Frontiers in Microbiology

Einführung

Die fortschreitende Verbreitung multiresistenter (MDR) Bakterien ist eine ernste Bedrohung für die globale Gesundheit. Von öffentlichen und privaten Einrichtungen in Auftrag gegebene mikrobiologische und epidemiologische Erhebungen zeichnen ein beängstigendes Bild des Auftretens von β-Laktam-Resistenzen sowohl in der Bevölkerung als auch im Krankenhaus. Ein wichtiger Mechanismus für die Antibiotikaresistenz bei gramnegativen Bakterien ist die Produktion von β-Laktamasen. β-Lactamasen sind Enzyme, die β-Lactam-Antibiotika durch Hydrolyse der Amidbindung des β-Lactamrings inaktivieren. β-Lactamasen sind bakterielle Resistenzdeterminanten, die seit mehr als siebzig Jahren bekannt sind, doch die Details ihrer Entwicklung, Verbreitung und hydrolytischen Kapazität bleiben weiterhin eine große wissenschaftliche Herausforderung.

Zwei Klassifizierungssysteme werden derzeit verwendet, um β-Lactamasen zu kategorisieren. Das vor mehr als dreißig Jahren eingeführte Ambler-Klassifizierungssystem teilt β-Laktamasen auf der Grundlage ihrer Aminosäuresequenzen in vier Klassen (A, B, C und D) ein (Ambler, 1980). Das Bush-Medeiros-Jacoby-Klassifizierungssystem gruppiert β-Laktamasen nach funktionellen Eigenschaften; dieses Klassifizierungssystem verwendet Substrat- und Inhibitorprofile in einem Versuch, die Enzyme so zu organisieren, dass sie mit ihrem Phänotyp in klinischen Isolaten korreliert werden können (Bush und Jacoby, 2010). Der Einfachheit halber beziehen wir uns in dieser Übersicht auf das Ambler-Klassifizierungssystem.

Zu den Enzymen der Klasse A gehören sowohl Plasmid-vermittelte als auch chromosomal kodierte β-Lactamasen, die ein breites Spektrum (z. B. TEM-1 und SHV-1), ein erweitertes Spektrum (z. B. CTX-M-15) und Carbapenemase-Aktivität (z. B. KPC-2) aufweisen. Enzyme der Klasse B sind Metall-β-Lactamasen (MBL), die Penicilline, Cephalosporine und Carbapeneme hydrolysieren können, wie die kürzlich beschriebene Neu-Delhi-Metall-β-Lactamase (NDM-1), die in Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli gefunden wurde (Kumarasamy et al., 2010). Enzyme der Klasse C sind Cephalosporinasen, die chromosomal kodiert sind, wie z. B. die induzierbare AmpC von Pseudomonas aeruginosa und die P99-β-Lactamase von Enterobacter spp. oder plasmidvermittelt sind, wie CMY-2, das zuerst in Escherichia coli gefunden wurde. Enzyme der Klasse D haben eine Substratpräferenz für Oxacillin und werden als Oxacillinasen bezeichnet (z. B. OXA-1). Jüngste Untersuchungen haben gezeigt, dass Enzyme der Klasse D eine sich rasch ausbreitende Klasse von β-Lactamasen sind und Enzyme enthalten, die Cephalosporine mit erweitertem Spektrum (z. B. OXA-10) und Carbapeneme (z. B. OXA-23) hydrolysieren können. Mehrere Enzyme der Klasse D werden häufig in nicht fermentierenden Bakterien wie P. aeruginosa und Acinetobacter baumannii und gelegentlich in E. coli und K. pneumoniae gefunden.

Derzeit gibt es drei kommerziell erhältliche β-Lactamase-Hemmer: Clavulansäure, Sulbactam und Tazobactam (Abbildung 1). Dabei handelt es sich um Hemmstoffe, die auf einem bestimmten Mechanismus beruhen und eine gemeinsame β-Lactam-Struktur aufweisen. Als Gruppe sind sie am besten gegen die meisten β-Lactamasen der Klasse A wirksam, Ausnahmen sind KPC-2 Carbapenemase und inhibitorresistente TEMs (IRTs) und SHVs. Clavulanat, Sulbactam und Tazobactam haben eine geringere Wirkung auf Enzyme der Klasse C und sind im Wesentlichen inaktiv gegen Enzyme der Klasse B und die meisten Enzyme der Klasse D (Bush und Jacoby, 2010).

Ermutigend ist, dass Pharmaunternehmen aggressiv neue Kombinationen von β-Lactam-Antibiotika mit β-Lactamase-Hemmern entwickeln und auf den Markt bringen. Mehrere davon stehen jetzt kurz vor der klinischen Verfügbarkeit. Ein vielversprechendes neues Design für β-Lactamase-Inhibitoren besteht darin, sich auf Gerüste zu konzentrieren, die eine breite Palette von β-Lactamasen schnell acylieren können und gleichzeitig die Hydrolyse minimieren. Diese Übersicht konzentriert sich auf die jüngsten Daten zu den Hemmungsmechanismen dieser neuen Wirkstoffe, ihre antimikrobielle Aktivität und die Fortschritte bei ihren klinischen Versuchen. Avibactam und MK-7655 gehören zu einer neuen Klasse von Nicht-β-Lactam-β-Lactamase-Inhibitoren, den Diazabicyclooctanen (DBO), die ein breiteres Wirkungsspektrum als andere Inhibitoren aufweisen. Jüngste Modifikationen von Boronsäure (BA)-Verbindungen haben zu sehr potenten E. coli AmpC-Inhibitoren geführt, die mit Spannung erwartet werden. Schließlich ist die Entdeckung eines „universellen“ β-Lactamase-Hemmers ein wichtiges Ziel sowohl der akademischen Welt als auch der pharmazeutischen Industrie gewesen, hat sich aber als recht schwierig erwiesen. Neue Daten zeigen, dass dieses Ideal möglicherweise nicht realisierbar ist und Forscher, die die Mechanismen der β-Lactamase-Hemmung untersuchen, wahrscheinlich alternative Strategien entwickeln müssen.

Diazabicyclooctane

Avibactam

Avibactam (AVI) ist eine Nicht-β-Lactam-Verbindung aus der Klasse der DBOs (Abbildung 2). Als β-Lactamase-Inhibitor inaktiviert AVI β-Lactame durch eine reversible schnelle Acylierung und relativ langsame Deacylierungsreaktion. Gegen die meisten Klasse-A- und Klasse-C-β-Lactamasen führt dies zu einem niedrigen Umsatzverhältnis (Ehmann et al., 2012). Die β-Lactamase-Hemmung durch AVI ist größtenteils reversibel und AVI weist eine Halbwertszeit von 16 min für TEM-1 auf, was einer Generationszeit von E. coli sehr nahe kommt (Ehmann et al., 2012). Trotz der Reversibilität von AVI bleibt AVI also voraussichtlich während eines Großteils des gesamten Generationszyklus von E. coli an TEM-1 gebunden und hält das Enzym somit inaktiv. Im Gegensatz zu Clavulansäure und Sulbactam induziert AVI keine β-Lactamase-Produktion (Coleman, 2011). Neben TEM-1 und SHV-1 gehören zu den klinisch wichtigen β-Lactamasen, die von AVI leicht gehemmt werden, die Serin-Carbapenemase KPC-2, das ESBL CTX-M-15, β-Lactamasen der Klasse C wie AmpC und einige Enzyme der Klasse D (OXA-48).

Eine interessante Entwicklung ist die Kombination dieses DBO-Inhibitors mit einer Reihe von β-Lactam-Antibiotika, die traditionell zur Behandlung gramnegativer Bakterien eingesetzt werden. Trotz der Tendenz dieser Antibiotikaklasse, ESBLs zu selektieren, werden Cephalosporine mit erweitertem Wirkungsspektrum als potenzielle Partner angesehen, da sie ein breiteres Wirkungsspektrum haben. Infolgedessen hat die Kombination aus Ceftazidim und AVI eine starke Aktivität gegen K. pneumoniae, das ESBLs wie SHV-5, andere ESBLs und AmpC-Enzyme trägt, und auch gegen die meisten Klebsiella spp. mit dem KPC-Enzym (Livermore et al., 2011). Gegen P. aeruginosa hebt AVI die AmpC-vermittelte Ceftazidim-Resistenz auf und senkt die MHK für vollständig dereprimierte Mutanten und Isolate auf ≤8 mg/L (Mushtaq et al., 2010). Leider fehlt Ceftazidim-AVI die Aktivität gegen A. baumannii und die meisten anaeroben Bakterienarten (Citron et al., 2011; Zhanel et al., 2013).

Neue Daten aus registrierten klinischen Studien zeigen, dass Ceftazidim-AVI bei komplizierten Harnwegsinfektionen (UTI) und komplizierten intraabdominalen Infektionen (cIAI), einschließlich solcher, die durch Cephalosporin-resistente gramnegative Organismen mit erweitertem Spektrum verursacht werden, ebenso wirksam ist wie eine Carbapenemtherapie (Zhanel et al., 2013). Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie mit Ceftazidim-AVI plus Metronidazol bei der Behandlung von cIAI eine günstige klinische Ansprechrate im Vergleich zu Meropenem festgestellt (Lucasti et al., 2013).

Ceftarolin ist ein neuartiges halbsynthetisches Cephalosporin gegen Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) mit Breitspektrum-Aktivität. Die Kombination von Ceftarolin-AVI ist gegen Enterobacteriaceae aktiv, die KPC, verschiedene ESBL (CTX-M-Typen) und AmpC (chromosomal dereprimierte oder plasmidvermittelte Enzyme) produzieren, sowie gegen solche, die mehr als einen dieser β-Laktamase-Typen produzieren (Castanheira et al., 2012b). Die Aktivität von Ceftarolin gegen Acinetobacter spp. und P. aeruginosa ist jedoch begrenzt. In einer klinischen Studie zu diabetischen Fußinfektionen (die häufig polymikrobiell sind) senkte Ceftarolin-AVI die Ceftarolin-MHKs für resistente Enterobacter spp. und einen Morganella-Stamm sowie für die Anaerobier Bacteroides fragilis und Prevotella spp. (Goldstein et al., 2013a). Eine klinische Phase-2-Studie, in der Ceftarolin-AVI mit Doripenem bei Erwachsenen mit komplizierten Harnwegsinfektionen verglichen wird, ist im Gange1

Monobactame widerstehen der Hydrolyse durch MBLs, daher ist Aztreonam ein weiterer vielversprechender Partner für AVI. Wenn beispielsweise Enterbacteriaceae- und P. aeruginosa-Stämme MBLs tragen und ESBLs oder AmpC mitproduzieren, würde Aztreonam auf die MBLs abzielen, während Avibactam die ESBLs und AmpC hemmen würde (Livermore et al., 2011; Crandon et al., 2012). Da die Sicherheit und Wirksamkeit von Aztreonam in der klinischen Praxis bereits etabliert sind, wird diese Kombination eine sehr willkommene Ergänzung der Antibiotika-Rezeptur sein.

MK-7655

MK-7655, ein neuartiger DBO, der AVI strukturell ähnlich ist, jedoch einen zusätzlichen Piperidinring aufweist, zeigt in Kombination mit Imipenem Synergieeffekte gegen KPC-produzierende K. pneumoniae und P. aeruginosa, die AmpC exprimieren (Abbildung 2; Mangion et al., 2011; Hirsch et al., 2012). Studien zeigen, dass MK-7655 bei einer Konzentration von 4 mg/L die Imipenem-MHKs für Enterobacteriaceae mit KPC-Carbapenemasen von 16-64 mg/L auf 0,12-1 mg/L senkt (Livermore et al., 2013). Interessanterweise werden Synergieeffekte auch bei Enterobacteriaceae mit Carbapenem-Resistenz beobachtet, die durch Porinverlust vermittelt wird. Bei den Stämmen von P. aeruginosa senkt MK-7655 in einer Dosierung von 4 mg/L die MHK von Imipenem für alle Isolate, mit Ausnahme derjenigen mit MBL.

Zwei separate klinische Phase-2-Studien mit zwei Dosierungen (125 mg oder 250 mg) von MK-7655 plus Imipenem-Cilastatin im Vergleich zu Imipenem-Cilastatin allein zur Behandlung von komplizierten Harnwegsinfektionen oder cIAI wurden Anfang 20121 begonnen. Die Ergebnisse dieser Studien werden mit Spannung erwartet.

BAs

Die hemmende Wirkung von BAs auf β-Laktamasen ist seit mehreren Jahrzehnten bekannt. Bor bildet eine reversible Bindung mit β-Laktamasen. Neuere Studien haben gezeigt, dass verschiedene BAs hochaffine Inhibitoren der AmpC-β-Lactamase von E. coli, der Klasse-A-β-Lactamasen TEM-1, CTX-M und SHV-1 sowie der Klasse-C-β-Lactamase ADC-7 aus Acinetobacter spp. und P. aeruginosa sind (Drawz et al., 2010a; Winkler et al., 2013). Viele BAs befinden sich in einem frühen Entwicklungsstadium, doch die Entwicklung dieser Verbindungen schreitet rasch voran.

Trotz der großen Zahl von BAs in der Entwicklung steht bisher nur eine einzige kurz vor der klinischen Prüfung. RPX7009 wurde erstmals auf der Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2012 vorgestellt und ist ein neuer Bor-basierter Inhibitor, der in Kombination mit Biapenem entwickelt wird (RPX2003; Abbildung 3; Castanheira et al., 2012a; Hecker et al., 2012; Sabet et al., 2012). RPX7009 besitzt keine direkte antibakterielle Aktivität, aber es verstärkt die Aktivität von Biapenem gegen Carbapenemase-produzierende Enterobacteriaceae der Klasse A (z. B. KPC, SME oder IMI/NMC-A; Livermore und Mushtaq, 2013). Darüber hinaus senkt RPX7009 die MHKs von Biapenem gegen Enterobacteriaceae mit komplexem β-Lactamase-Hintergrund (AmpC- oder ESBL-Aktivität) und Porin-Verlust. Leider hemmt RPX7009 keine Klasse B MBLs und Klasse D Carbapenemasen. Gegen Bacteroides und andere ausgewählte Anaerobier zeigen Biapenem und RPX7009 eine vergleichbare Aktivität wie Meropenem allein (Goldstein et al., 2013b). Bei anderen Anaerobiern (Fusobacterium spp und Prevotella) sind Biapenem und RPX7009 angemessen aktiv. Eine bemerkenswerte Ausnahme bilden Clostridien, bei denen die Spanne bis zu 8 mg/L reicht. Wie erwartet ist die Aktivität gegen MBL-produzierende Bacteroides gering.

BAL30072 und BAL30376

BAL30072 (Abbildung 4) ist ein neuartiges Siderophor-Monosulfactam, das Aztreonam ähnelt. BAL30072 zeigt Aktivität gegen ein breites Spektrum gramnegativer Bazillen, darunter Acinetobacter spp., P. aeruginosa, Burkholderia cepacia und einige MDR Enterobacteriaceae (Page et al., 2010; Russo et al., 2011; Higgins et al., 2012). BAL30072 ist wirksam gegen Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae, einschließlich solcher mit AmpC-, ESBL- und KPC-Enzymen, gegen P. aeruginosa, einschließlich der meisten Stämme mit MBLs, und gegen die meisten Isolate von A. baumannii mit Ausnahme derjenigen, die OXA-58 produzieren (Mushtaq et al., 2013). Bei den K. pneumoniae ST258-Isolaten, die KPC tragen, wird jedoch weiterhin eine Resistenz beobachtet. Der Zusatz von Meropenem zu BAL30072 erhöht die Aktivität gegen bestimmte individuelle Isolate von A. baumannii. BAL30072 befindet sich derzeit in einer Phase-1-Studie und wird in der künftigen klinischen Entwicklung wahrscheinlich mit Meropenem kombiniert werden1.

Neben BAL30072 haben Forscher eine weitere Verbindung mit breiter Aktivität gegen β-Laktamasen namens BAL30376 entwickelt, die drei β-Laktame kombiniert: das Siderophor-Monobactam BAL19764, den verbrückten Monobactam-β-Laktamase-Inhibitor BAL29880 für Cephalosporinasen der Klasse C und Clavulansäure zur Hemmung von Enzymen der Klasse A (Bush und Macielag, 2010). Weitere In-vitro-Analysen und Tierstudien zu BAL30376 sind erforderlich, bevor der Entwicklungsweg klar ist.

New Carbapenems and Beyond

Die ursprünglich in den 1970er Jahren entwickelten Carbapeneme gehören zu den Antibiotika mit dem breitesten Wirkungsspektrum im klinischen Einsatz. Ein großer Vorteil dieser Wirkstoffklasse ist ihre Stabilität gegen die Hydrolyse durch viele ESBLs und Cephalosporinasen der Klasse C. Die einzigartige Eigenschaft der Carbapeneme, die ihre Aufnahme in diese Übersicht rechtfertigt, ist ihre Fähigkeit, sowohl Klasse-A- als auch Klasse-C-β-Laktamasen zu hemmen (Drawz und Bonomo, 2010; Papp-Wallace et al., 2011), sowie ihre hohe Affinität zu den bakteriellen Transpeptidasen und Carboxypeptidasen, die die Zellwand auf Peptidoglykanbasis synthetisieren. Die Carbapenem-Klasse der β-Lactame wirken als „langsame Substrate“. Kristallographische Analysen zeigen, wie diese Verbindungen die serinbasierten Enzyme der Klassen A und C inaktivieren, indem sie im aktiven Zentrum einzigartige Konformationen annehmen, die eine Hydrolyse benachteiligen (Carbonylsauerstoff außerhalb des Oxyanionlochs). In den verbleibenden Teilen dieses Abschnitts werden die vielversprechenden Eigenschaften einiger dieser Carbapeneme untersucht, die sich von Imipenem, Meropenem, Ertapenem und Doripenem unterscheiden.

Biapenem ist seit 2002 in Japan erhältlich und befindet sich derzeit in den USA in einer klinischen Studie der Phase 2. Biapenem erreicht eine hohe Konzentration im Atemwegsgewebe, was es zu einer attraktiven Wahl für Lungeninfektionen macht (Bassetti et al., 2011). Biapenem wird von MBLs hydrolysiert, und sein bicyclisches Derivat hat eine hohe Affinität zu diesen Enzymen (Garau et al., 2005). Jüngste experimentelle Beweise zeigen, dass es möglich sein könnte, neue kompetitive Inhibitoren von B2-MBLs durch Modifikation dieser bicyclischen Verbindung zu erhalten (Gatti, 2012).

Razupenem (SMP-601; Abbildung 5) ist ein β-Methylcarbapenem mit Aktivität gegen MRSA, Enterokokken einschließlich Enterococcus faecium und viele Arten von Enterobacteriaceae. Die Aktivität von Razupenem wird durch ESBLs nicht aufgehoben, aber AmpC und Carbapenemasen der Klasse A scheinen sie stärker zu beeinträchtigen als Ertapenem oder Imipenem (Livermore et al., 2009). Pharmakodynamische Daten deuten darauf hin, dass Razupenem für E. coli, Proteus mirabilis und Klebsiella spp. genauso dosiert werden kann wie für MRSA (MacGowan et al., 2011). Die Entwicklung von Razupenem wurde jedoch eingestellt.

LK-157 ist ein neuartiges trizyklisches Carbapenem mit starker Hemmaktivität gegen Serin-β-Lactamasen (Abbildung 5; Plantan et al., 2007). LK-157 ist ein enges strukturelles Analogon zu Sanfetrinem, einem oralen Breitspektrum-Antibiotikum, dessen Entwicklung nach klinischen Studien der Phase 2 eingestellt wurde (Babini et al., 1998). LK-157 stellt die verminderte Aktivität von β-Laktam-Antibiotika gegen eine Reihe von Bakterienstämmen wieder her, die ESBLs der Klasse A (außer CTX-M und KPC) sowie β-Laktamasen der Klasse C produzieren (Paukner et al., 2009). Bemerkenswert ist, dass Daten aus einem Ratten-Jejunum-Modell darauf hindeuten, dass die Verbindung eine gute Bioverfügbarkeit aufweist, was die spannende Möglichkeit eines oralen Breitspektrum-Wirkstoffs gegen Enzyme der Klassen A und C eröffnet (Iglicar et al., (Iglicar et al., 2009).

S-649266 ist ein neuartiges Cephem-Antibiotikum, das verspricht, gegen MBLs stabil zu sein2 Einzelheiten zu diesem Wirkstoff stehen noch aus, aber erste Berichte deuten darauf hin, dass S-649266 gegen MBL-produzierende Stämme stabil und gegen A. baumannii, Stenotrophomonas maltophilia und Burkholderia spp. Es handelt sich hierbei nicht um einen neuen β-Lactamase-Inhibitor, aber die Aktivität gegen MBLs verdient große Aufmerksamkeit.

CXA-202 ist die Kombination von Ceftolozan (CXA-201) mit Tazobactam (Abbildung 5). Diese Formulierung zielt auf P. aeruginosa und andere MDR-Stämme ab und wurde bereits in Phase 3-Studien getestet. Per se handelt es sich nicht um einen neuartigen β-Laktamase-Hemmer, sondern um einen neuen Partner. Die verstärkte Aktivität des Cephalosporin-Partners wird genau untersucht werden, da diese Kombination ein neues Testparadigma in diesem Bereich darstellt.

Inhibitoren von Klasse-B-Enzymen

Abgesehen von Aztreonam-AVI, BAL30072 und S-649266 hat keines der anderen oben genannten experimentellen β-Lactame und β-Lactamase-Inhibitoren eine signifikante Aktivität gegen Isolate, die MBLs exprimieren. Dies ist problematisch, da sich MBLs durch mobile genetische Elemente schnell ausbreiten können, wie das weltweite Auftreten von NDM-1 gezeigt hat (Liu et al., 2013).

Die hydrolytischen Mechanismen von MBLs unterscheiden sich deutlich von anderen Klassen von β-Lactamasen und erfordern je nach Unterklasse ein oder zwei Zinkatome. Im Vergleich zu den besser untersuchten Enzymen der Klassen A und C ist unser Verständnis der MBLs erst im Entstehen begriffen (Dubus et al., 1995; Powers und Shoichet, 2002; Chen et al., 2006, 2009; Fisher und Mobashery, 2009). Eine Klasse von Wirkstoffen, die vielversprechend gegen MBLs zu sein scheinen, sind die Thiolderivate. Thiole, darunter das blutdrucksenkende Medikament Captopril, hemmen mehrere MBL, darunter NDM-1 und Enzyme der Unterklassen B1, B2 und B3, wirksam (Heinz et al., 2003; King et al., 2012). Thiolverbindungen nutzen die gleichen Mechanismen der Zinkchelation und der hydrolytischen Verdrängung. Weitere klinische Studien, bei denen diese Verbindungen in Kombination mit Antibiotika eingesetzt werden, scheinen gerechtfertigt.

Herausforderungen bei der Hemmung von Enzymen der Klasse D

Ähnlich wie die MBLs in ihrer Vielfalt werden die β-Lactamasen der Klasse D aufgrund ihrer Fähigkeit, Oxacillin zu hydrolysieren, als OXA-Typ bezeichnet. Ihre Substratprofile reichen von einem engen bis zu einem breiten Spektrum, einschließlich Carbapeneme (Nazik et al., 2012). Gegenwärtig sind keine β-Lactamase-Inhibitoren verfügbar, die gegen Enzyme der Klasse D wirksam sind, aber es gibt vielversprechende Daten.

Sehr viele Inhibitoren von Enzymen der Klasse D befinden sich in der Entwicklung. So zeigen substituierte Penicillinsulfone Wirksamkeit gegen eine Reihe von OXA-Enzymen, darunter OXA-24/40, ein klinisch relevantes Enzym in A. baumannii (Bou et al., 2010; Drawz et al., 2010b). Ein in der Entwicklung befindlicher Wirkstoff, 4,7-Dichlor-1-benzothien-2-yl sulfonylaminomethyl BA (DSABA), ist der erste BA-basierte Klasse-D-Enzymhemmer. DSABA hemmt auch Enzyme der Klassen A und C und zeigt eine Synergie mit Imipenem gegen A. baumannii (Tan et al., 2010). Eine Reihe von Thiophenyloximphosphonat-β-Lactamase-Hemmern mit Wirksamkeit gegen OXA-24/40 wurde ebenfalls entdeckt (Tan et al., 2011). Interessant ist, dass eine Verbindung die MHK von Imipenem gegen einen hochgradig Imipenem-resistenten Stamm von OXA-24/40 produzierendem A. baumannii senkt.

Auswahl des richtigen Partner-Antibiotikums und die bevorstehenden Herausforderungen

Die Bestimmung des idealen β-Lactams für einen bestimmten β-Lactamase-Inhibitor und die Festlegung des Verhältnisses des Inhibitors zu diesem β-Lactam ist ein komplexer Prozess. In der Tat wurde vorgeschlagen, dass mehrere Überlegungen berücksichtigt werden sollten: (1) die Fähigkeit des Inhibitors, den β-Lactamring vor der Hydrolyse durch wichtige Zielenzyme zu schützen; (2) die Menge des Inhibitors, die zum Schutz des β-Lactamrings erforderlich ist; (3) die Durchführbarkeit und Stabilität der Formulierung; (4) pharmakokinetische und Dosierungsparameter; und (5) die Kosten (Shlaes, 2013). Es ist jedoch schwierig, standardmäßige pharmakokinetische und pharmakodynamische Indizes für Inhibitoren zu verwenden, da sie eine schwache bis gar keine intrinsische antimikrobielle Aktivität aufweisen und in der Regel mit einem aktiven antimikrobiellen Mittel kombiniert werden. Die mathematische Modellierung ist eine Möglichkeit, diese Herausforderungen zu bewältigen. Die Verwendung mathematischer Systeme in pharmakodynamischen Modellen kann dabei helfen, Therapieschemata für Inhibitoren zu definieren, um zu verhindern, dass ein Medikament aufgrund von Dosierungsfehlern fälschlicherweise als unwirksam eingestuft wird (Bush, 2012).

Der Bericht über ein einzelnes Isolat von K. pneumoniae, das eine Serin-Carbapenemase, eine MBL, eine ESBL und eine plasmidkodierte AmpC-Carbapenemase produziert, unterstreicht die Herausforderung des Einsatzes von β-Laktam-Antibiotika im klinischen Umfeld (Pournaras et al., 2010). Die Behandlung dieser Art von Erregern mit einem β-Lactam erfordert wahrscheinlich ein Antibiotikum mit hoher Stabilität gegen viele gängige β-Lactamasen (z. B. Aztreonam), zusammen mit zwei oder mehr β-Lactamase-Inhibitoren, die MBLs und Serin-β-Lactamasen hemmen. Ein Beispiel ist die Dreifachverbindung BAL30376 (Bush und Macielag, 2010; Livermore et al., 2010; Page et al., 2011). BAL30376 wirkt nicht nur bakterizid gegen ein breites Spektrum von β-Lactamase-produzierenden Organismen, einschließlich Stämmen, die gegen andere β-Lactame resistent waren (mit Ausnahme von KPC-Carbapenemasen), sondern ist auch relativ unempfindlich gegenüber der Selektion resistenter Mutanten (Page et al, 2011).

Zukunftsperspektive

Die meisten der in diesem Beitrag untersuchten Wirkstoffe befinden sich in präklinischen Stadien und sind (mit Ausnahme von AVI und MK-7655) noch Jahre von der Verfügbarkeit entfernt. Daher muss das Tempo der Arzneimittelentwicklung erhöht werden, um das Ziel der Infectious Diseases Society of America zu erreichen, bis 2020 zehn neue systemische Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen durch resistente Bakterien zu entwickeln (Infectious Diseases Society of America, 2010; Boucher et al., 2013). Der Mangel an Arzneimittelkandidaten, die potenziell gegen MBLs wirksam sind, gibt Anlass zu großer Sorge. Bei Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, die MBLs beherbergen, sind die Behandlungsmöglichkeiten auf Polymyxine, Tigecyclin und Fosfomycin beschränkt. Darüber hinaus werden weltweit mit alarmierender Häufigkeit neue β-Laktamasen gemeldet, was unser bestehendes Antibiotika-Armamentarium weiter belastet (Lamoureaux et al., 2013). Während neuartige β-Laktamase-Inhibitoren mit neuen Wirkmechanismen wesentliche Fortschritte im Vergleich zu den derzeit verfügbaren Wirkstoffen bieten, sind schrittweise Fortschritte bei bestehenden Klassen ebenfalls wertvoll und sollten gefördert werden (Page und Heim, 2009). Die lange Suche nach einem universellen β-Lactamase-Hemmer wird immer mehr zu einer Quijote, und pragmatischere Ansätze, wie z. B. Wirkstoffkombinationen, sind jetzt ein führendes Paradigma.

Eine Fülle von Strategien zur Belebung der Arzneimittelentwicklung wurde kürzlich vorgeschlagen (Infectious Diseases Society of America, 2012; Spellberg et al., 2013). Dazu gehören die Durchführung von Überlegenheitsprüfungen und organismusspezifischen klinischen Studien, Transparenz durch öffentliche Berichterstattung über den Antibiotikaeinsatz in Verbindung mit der Kostenerstattung, der Einsatz molekularer Verfahren zur diagnostischen Bestätigung von Antibiotikaindikationen und die Erforschung von Wirkstoffen, die die Immunreaktion des Wirts auf Pathogene verändern, um die Resistenzauswahl zu umgehen. Wir schlagen auch vor, dass alternative Wirkstoffe mit Aktivität gegen β-Laktamasen in Betracht gezogen werden. Zusätzliche Forschungsstudien sind gerechtfertigt, zumal MBLs wichtige Treiber von panresistenten Phänotypen sind. Wir bleiben in unserem Ausblick positiv, da die bisherigen Fortschritte die Zuversicht rechtfertigen, dass neue Medikamente sehr bald zur Verfügung stehen werden.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Danksagungen

Dr. R. Watkins wird durch einen Forschungszuschuss der Akron General Foundation unterstützt. Er berichtet über keine finanziellen Interessenkonflikte. Bei der Erstellung dieses Manuskripts wurde keine Schreibhilfe in Anspruch genommen. Diese Arbeit wurde zum Teil durch Mittel und/oder Einrichtungen des Cleveland Department of Veterans Affairs, des Veterans Affairs Career Development Program für Dr. K. M. Papp-Wallace, des Veterans Affairs Merit Review Program und des Geriatric Research Education and Clinical Center Veterans Integrated Service Network 10 für Dr. R. A. Bonomo unterstützt. Das National Institute of Allergy and Infectious Diseases der National Institutes of Health unterstützte diese Arbeit unter den Award-Nummern R01 AI100560 und R01 AI063517 an Dr. R. A. Bonomo ebenfalls. Der Inhalt liegt in der alleinigen Verantwortung der Autoren und gibt nicht unbedingt die offiziellen Ansichten der National Institutes of Health wieder. Dr. K. M. Papp-Wallace und Dr. R. A. Bonomo erhalten Forschungsmittel von AstraZeneca, und Dr. R. A. Bonomo wird außerdem durch Forschungszuschüsse von Merck und Rib-X unterstützt.

Fußnoten

1. ^www.clinicaltrials.gov
2. ^www.shionogi.com/pdf/RDmeeting2012.pdf