannenden Forschungsinstruments geführt.

Bei diesem Kampf zwischen Bakterien und Viren geht es um die Fähigkeit, sich zu vermehren. Sowohl Bakterien als auch Viren vermehren sich, indem sie identische Kopien von sich selbst herstellen, und die Anweisungen dafür sind in ihrer DNA gespeichert.

Den DNA-Code knacken

Die DNA ist ein langes Molekül, das aus einer Kombination von vier kleineren Molekülen aufgebaut ist: Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin (kurz A, T, G und C; Abbildung 1). Die A-, T-, C- und G-Moleküle können in vielen verschiedenen Anordnungen aneinandergereiht werden, um einen langen Strang zu bilden. Diese spezifische Kombination von As, Ts, Gs und Cs ist wie ein Code. Ein einzelner DNS-Strang hält sich in einer Zelle nicht sehr lange, daher müssen sich die Stränge nach bestimmten Regeln aneinanderreihen. As kann sich nur mit Ts paaren, und Cs kann sich nur mit Gs paaren, so dass die beiden Stränge am Ende so etwas wie Gegensätze sind. Die beiden Stränge eines DNA-Moleküls sind komplementär. Die beiden komplementären Stränge winden sich umeinander und bilden eine Struktur, die man Doppelhelix nennt.

Einige Abschnitte der DNA, die Gene genannt werden, enthalten die Anweisungen für die Bildung von Proteinen (Abbildung 1). Proteine sind die wichtigsten Moleküle, die in einer Zelle etwas bewirken. Sie helfen, unsere Nahrung in Energie umzuwandeln, sie bewegen Dinge in und zwischen den Zellen und sie helfen den Zellen bei der Kommunikation. Die Proteinprodukte der Gene und die Aufgaben, die sie erfüllen, sind der Grund dafür, dass die Gene zu körperlichen Merkmalen wie Augenfarbe, glattem oder lockigem Haar führen.

Ein großer Teil unserer DNA besteht jedoch nicht aus Genen. Viele dieser anderen Abschnitte der DNS helfen der Zelle zu wissen, wann sie ein bestimmtes Protein herstellen soll und wie viel von diesem Protein sie herstellen soll.

Aber was hat die DNS damit zu tun?

Da wir nun wissen, dass die DNS für Proteine kodiert, können wir darüber nachdenken, wie ein Bakterium oder ein Virus dadurch eine Kopie von sich selbst herstellen kann. Damit sich ein Bakterium fortpflanzen kann, muss es genügend Proteine und Moleküle für eine andere Zelle herstellen, seine DNA kopieren, damit die neue Zelle die benötigten Informationen erhält, und es muss sich auch vergrößern und teilen. Ein Virus ist im Vergleich dazu viel einfacher – nur etwas DNA in einem Proteinmantel. Sowohl Bakterien als auch Viren haben Anweisungen für die Herstellung aller Proteine, die bei allen Aufgaben der Fortpflanzung helfen. Worüber soll man sich also streiten?

Wir übersehen einen wichtigen Teil der Geschichte: Wie wird ein Protein hergestellt? Das geschieht mit Hilfe eines Moleküls namens RNA. RNA ist der DNA sehr ähnlich, hat aber nur einen Strang. Spezielle Proteine können RNA-Versionen von Genen herstellen (oder „transkribieren“), die von zellulären Maschinen „gelesen“ werden können, die den RNA-Code „übersetzen“ und ein Protein aufbauen (Abbildung 1). Man kann sich den Unterschied zwischen RNA und DNA wie folgt vorstellen: Die DNA ist wie eine Gebrauchsanweisung, ein Bauplan oder ein Kochbuch. An der Originalkopie werden keine Änderungen vorgenommen, aber wenn jemand etwas mit diesen Anweisungen herstellen will, werden kleine Teile kopiert und dorthin geschickt, wo das Produkt aus den richtigen Materialien hergestellt werden kann. Das ist die Aufgabe der RNA. Es ist dieser Zwischenschritt der RNA, der Viren und Bakterien Probleme bereitet. Bakterien haben die Anweisungen und die Werkzeuge für die Herstellung von Proteinen, aber Viren haben nur die Anweisungen und keine Werkzeuge.

Manche Viren gleichen dies aus, indem sie Bakterien entführen und deren Werkzeuge benutzen (Abbildung 2). Diese Art von Virus landet auf der Außenseite des Bakteriums, heftet sich dort an und injiziert seine DNA in das Bakterium. Wenn das Bakterium nicht erkennt, dass es sich bei der viralen DNA nicht um seine eigene handelt, wird es den Anweisungen der viralen DNA folgen und weitere Viren herstellen. Das Bakterium stellt Kopien der viralen DNA und viele Virusproteine her und erlaubt den neuen Viren, sich im Inneren des Bakteriums zu sammeln. Schließlich sprengen die neuen Viren das Bakterium auf und gehen hinaus, um weitere Bakterien zu infizieren.

Die meisten Bakterien, die von einem Virus infiziert werden, das sie noch nie gesehen haben, sterben. Es kommt aber auch vor, dass ein Bakterium an einer Virusinfektion nicht stirbt. Dies kann aufgrund einer Mutation in der DNA des Bakteriums geschehen. Mutationen sind Veränderungen in der DNA-Sequenz eines Gens, wie kleine Fehler, und sie passieren ständig in Bakterien, wenn sie ihre DNA für die nächste Generation kopieren. Einige dieser Fehler töten das Bakterium, so dass es keine Chance hat, die Mutation an die nächste Generation weiterzugeben. Andere Mutationen können jedoch unbemerkt bleiben … bis das Bakterium von einem Virus befallen wird! Plötzlich stellt sich heraus, dass die Mutation dem Bakterium tatsächlich hilft, das Virus abzuwehren. Die wenigen Bakterien, die das Glück haben, diese hilfreiche Mutation zu besitzen, überleben und vermehren sich, und sie geben diese hilfreiche Mutation an ihre Nachkommen weiter. Diese Nachkommen vermehren sich wiederum, und schließlich ist die hilfreiche Mutation in den meisten Bakterien der Population vorhanden. Diese Einführung einer hilfreichen neuen Version eines Gens in eine ganze Gruppe von Bakterien ist ein Beispiel für die Evolution.

CRISPR: Defending Bacteria by Remembering Viruses

An dieser Stelle werden Sie sich vielleicht fragen, wie die Resistenz gegen Viren bei Bakterien aussieht, und hier kommt CRISPR ins Spiel (Abbildung 3). CRISPR steht für „Clustered Regularly InterSpaced Palindromic Repeats“. Das hört sich sehr hochtrabend an, ist aber eigentlich nur eine Beschreibung einiger spezieller Regionen der Bakterien-DNA. In diesen Regionen gibt es zwei Arten von DNA-Sequenzen, die sich abwechseln: Wiederholungen und Spacer. Wiederholungen sind dieselbe Ansammlung von Buchstaben, die immer wieder wiederholt werden, aber die Spacer dazwischen sind alle unterschiedlich.

Als die Wissenschaftler diese speziellen DNA-Regionen entdeckten, waren sie sich nicht sicher, was ihr Zweck war. Doch schon bald stellten sie fest, dass die Spacer oft der viralen DNA sehr ähnlich sind. Woher stammte diese virale DNA? Könnte CRISPR Bakterien dabei helfen, Viren zu erkennen und zu bekämpfen?

Im Jahr 2007 beschlossen Rodolphe Barrangou und sein Labor, diese Idee zu erforschen (Spaßfakt: Barrangou arbeitete für eine Joghurtfirma! Für die Herstellung von Joghurt werden Bakterien benötigt, und manchmal werden diese Bakterien durch Viren ausgelöscht. Es lag im Interesse des Unternehmens zu erfahren, wie sich Bakterien vor Viren schützen). Als Barrangou die CRISPR-Region einer nicht virenresistenten Bakterienart mit der einer virenresistenten Version derselben Spezies verglich, stellten sie fest, dass der einzige Unterschied zwischen ihnen darin bestand, dass die virenresistente Version einige zusätzliche Spacer hatte. Sie beschlossen, ein Experiment durchzuführen, um herauszufinden, woher diese zusätzlichen Spacer stammen.

Zunächst setzten sie nicht-virusresistente Bakterien Viren aus, bis die Bakterien virusresistent wurden. Als sie die CRISPR-Regionen der neuen resistenten und der nicht-resistenten Bakterien verglichen, stellten sie fest, dass die resistenten Bakterien in der Regel ein bis vier neue Spacer enthielten, und dass diese neuen Spacer der DNA der Viren, denen die Bakterien ausgesetzt waren, ähnlich waren. Dies ließ die Forscher vermuten, dass die Spacer aus der viralen DNA stammen könnten.

Barrangou und sein Labor löschten und fügten auch mehrere Spacer ein, die zu verschiedenen Viren passten. Sie fanden heraus, dass, wenn sie einen Spacer aus einem virusresistenten Bakterium entfernten, dieses Bakterium seine Resistenz gegen das passende Virus verlor, und dass, wenn sie Spacer hinzufügten, das Bakterium gegen das passende Virus resistent wurde, selbst wenn es das Virus noch nie gesehen hatte. Barrangou und sein Labor kamen zu dem Schluss, dass die Spacer in CRISPR-Regionen eine Resistenz gegen Viren bewirken, indem sie einen Teil der viralen DNA speichern, so dass sich das Bakterium an sie „erinnern“ kann.

Die Resistenz gegen das Virus (Immunität) entsteht als Reaktion auf eine Infektion. Normalerweise wird die Immunität nicht an die Nachkommen weitergegeben, aber mit CRISPR ist das möglich, weil die Immunität tatsächlich in der DNA kodiert ist, die über die Generationen weitergegeben wird.

Seit Barrangous ersten CRISPR-Experimenten haben wir viel darüber herausgefunden, wie CRISPR funktioniert, um zu verhindern, dass die Viren die Zelle zerstören. Das Bakterium schneidet ein Stück der viralen DNA ab und fügt es in eine CRISPR-Region seiner eigenen DNA ein. Wenn das Virus zurückkommt, stellt das Bakterium RNA aus der für das Virus spezifischen CRISPR-Region her. Diese RNA-Kopien paaren sich mit einigen Cas-Proteinen (CRISPR-assoziierte Proteine). Die RNA leitet das Cas-Protein zur eindringenden viralen DNA, so dass das Protein sie zerstören kann. Keine virale DNA mehr, keine neuen Viren. Diese RNA-Kopien paaren sich mit einigen Cas-Proteinen (CRISPR-assoziierte Proteine), die aus Cas-Genen hergestellt werden.

Beyond Bacteria: CRISPR im Labor

Als dieser Mechanismus entdeckt wurde, erkannten Wissenschaftler schnell, dass CRISPR viele interessante und aufregende Anwendungen im Labor haben könnte. Man fand heraus, dass man einem Cas-Protein die RNA-Version eines beliebigen Stücks DNA geben konnte, das es finden sollte, und mit Hilfe der RNA würde das Protein dorthin gehen und Änderungen an der DNA vornehmen. Cas-Proteine können einen einzigen Buchstaben verändern, was oft ausreicht, um das Gen unbrauchbar zu machen, oder Cas-Proteine können ein ganzes Gen oder einen Abschnitt eines Gens löschen.

Das macht CRISPR zu einem großartigen Werkzeug für die Genetik, d. h. die Erforschung vererbter Eigenschaften. Genetiker finden unter anderem heraus, wie Gene funktionieren, indem sie sie löschen oder inaktivieren und sehen, was im Organismus schief läuft. Das wird schon seit vielen Jahren gemacht, aber CRISPR ermöglicht es uns, dies schneller und genauer als je zuvor zu tun.

Es ist auch möglich, dass CRISPR eingesetzt wird, um schädliche Mutationen zu korrigieren, die beim Menschen Krankheiten verursachen, aber das wirft einige ernste ethische Fragen auf. Wie werden wir entscheiden, wann wir diese Technologie einsetzen? Und ist es in Ordnung, genetische Veränderungen vorzunehmen, die an eine Person vererbt werden können, die diesen Veränderungen nicht zugestimmt hat? Wir sind noch weit davon entfernt, CRISPR beim Menschen einzusetzen, aber es ist wichtig, diese Fragen eher früher als später zu stellen.

Beiträge der Autoren

MC schrieb das Manuskript und erstellte alle Abbildungen. JJ beaufsichtigte die Arbeit und kommentierte das Manuskript in allen Phasen. Beide Autoren überprüften das endgültige Manuskript.

Glossar

DNA: Desoxyribonukleinsäure, ein langes Molekül, das aus einer Kombination von vier kleineren Molekülen (A, C, T und G) besteht und alle Informationen in der Zelle kodiert.

Doppelhelix: Die Form, die die DNA bildet, wenn sich die beiden komplementären Stränge des Moleküls paaren und verdrehen.

Gen: Ein Abschnitt der DNA, der für ein Protein kodiert.

Protein: Eine Klasse großer, strukturell komplizierter Moleküle, die für viele zelluläre Aktivitäten verantwortlich ist.

RNA: Ribonukleinsäure, ein einzelsträngiges Molekül, das aus As, Gs, Cs und Us besteht. RNA kann als Botenstoff zwischen der DNA und der zellulären Maschinerie, die Proteine herstellt, dienen, hat aber auch andere Funktionen.

Mutation: Eine Veränderung der DNA-Sequenz eines Organismus, wie das Hinzufügen, Vertauschen oder Löschen eines A, C, T oder G.

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats): Die Bezeichnung für eine spezielle Region einiger bakterieller Genome, die abwechselnd Spacer- und Wiederholungssequenzen enthält. Es ist auch die Bezeichnung für einen Prozess, mit dem sich Bakterien gegen Virusinfektionen verteidigen, und für eine Labortechnik, mit der Gene editiert werden können.

Cas-Gene: CRISPR-assoziierte Gene, die an CRISPR-Loci von Spacern und Repeats angrenzen. cas9 ist ein cas-Gen.

Conflict of Interest Statement

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Salmond, G. P. C., and Fineran, P. C. 2015. Ein Jahrhundert der Phagen: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft. Nat. Rev. Microbiol. 13:777-86. doi: 10.1038/nrmicro3564

Zimmer, C. 2015. Breakthrough DNA Editor Born of Bacteria. Quanta Magazine. Online verfügbar unter: https://www.quantamagazine.org/crispr-natural-history-in-bacteria-20150206/ (accessed November 26, 2017).

Barrangou, R., Fremaux, C., Deveau, H., Richards, M., Boyaval, P., Moineau, S., et al. 2007. CRISPR bietet eine erworbene Resistenz gegen Viren in Prokaryoten. Wissenschaft 315:1709-12. doi: 10.1126/science.1138140

Barrangou, R., und Marraffini, L. A. 2014. CRISPR-Cas-Systeme: Prokaryoten rüsten zur adaptiven Immunität auf. Mol. Cell 54:234-44. doi: 10.1016/j.molcel.2014.03.011