Frontiers in Neuroscience
- Einführung
- Methoden
- Probanden
- Experimentelle Aufgabe
- fNIRS-Messungen
- Analyse der fNIRS-Daten
- Statistische Analyse
- Ergebnisse
- Verhaltensleistung
- fNIRS
- Diskussion
- Verhaltensleistung bei der Go/No-Go-Aufgabe
- fNIRS
- Grenzwerte
- Schlussfolgerung
- Ethikerklärung
- Beiträge der Autoren
- Erklärung zu Interessenkonflikten
- Danksagung
Einführung
Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) ist eine der häufigsten neuropsychiatrischen Störungen bei Kindern und betrifft 3 bis 5 % der Kinder im Schulalter. ADHS ist vor allem durch altersuntypische Symptome wie Hyperaktivität, Unaufmerksamkeit und Impulsivität gekennzeichnet (American Psychiatric Association, 2013). Diese primären Symptome lassen sich bei Kindern mit ADHS in den frühen Grundschuljahren feststellen (Mucina, 2005). Darüber hinaus entwickeln Kinder mit ADHS häufig Komorbiditäten wie oppositionelles Trotzverhalten, antisoziales Verhalten, Drogenmissbrauch und Probleme im Zusammenhang mit Verhalten und Lernen im späteren Leben (Klassen et al., 2004; Wehmeier et al., 2010). Die kognitiven Funktionen sind bei dieser Störung leicht beeinträchtigt (Sergeant et al., 2002). Die ADHS beeinträchtigt insbesondere die Reaktionshemmung, d. h. die Fähigkeit, unangemessene Gedanken und Handlungen zu unterdrücken. In mehreren Studien wurde festgestellt, dass eine Hemmungsstörung ein zentraler neurophysiologischer Defekt bei ADHS ist (Durston et al., 2003; Smith et al., 2006; Bledsoe et al., 2010), und der präfrontale Kortex (PFC) ist eine der wichtigsten Regionen, die die Reaktionshemmung stark beeinflusst (Schmitz et al., 2006; Zang et al., 2006; Kana et al., 2007).
Nach dem kognitiven Modell von Barkley umfasst die Reaktionshemmung drei miteinander verbundene Prozesse: (1) Hemmung einer anfänglichen, präpotenten Reaktion, (2) Stoppen einer laufenden oder verzögerten Reaktion und (3) Begrenzung der Interferenz oder Ablenkbarkeit während der Verzögerungszeiten (Barkley, 1997). Die Go/No-Go-Aufgabe ist eine klassische neuropsychologische Aufgabe, die im klinischen Umfeld häufig zur Beurteilung der Reaktionshemmung eingesetzt wird (Casey et al., 1997; Smith et al., 2006; Fang et al., 2010; Monden et al., 2012a). Bei dieser Aufgabe wird die präpotente Tendenz, eine Reaktion auszuführen, gehemmt. Diese Hemmung kann nur in der Phase der Reaktionsauswahl oder -ausführung auftreten (Rubia et al., 2001; Xiao et al., 2012). Die Überschneidung von Stimulus und Reaktion führt zu anderen Formen der Interferenz (Rubia et al., 2001; Wager et al, 2005).
Die funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) kann Veränderungen der Konzentrationen von sauerstoffhaltigem, deoxygeniertem und Gesamthämoglobin (Oxy-HB, Deoxy-HB und Gesamt-HB) in der Hämodynamik des Gehirns messen, indem die Absorption von Nahinfrarotlicht (normalerweise im Bereich von 700-1.000 nm) gemessen wird, das durch die Kopfhaut projiziert wird (Liao et al., 2013), 2013). fNIRS liefert ein indirektes Maß für die neuronale Aktivität auf der Grundlage von Veränderungen der Blutsauerstoffversorgung aufgrund von Stoffwechselprozessen im Kortex (Vanderwert und Nelson, 2014). So können wir die Hirnaktivierung von ADHS-Kindern während neuropsychologischer Tests mit fNIRS bewerten. fNIRS hat viele Vorteile, wie z. B. Nichtinvasivität, nicht strahlende Eigenschaft und Unempfindlichkeit gegenüber Bewegungsartefakten; fNIRS liefert auch Daten mit hoher zeitlicher Auflösung im Vergleich zu fMRI (Quaresima et al, 2012).
Mehrere Forscher nutzten fNIRS, um Unterschiede in der PFC-Aktivierung bei Aufgaben zur Reaktionshemmung (z. B. Go/No-Go-Test) zwischen Kindern mit ADHS und vergleichbaren Kindern mit typischer Entwicklung (TD-Kinder) zu untersuchen. Kinder mit ADHS zeigten eine geringere PFC-Aktivierung im Vergleich zu TD-Kindern. Die Lokalisierung der hemmungsassoziierten Aktivierung innerhalb des frontalen Kortex ist jedoch in früheren Studien, die fNIRS und Go/No-Go-Aufgaben verwendeten, uneinheitlich. Monden (Monden et al., 2012a) verwendete fNIRS, um Kinder mit ADHS bei der Ausführung von Aufgaben zur Reaktionshemmung zu untersuchen; die Ergebnisse zeigten ein verringertes Aktivierungsniveau des rechten inferioren frontalen Gyrus/mittleren frontalen Gyrus. In der Studie von Fangyue (Fang et al., 2010) wurden Kinder mit ADHS gebeten, hemmende Aufgaben auszuführen; die fNIRS-Ergebnisse zeigten, dass Kinder mit ADHS während der Go/No-Go-Aufgabe eine schwache Aktivierung im linken PFC zeigten. Umgekehrt zeigten Kinder mit ADHS in der Studie von Inoue (Inoue et al., 2012) eine signifikant reduzierte Aktivierung in den bilateralen frontalen Bereichen im Vergleich zu Kindern mit TD während der No-Go-Bedingung, die eine Hemmung erfordert.
In dieser Studie haben wir die Aktivierung von Kindern mit ADHS und TD-Kindern im PFC während der Go/No-Go-Aufgabe mittels fNIRS untersucht. Wir gehen davon aus, dass die Hirnaktivität bei Patienten mit ADHS im Gegensatz zu Kontrollpersonen im PFC verändert ist.
Methoden
Probanden
Vierzehn Kinder mit ADHS wurden vom Children’s Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics rekrutiert und mit 15 TD-Kindern verglichen, die aus der örtlichen Gemeinde rekrutiert wurden (Tabelle 1). Die Teilnehmer waren hinsichtlich Alter, Geschlecht, Gesamt-IQ und Händigkeit gruppengleich. Alle Teilnehmer waren Rechtshänder mit einem Durchschnittsalter von 6-9 Jahren. Personen, die die DSM-V-Kriterien für ADHS erfüllten, wurden in die ADHS-Gruppe aufgenommen. Der IQ wurde anhand der chinesischen Version der Wechsler Intelligence Scale for Children-Revised ermittelt, und der IQ-Wert der Teilnehmer lag bei ≥70. Die TD-Kinder hatten keine Vorgeschichte von geistigen oder neurologischen Störungen. Zu den Ausschlusskriterien für alle Probanden gehörten Krampfanfälle oder Kopftraumata in der Vorgeschichte sowie die Diagnose einer neurologischen Störung, einer genetischen Störung oder einer schweren Erkrankung. Die schriftliche Zustimmung der Eltern aller Probanden wurde eingeholt. Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Children’s Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics genehmigt.
Tabelle 1. Demografische und klinische Profile von ADHS-Kindern und TD-Kindern.
Experimentelle Aufgabe
Die Go/No-Go-Aufgabe wurde von E-Prime2.0 erstellt und auf einem 17″-Desktop-Computerbildschirm dargestellt. Der Abstand zwischen den Augen der Versuchspersonen und dem Bildschirm betrug ~50 cm. Die als Block konzipierte Aufgabe bestand aus sechs Blocksätzen (Abbildung 1). Jeder Satz bestand aus abwechselnden „Go“- (Grundlinie) und „Go/No-Go“-Blöcken (Ziel). Zu Beginn eines jeden Blocks wurde eine 3 Sekunden dauernde Instruktion präsentiert. Jeder Block enthielt 24 Versuche, und jeder Versuch dauerte 1 s. Die gesamte Aufgabe dauerte 5,4 Minuten. In der Go-Bedingung wurde den Versuchspersonen eine zufällige Folge von zwei Buchstaben („A“ und „B“) präsentiert und sie mussten auf beide Buchstaben reagieren. In Go/No-Go-Blöcken wurden die Probanden aufgefordert, auf den Buchstaben „O“ zu reagieren und ihre Reaktion auf den Buchstaben „X“ zu unterdrücken. Alle Probanden wurden angewiesen, auf jeden Buchstaben so schnell wie möglich zu reagieren. Die Teilnehmer antworteten mit dem Zeigefinger der rechten Hand. Jeder Teilnehmer führte vor den Messungen einen Übungsblock durch, um sicherzustellen, dass er die Anweisung verstanden hatte. Wir wählten ein go/no-go-Verhältnis von 50 % (Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012a; Nagashima et al., 2014). Die Reaktionszeit (RT) von Go-Versuchen und die Genauigkeit (ACC) für Go- und No-Go-Versuche wurden aufgezeichnet.
Abbildung 1. Aufgabendesign.
Nr: Die Anzahl der richtigen Antworten. Nt: Die Gesamtzahl der Antworten.
fNIRS-Messungen
Veränderungen in der Konzentration von Oxy-HB, Deoxy-HB und Gesamt-HB (mM.mm) wurden im PFC mit einem kontinuierlichen Mehrkanal-fNIRS-Gerät (ETG-4000; Hitachi Medical Corporation, Kashiwa, Japan) aufgezeichnet, das mit zwei verschiedenen Wellenlängen von Nahinfrarotlicht (695 und 830 nm) arbeitete. Wir verwendeten ein Sondenset mit 17 Quellen und 16 Detektoren, um 52 fNIRS-Messkanäle zu erhalten (Abbildung 2). Die optischen Daten wurden auf der Grundlage des modifizierten Beer-Lambert-Gesetzes (Cope et al., 1988) ausgewertet. Die fNIRS-Daten wurden mit einer Abtastrate von 10 Hz gemessen. Das Sondenset wurde unter Berücksichtigung der relevanten Standardpositionen des internationalen 10-20-Systems für die EEG-Elektrodenplatzierung (Klem et al., 1999; Okamoto et al., 2004) am Kopf platziert. Die mittlere inferiore Optode wurde auf Fpz platziert, und die inferiore Reihe der Optoden wurde in Richtung T3 oder T4 ausgerichtet (Schecklmann et al., 2010).
Abbildung 2. Die Karte der fNIRS-Kanäle. Jeder rote Punkt auf dem Standard-Gehirnmodell stellt einen fNIRS-Kanal dar.
Analyse der fNIRS-Daten
Um die fNIRS-Daten zu analysieren, konzentrierten wir uns auf das Oxy-HB-Signal, da es empfindlicher auf Veränderungen des zerebralen Blutflusses reagiert als Deoxy-HB und Gesamt-HB (Strangman et al., 2002; Hoshi, 2003), sowie auf sein höheres Signal-Rausch-Verhältnis (Strangman et al., 2002) und seine Zuverlässigkeit bei Wiederholungstests (Plichta et al., 2006). Die Zeitseriendaten jedes Kanals für die fNIRS-Daten wurden durch Filtration mit einem digitalen Bandpass zwischen 0,01 und 0,8 Hz vorverarbeitet. Eine Basislinienkorrektur von Oxy-HB (10 s vor der Aufgabe) wurde durchgeführt, um die zeitliche Drift auszugleichen. Wir wählten relativ stabile Blocksignale ohne Kopfbewegung und offensichtliches Rauschen für die weitere Analyse durch visuelle Inspektion der Signale aus. Wir berechneten den Intertrial-Mittelwert der Unterschiede zwischen den Spitzenwerten der Oxy-HB-Signale (4-24 s nach Beginn des Go/No-Go-Blocks) und der Basislinie (14-24 s nach Beginn des Go-Blocks) (Nagashima et al., 2014). Um zu untersuchen, ob die Oxy-HB-Änderung im Go/No-Go-Block im Vergleich zur Baseline signifikant ansteigt, wurden die durchschnittlichen Änderungen der Oxy-HB-Konzentration während jeder Aufgabe abzüglich der durchschnittlichen Änderungen in der Baseline-Periode vor der Aufgabe bestimmt und statistisch analysiert.
Statistische Analyse
Die Oxy-HB-Signale wurden statistisch in einer kanalweisen Weise analysiert. Zunächst untersuchten wir den Unterschied zwischen den Veränderungen des Oxy-HB-Spitzenwertes und dem Ausgangswert bei Probanden mit ADHS. Zweitens untersuchten wir den Unterschied zwischen den Veränderungen des Oxy-HB-Spitzenwerts und dem Ausgangswert bei den Kontrollpersonen. Drittens wurde der Unterschied zwischen den Veränderungen des Oxy-HB-Peaks bei Probanden mit ADHS und Kontrollpersonen berechnet.
In Schritt 1 und Schritt 2 untersuchten wir den Unterschied zwischen den Veränderungen des Oxy-HB-Peaks und dem Ausgangswert für jeden Probanden mithilfe von t-Tests mit einer Stichprobe. Um unterschiedliche Hirnaktivitäten zwischen ADHS- und Kontrollgruppen festzustellen, verwendeten wir einen zweiseitigen unabhängigen t-Test auf die Differenz der Veränderungen im Oxy-HB-Peak, um Kanäle zu identifizieren, die an den Go/No-Go-Aufgaben beteiligt sind.
Ergebnisse
Verhaltensleistung
In den Verhaltensdaten während der Go/No-Go-Aufgabe wurden fünf Indizes statistisch analysiert. Tabelle 2 fasst die durchschnittliche Genauigkeit für Go- und No-Go-Versuche und die RT für korrekte Go-Versuche in der Go/No-Go-Aufgabe, Kommissionsfehler (Reaktion auf einen No-Go-Reiz) und Auslassungsfehler (Nichtreaktion auf einen Go-Reiz) für Kontrollen und ADHS-Probanden zusammen. Die Ergebnisse des t-Tests zeigten, dass die Leistung im Go/No-Go-Verhalten zwischen den Kontrollpersonen und den ADHS-Personen nicht signifikant unterschiedlich war.
Tabelle 2. Leistungsdaten und funktionelle Daten, die mit der Reaktionshemmung während der Go/No-Go-Aufgabe assoziiert sind.
fNIRS
Wir suchten nach allen fNIRS-Kanälen, die an der Go/No-Go-Aufgabe für die Kontroll- und ADHS-Kontraste beteiligt waren. Wir fanden einen signifikanten Oxy-HB-Anstieg im linken CH 37 (Mittelwert = 0,045, SD = 0,068, p = 0,023), 48 (Mittelwert = 0,069, SD = 0,011, p = 0,002), 49 (Mittelwert = 0,051, SD = 0,087, p = 0,037) bei Kontrollpersonen. Diese Kanäle befanden sich im linken frontopolaren Kortex (FPC). Wir fanden jedoch keine Kanäle, die einen signifikanten Anstieg der Oxy-HB-Signale bei ADHS-Personen aufwiesen.
Außerdem wurden die Kanäle CH 37, CH48 und CH 49 als interessant für die Untersuchung des Unterschieds zwischen ADHS und TD ausgewählt. Der Vergleich zwischen den Oxy-HB-Signalen der Kontroll- und der ADHS-Personen ergab eine signifikante Aktivierung des Oxy-HB-Signals im linken CH 37, 48 bei den Kontrollpersonen (zweiseitiger unabhängiger Stichproben-t-Test, Tabelle 2). Abbildung 3 zeigt die Wellenformen der Oxy-HB-Signale für CH 37. Diese Kanäle befanden sich im linken FPC. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Kontrollen während der Go/No-Go-Aufgaben eine höhere Aktivierung des linken FPC aufwiesen als Kinder mit ADHS.
Abbildung 3. Die Wellenformen der Oxy-HB-Signale für CH 37. Die Oxy-HB-Signale von ADHS-Kindern sind in rot dargestellt. Die Oxy-HB-Signale von TD-Kindern sind in grün dargestellt. Die Oxy-HB-Signale sind in Einheiten von mM-mm angegeben.
Diskussion
Diese Studie zielt hauptsächlich darauf ab, die Durchführbarkeit der Verwendung von fNIRS zur Unterscheidung zwischen Kindern mit ADHS und Kindern mit TD zu untersuchen. Die linke FPC-Aktivierung könnte als objektiver neurofunktioneller Biomarker für fNIRS-Messungen dienen. Im Vergleich zu den Kontrollen wiesen Kinder mit ADHS während der Go/No-Go-Aufgabenblöcke eine reduzierte Hirnaktivierung im linken FPC auf.
Verhaltensleistung bei der Go/No-Go-Aufgabe
Das Go/No-Go-Paradigma erfordert eine Reaktionsauswahl zwischen der Ausführung oder Hemmung einer motorischen Reaktion, die durch einen Go- oder No-Go-Reiz ausgelöst wird. Die Aufgabe erfordert hochrangige kognitive Funktionen der Entscheidungsfindung, Reaktionsauswahl und Reaktionshemmung (Rubia et al., 2001). Diese kognitiven Funktionen sind im täglichen Leben unerlässlich, und eine beeinträchtigte Reaktionshemmung ist ein potenzieller Biomarker für ADHS bei Kindern (Barkley, 1997). Aus diesem Grund haben zahlreiche Forscher den enthemmenden Charakter von ADHS mit Hilfe des Go/No-Go-Paradigmas untersucht (Monden et al., 2012a; Vasic et al., 2014).
In dieser Studie war die Verhaltensleistung zwischen Kindern mit ADHS und Kontrollpersonen nicht signifikant unterschiedlich, ähnlich wie in früheren Berichten (Durston et al., 2003; Smith et al., 2006; Nagashima et al., 2014). Kinder mit ADHS weisen unterschiedliche Entwicklungsverläufe bei der Impulskontrolle auf (Barkley, 1997), und TD-Kinder zeigen in der frühen Entwicklungsphase mehr Kontrolle. In der vorliegenden Studie waren die Teilnehmer 6 und 9 Jahre alt. Die kognitive Kontrolle entwickelt sich in diesem Altersbereich weiter (Diamond et al., 1994; Casey et al., 1997, 2001; Carver et al., 2001); daher könnte die Divergenz in den Entwicklungsverläufen zwischen den Gruppen in unserer aktuellen Stichprobe der Anfang sein. Dieses Ergebnis könnte das Fehlen von Unterschieden in der Gesamtgenauigkeit bei den Kindern erklären, die an der Bildgebungsstudie teilgenommen haben (Durston et al., 2003). Unser Ergebnis steht jedoch im Widerspruch zu früheren Studien, in denen Kinder mit ADHS im Vergleich zu den Kontrollen eine schlechtere Leistung zeigten (Monden et al., 2012a).
fNIRS
fMRI-Studien zur Reaktionshemmung berichteten über eine Aktivierung des Frontallappens (Mostofsky et al., 2003; Wager et al., 2005; Blasi et al., 2006). Daher wurden in der vorliegenden Studie fNIRS-Messungen im PFC durchgeführt. Wir konnten eine Hirnaktivierung im linken FPC während der Go/No-Go-Aufgabenblöcke bei TD-Kindern feststellen; darüber hinaus wurde in fMRI-Studien zur Go/No-Go-Aufgabe bei TD-Kindern durchweg der FPC verwendet (Casey et al., 1997; Booth et al., 2003). Daraus schließen wir, dass unsere aktuellen fNIRS-Messungen die gleichzeitige Aktivierung für die Reaktionshemmung im linken FPC bei Kontrollpersonen robust extrahieren.
Aktivierung im PFC wurde während der Go/No-Go-Aufgabenperiode bei Personen mit ADHS nicht beobachtet. Darüber hinaus wiesen Kinder mit ADHS im Vergleich zu TD-Kindern eine geringere Aktivierung des linken FPC auf. Die vorliegende Studie untermauert, dass Kinder mit ADHS eine Störung der hemmenden Funktion aufweisen. Darüber hinaus kann die linke FPC-Funktion, die mit der Leistung der Go/No-Go-Aufgabe verbunden ist, bei Kindern mit ADHS beeinträchtigt sein.
Die mittels fNIRS beobachtete Dysfunktion der linken FPC bei Kindern mit ADHS bei der Durchführung von Aufgaben zur Reaktionshemmung stimmt mit anderen Studien überein, in denen bildgebende Verfahren des Gehirns eingesetzt wurden (Smith et al., 2006; Rubia et al., 2009; Cubillo et al., 2011). In der Studie von Smith et al. (Smith et al., 2006) wurden TD- und ADHS-Kinder gebeten, eine Go/No-Go-Aufgabe auszuführen; die fMRI-Ergebnisse zeigten, dass Kinder mit ADHS während der Go/No-Go-Aufgabe eine verminderte Aktivierung im linken FPC zeigten. Cubillo et al. (2011) verwendeten fMRT bei Kindern mit ADHS, die Aufgaben zur Reaktionshemmung (Oddball-Aufgabe) ausführten; die Ergebnisse zeigten, dass das Aktivierungsniveau des linken FPC abnahm. Rubia et al. (2009) berichteten ebenfalls über die induzierte Aktivierung des linken FPC bei ADHS-Kindern mittels fMRI.
Der FPC ist die größte anteriore Region innerhalb des menschlichen PFC (Roca et al., 2011) und wird mit kognitiven Funktionen höherer Ordnung in Verbindung gebracht (Badre, 2008; Vincent et al., 2008; Lee und Kim, 2014). Mehrere Forscher setzten diese Hirnregion an die Spitze der frontalen Verarbeitungshierarchie (Badre und D’Esposito, 2007, 2009; Shimoda et al., 2014). Bildgebende Studien haben gezeigt, dass die Reaktionshemmung in hohem Maße vom PFC abhängig ist (Schmitz et al., 2006; Zang et al., 2006; Xiao et al., 2012). Der FPC spielt eine Rolle bei der Koordinierung und Integration des dorsalen lateralen präfrontalen Kortex und des ventralen lateralen präfrontalen Kortex (Shimoda et al., 2014). Es ist die einzige PFC-Region, die fast ausschließlich mit anderen supramodalen Bereichen innerhalb des PFC verbunden ist (Ramnani und Owen, 2004; Burgess et al., 2007). Außerdem kann das FPC-Areal die anhaltende Aufmerksamkeit steuern (Sturm und Willmes, 2001; Derosiere et al., 2014). Forscher nahmen an, dass eine verringerte FPC-Aktivierung bei intakter inhibitorischer Leistung mit den gemessenen Prozessen der selektiven Aufmerksamkeit und Entscheidungsfindung zusammenhängen könnte (Rubia et al., 2003; Smith et al., 2006; Monden et al., 2012b). Darüber hinaus gingen mehrere Forscher davon aus, dass ein hohes Go/No-Go-Verhältnis zu einer Aktivierung während No-Go-Blöcken führen kann und eher mit selektiver Aufmerksamkeit als mit Reaktionshemmung verbunden ist (Tamm et al., 2004; Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012b). Im Gegensatz dazu wurde ein Go/No-Go-Verhältnis von 50 % gewählt, da es in Neuroimaging-Studien üblicherweise verwendet wird (Tamm et al., 2004; Dillo et al., 2010; Monden et al., 2012b).
fNIRS-Studie lieferte auch weitere Beweise für die Beteiligung des linken PFC bei Go/No-Go-Aufgaben. In der Studie von Fangyue zeigten Kinder mit ADHS eine schwächere Aktivierung und beeinträchtigte kognitive Funktion im linken PFC als TD-Kinder (Fang et al., 2010). Darüber hinaus berichtete eine neuere fNIRS-Studie über eine geringere präfrontale Aktivierung bei Kindern mit ADHS im Vergleich zu normalen Kontrollpersonen während einer Go/No-Go-Bedingung (allerdings wurde keine Lateralität berichtet; Inoue et al., 2012). Darüber hinaus wurde in mehreren fNIRS-Studien beobachtet, dass ADHS-Kinder während der Go/No-Go-Aufgabe eine verringerte Aktivierung in der rechten Region des mittleren frontalen Kortex (MFC)/inferioren frontalen Kortex (IFC) zeigten (Monden et al., 2012a). Daher können Unterschiede zwischen den Studien bei den Go/No-Go-Aufgabendesigns und den Kontrastbedingungen Unterschiede in der Lateralität oder der genauen Lokalisierung erklären (Rubia et al., 2001). Diese Daten zeigen, dass die fNIRS-Technik zur Untersuchung der zerebralen Hämodynamik bei ADHS während Aufgaben zur Reaktionshemmung eingesetzt werden kann.
Grenzwerte
Die vorliegende Studie weist mehrere Grenzwerte auf, darunter eine kleine Stichprobengröße und die fNIRS-Messung. Die Stichprobengröße in der vorliegenden Studie ist eher klein, was unsere Fähigkeit einschränkt, subtile Unterschiede zwischen den Gruppen zu erkennen. Daher müssen künftige Studien eine große Stichprobe aufweisen, um unsere Schlussfolgerungen zu bestätigen. Da das fNIRS-System nur den PFC erfassen konnte, haben wir außer dem PFC keine anderen kortikalen Bereiche untersucht. Außerdem kann fNIRS nicht die Aktivitäten tiefer subkortikaler Strukturen erfassen, die vom Nahinfrarotlicht nicht erreicht werden. Daher sollte ein größerer Bereich des Kortex in weitere Studien einbezogen werden. Außerdem muss diese Technik mit anderen bildgebenden Verfahren kombiniert werden, um die Beziehungen zwischen der Aktivität des PFC und den Reizantworten zu untersuchen.
Schlussfolgerung
In dieser Studie haben wir die Aktivierung des präfrontalen Kortex mittels fNIRS bei Kindern mit ADHS und TD-Kindern beobachtet, die eine Go/No-Go-Aufgabe (Reaktionshemmung) durchführten. Wir erhielten die folgenden Ergebnisse: Erstens wurden Aktivierungsfoci (linke FPC) nur bei TD-Kindern aktiviert, die eine Go/No-Go-Aufgabe durchführten. Zweitens zeigten Kinder mit ADHS im Vergleich zu Kontrollpersonen während der Go/No-Go-Aufgabenblöcke eine reduzierte Hirnaktivierung im linken FPC. Daher könnte die linke PFC-Aktivierung ein objektiver neurofunktioneller Biomarker zur Unterscheidung von Kindern mit ADHS und Kindern mit TD sein. Die fNIRS-basierte Untersuchung zur Unterstützung der ADHS-Diagnose ist für Kinder im Grundschulalter geeignet, auch für Kinder im Alter von 6 Jahren. Daher ist die fNIRS-basierte Untersuchung ein vielversprechendes klinisches Instrument für die Frühdiagnose von Patienten mit ADHS.
Ethikerklärung
Diese Studie wurde in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der Ethikkommission des Capital Institute of Pediatrics mit schriftlicher Einwilligung aller Probanden durchgeführt. Alle Probanden gaben ihre schriftliche Einwilligung nach Aufklärung gemäß der Erklärung von Helsinki. Das Protokoll wurde von der Ethikkommission des Capital Institute of Pediatrics genehmigt.
Beiträge der Autoren
SM: Versuchsplanung, Datenerfassung, Verfassen der Arbeit. JH und YG: Schreiben der Testaufgaben, Datenverarbeitung. XW, WS, DL und ZL: Datenerhebung. JY und XL: Versuchsplanung, Management der Projektdurchführung.
Erklärung zu Interessenkonflikten
Die Autoren erklären, dass die Forschung ohne jegliche kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.
Danksagung
Diese Forschung wurde durch Zuschüsse des National Key Research and Development Program of China (Grant nos. 2016YFC1306203 und 2016YFC1306204) und der Beijing Municipal Science and Technology Commission (No. Z161100000116043) unterstützt.
American Psychiatric Association (2013). Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, 5th Edn. Washington, DC: American Psychiatric Association.
Badre, D. (2008). Kognitive Kontrolle, Hierarchie und die rostro-caudale Organisation des Frontallappens. Trends Cogn. Sci. 12, 193-200. doi: 10.1016/j.tics.2008.02.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Badre, D., and D’Esposito, M. (2007). Funktionelle Magnetresonanztomographie als Beweis für eine hierarchische Organisation des präfrontalen Kortex. J. Cogn. Neurosci. 19, 2082-2099. doi: 10.1162/jocn.2007.19.12.2082
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Badre, D., and D’Esposito, M. (2009). Ist die rostro-caudale Achse des Frontallappens hierarchisch? Nat. Rev. Neurosci. 10, 659-669. doi: 10.1038/nrn2667
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Barkley, R. A. (1997). Behavioral inhibition, sustained attention, and executive functions: constructing a unifying theory of ADHD. Psychol. Bull. 121, 65-94. doi: 10.1037/0033-2909.121.1.65
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Blasi, G., Goldberg, T. E., Weickert, T., Das, S., Kohn, P., Zoltick, B., et al. (2006). Gehirnregionen, die der Reaktionshemmung und der Überwachung und Unterdrückung von Störungen zugrunde liegen. Eur. J. Neurosci. 23, 1658-1664. doi: 10.1111/j.1460-9568.2006.04680.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Bledsoe, J. C., Semrud-Clikeman, M., and Pliszka, S. R. (2010). Reaktionshemmung und akademische Fähigkeiten bei Kindern mit typischer Entwicklung und Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung – kombinierter Subtyp. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hygiene 25, 871-877. doi: 10.1093/arclin/acq048
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Booth, J. R., Burman, D. D., Meyer, J. R., Lei, Z., Trommer, B. L., Davenport, N. D., et al. (2003). Die neuronale Entwicklung von selektiver Aufmerksamkeit und Reaktionshemmung. Neuroimage 20, 737-751. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00404-X
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Burgess, P. W., Gilbert, S. J., and Dumontheil, I. (2007). Funktion und Lokalisation im rostralen präfrontalen Kortex (Area 10). Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 362, 887-899. doi: 10.1098/rstb.2007.2095
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Carver, A. C., Livesey, D. J., und Charles, M. (2001). Altersbedingte Veränderungen in der hemmenden Kontrolle, gemessen an der Leistung bei der Stoppsignalaufgabe. Int. J. Neurosci. 107, 43-61. doi: 10.3109/00207450109149756
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Casey, B. J., Forman, S. D., Franzen, P., Berkowitz, A., Braver, T. S., Nystrom, L. E., et al. (2001). Empfindlichkeit des präfrontalen Kortex gegenüber Veränderungen der Zielwahrscheinlichkeit: eine funktionelle MRT-Studie. Hum. Brain Mapp. 13, 26-33. doi: 10.1002/hbm.1022
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Casey, B. J., Trainor, R. J., Orendi, J. L., Schubert, A. B., Nystrom, L. E., Giedd, J. N., et al. (1997). Eine entwicklungsbezogene funktionelle MRT-Studie der präfrontalen Aktivierung während der Ausführung einer Go-No-Go-Aufgabe. J. Cogn. Neurosci. 9, 835-847. doi: 10.1162/jocn.1997.9.6.835
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cope, M., Delpy, D. T., Reynolds, E. O. R., Wray, S., Wyatt, J., van der Zee, P., et al. (1988). Methoden zur Quantifizierung von zerebralen Nahinfrarotspektroskopie-Daten. Adv. Exp. Med. Biol. 222, 183-189. doi: 10.1007/978-1-4615-9510-6_21
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Cubillo, A., Halari, R., Giampietro, V., Taylor, E., and Rubia, K. (2011). Fronto-striatale Unteraktivierung bei Interferenzhemmung und Aufmerksamkeitszuweisung bei erwachsenen Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung und anhaltenden Symptomen. Psychiatry Res. 193, 17-27. doi: 10.1016/j.pscychresns.2010.12.014
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Derosiere, G., Alexandre, F., Bourdillon, N., Mandrick, K., Ward, T. E., Perrey, S., et al. (2014). Ähnliche Skalierung der kontralateralen und ipsilateralen kortikalen Antworten während der abgestuften unimanuellen Krafterzeugung. Neuroimage 85(Pt 1), 471-477. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.02.006
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Diamond, A., Cruttenden, L., and Nederman, D. (1994). AB with multiple wells: I. Why are multiple wells sometimes easier than two wells? Memory inhibition. Dev. Psychol. 30, 192-205. doi: 10.1037/0012-1649.30.2.192
CrossRef Full Text | Google Scholar
Dillo, W., Goke, A., Prox-Vagedes, V., Szycik, G. R., Roy, M., Donnerstag, F., et al. (2010). Neuronale Korrelate von ADHS bei Erwachsenen mit Hinweisen auf Kompensationsstrategien – eine funktionelle MRT-Studie mit einem Go/No-Go-Paradigma. Ger. Med. Sci. 8:Doc09. doi: 10.3205/000098
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Durston, S., Tottenham, N. T., Thomas, K. M., Davidson, M. C., Eigsti, I. M., Yang, Y., et al. (2003). Unterschiedliche Muster der striatalen Aktivierung bei Kleinkindern mit und ohne ADHS. Biol. Psychiatry 53, 871-878. doi: 10.1016/S0006-3223(02)01904-2
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Fang, Y., Gaohua, W., Hanbin, H., Tianzi, J., Xuan, L., and Xiaoping, W. (2010). Reaktionshemmungsfunktion des Frontallappens bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung. Shanghai Arch. Psychiatry 22, 140-143. doi: 10.3969/j.issn.1002-0829.2010.03.004
CrossRef Full Text
Hoshi, Y. (2003). Funktionelle optische Nahinfrarot-Bildgebung: Nutzen und Grenzen bei der Kartierung des menschlichen Gehirns. Psychophysiology 40, 511-520. doi: 10.1111/1469-8986.00053
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Inoue, Y., Sakihara, K., Gunji, A., Ozawa, H., Kimiya, S., Shinoda, H., et al. (2012). Verminderte präfrontale hämodynamische Reaktion bei Kindern mit ADHS während der Go/NoGo-Aufgabe: eine NIRS-Studie. Neuroreport 23, 55-60. doi: 10.1097/WNR.0b013e32834e664c
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Kana, R. K., Keller, T. A., Minshew, N. J., and Just, M. A. (2007). Inhibitorische Kontrolle bei hochfunktionalem Autismus: verminderte Aktivierung und Unterkonnektivität in Inhibitionsnetzwerken. Biol. Psychiatry 62, 198-206. doi: 10.1016/j.biopsych.2006.08.004
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Klassen, A. F., Miller, A., and Fine, S. (2004). Gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen mit der Diagnose einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. Pediatrics 114, 541-547. doi: 10.1542/peds.2004-0844
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Klem, G. H., Luders, H. O., Jasper, H. H., und Elger, C. (1999). Das Zehn-Zwanzig-Elektrodensystem der internationalen Föderation. der internationalen Föderation für klinische Neurophysiologie. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. Suppl. 52, 3-6.
PubMed Abstract | Google Scholar
Lee, W., and Kim, S. I. (2014). Effects of achievement goals on challenge seeking and feedback processing: behavioral and FMRI evidence. PLoS ONE 9:e107254. doi: 10.1371/journal.pone.0107254
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Liao, L. D., Tsytsarev, V., Delgadomartínez, I., Li, M. L., Erzurumlu, R., Vipin, A., et al. (2013). Neurovaskuläre Kopplung: optische In-vivo-Techniken für die funktionelle Bildgebung des Gehirns. Biomed. Eng. Online 12:38. doi: 10.1186/1475-925X-12-38
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Monden, Y., Dan, H., Nagashima, M., Dan, I., Tsuzuki, D., Kyutoku, Y., et al. (2012a). Rechte präfrontale Aktivierung als neurofunktionaler Biomarker für die Überwachung akuter Wirkungen von Methylphenidat bei ADHS-Kindern: eine fNIRS-Studie. Neuroimage Clin. 1, 131-140. doi: 10.1016/j.nicl.2012.10.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Monden, Y., Dan, H., Nagashima, M., Dan, I., Kyutoku, Y., Okamoto, M., et al. (2012b). Klinisch orientierte Überwachung der akuten Auswirkungen von Methylphenidat auf die zerebrale Hämodynamik bei ADHS-Kindern mittels fNIRS. Clin. Neurophysiol. 123, 1147-1157. doi: 10.1016/j.clinph.2011.10.006
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Mostofsky, S. H., Schafer, J. G., Abrams, M. T., Goldberg, M. C., Flower, A. A., Boyce, A., et al. (2003). fMRI evidence that the neural basis of response inhibition is task-dependent. Brain Res. Cogn. Brain Res. 17, 419-430. doi: 10.1016/S0926-6410(03)00144-7
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Mucina, B. D. (2005). Der Verlauf der neuropsychologischen Funktionen bei Kindern mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung von der späten Kindheit bis zur frühen Adoleszenz. J. Child Psychol. Psychiatry Allied Discip. 46, 824-836. doi: 10.1111/j.1469-7610.2004.00384.x
CrossRef Full Text
Nagashima, M., Monden, Y., Dan, I., Dan, H., Tsuzuki, D., Mizutani, T., et al. (2014). Akute neuropharmakologische Effekte von Atomoxetin auf die hemmende Kontrolle bei ADHS-Kindern: eine fNIRS-Studie. Neuroimage Clin. 6, 192-201. doi: 10.1016/j.nicl.2014.09.001
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Okamoto, M., Dan, H. K., Takeo, K., Takeo, K., Shimizu, K., Kohno, S., et al. (2004). Dreidimensionale probabilistische anatomische Schädel-Hirn-Korrelation über das internationale 10-20-System für transkranielles funktionelles Brain Mapping. Neuroimage 21, 99-111. doi: 10.1016/j.neuroimage.2003.08.026
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Plichta, M. M., Herrmann, M. J., Baehne, C. G., Ehlis, A. C., Richter, M. M., Pauli, P., et al. (2006). Ereigniskorrelierte funktionelle Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS): Sind die Messungen zuverlässig? Neuroimage 31, 116-124. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.12.008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Quaresima, V., Bisconti, S., and Ferrari, M. (2012). Ein kurzer Überblick über die Verwendung der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) für Sprachbildgebungsstudien bei menschlichen Neugeborenen und Erwachsenen. Brain Lang. 121, 79-89. doi: 10.1016/j.bandl.2011.03.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Ramnani, N., and Owen, A. M. (2004). Anteriorer präfrontaler Kortex: Einblicke in die Funktion aus Anatomie und Neuroimaging. Nat. Rev. Neurosci. 5, 184-194. doi: 10.1038/nrn1343
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Roca, M., Torralva, T., Gleichgerrcht, E., Woolgar, A., Thompson, R., Duncan, J., et al. (2011). Die Rolle von Area 10 (BA10) beim menschlichen Multitasking und in der sozialen Kognition: eine Läsionsstudie. Neuropsychologia 49, 3525-3531. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2011.09.003
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rubia, K., Halari, R., Smith, A. B., Mohammad, M., Scott, S., und Brammer, M. J. (2009). Gemeinsame und störungsspezifische präfrontale Anomalien bei Jungen mit reiner Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung im Vergleich zu Jungen mit reiner CD bei Interferenzhemmung und Aufmerksamkeitszuweisung. J. Child Psychol. Psychiatry 50, 669-678. doi: 10.1111/j.1469-7610.2008.02022.x
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rubia, K., Russell, T., Overmeyer, S., Brammer, M. J., Bullmore, E. T., Sharma, T., et al. (2001). Mapping motorischer Hemmung: konjunktive Hirnaktivierungen bei verschiedenen Versionen von Go/No-Go und Stop-Aufgaben. Neuroimage 13, 250-261. doi: 10.1006/nimg.2000.0685
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Rubia, K., Smith, A. B., Brammer, M. J., Brammer, M. J., Bullmore, E. T., Sharma, T., et al. (2003). Der rechte inferiore präfrontale Kortex vermittelt die Reaktionshemmung, während der mesiale präfrontale Kortex für die Fehlererkennung verantwortlich ist. Neuroimage 20, 351-358. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00275-1
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schecklmann, M., Romanos, M., Bretscher, F., Plichta, M. M., Warnke, A., and Fallgatter, A. J. (2010). Präfrontale Oxygenierung während des Arbeitsgedächtnisses bei ADHD. J. Psychiatr. Res. 44, 621-628. doi: 10.1016/j.jpsychires.2009.11.018
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Schmitz, N., Rubia, K., Daly, E., Smith, A., Williams, S., Murphy, D. G., et al. (2006). Neuronale Korrelate der exekutiven Funktion bei Autismus-Spektrum-Störungen. Biol. Psychiatry 59, 7-16. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.06.007
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Sergeant, J. A., Geurts, H., und Oosterlaan, J. (2002). Wie spezifisch ist ein Defizit der exekutiven Funktionen für die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung? Behav. Brain Res. 130, 3-28. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00430-2
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Shimoda, K., Moriguchi, Y., Tsuchiya, K., Katsuyama, S., and Tozato, F. (2014). Aktivierung des präfrontalen Kortex bei der Ausführung einer Aufgabe im bevorzugten langsamen Tempo und im langsamen Metronomtempo: eine funktionelle Nahinfrarotspektroskopie-Studie. Neural Plast. 2014:269120. doi: 10.1155/2014/269120
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Smith, A. B., Taylor, E., Brammer, M., Toone, B., and Rubia, K. (2006). Aufgabenspezifische Hypoaktivierung in präfrontalen und temporoparietalen Hirnregionen während m7otorischer Hemmung und Aufgabenwechsel bei medikamentenfreien Kindern und Jugendlichen mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung. Am. J. Psychiatry, 163, 1044-1051. doi: 10.1176/ajp.2006.163.6.1044
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Strangman, G., Culver, J. P., Thompson, J. H., and Boas, D. A. (2002). Ein quantitativer Vergleich von gleichzeitigen BOLD-fMRI- und NIRS-Aufzeichnungen während der funktionellen Hirnaktivierung. Neuroimage 17, 719-731. doi: 10.1006/nimg.2002.1227
PubMed Abstract |Ref Full Text | Google Scholar
Sturm, W., and Willmes, K. (2001). Zur funktionellen Neuroanatomie der intrinsischen und phasischen Wachheit. Neuroimage 14(1 Pt 2), S76-S84. doi: 10.1006/nimg.2001.0839
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Tamm, L., Menon, V., Ringel, J., and Reiss, A. L. (2004). Ereignisbezogene FMRI-Beweise für eine frontotemporale Beteiligung an abweichender Reaktionshemmung und Aufgabenwechsel bei Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 43, 1430-1440. doi: 10.1097/01.chi.0000140452.51205.8d
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Vanderwert, R. E., and Nelson, C. A. (2014). Der Einsatz der Nahinfrarotspektroskopie bei der Untersuchung der typischen und atypischen Entwicklung. Neuroimage 85, 264-271. doi: 10.1016/j.neuroimage.2013.10.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Vasic, N., Plichta, M. M., Wolf, R. C., Fallgatter, A. J., Sosic-Vasic, Z., and Grön, G. (2014). Reduzierte neuronale Fehlersignalisierung im linken inferioren präfrontalen Kortex bei jungen Erwachsenen mit ADHS. J. Atten. Disord. 18, 659-670. doi: 10.1177/1087054712446172
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Vincent, J. L., Kahn, I., Snyder, A. Z., Raichle, M. E., and Buckner, R. L. (2008). Beweise für ein frontoparietales Kontrollsystem durch intrinsische funktionelle Konnektivität. J. Neurophysiol. 100, 3328-3342. doi: 10.1152/jn.90355.2008
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wager, T. D., Sylvester, C. Y., Lacey, S. C., Nee, D. E., Franklin, M., und Jonides, J. (2005). Gemeinsame und einzigartige Komponenten der Reaktionshemmung durch fMRI. Neuroimage 27, 323-340. doi: 10.1016/j.neuroimage.2005.01.054
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Wehmeier, P. M., Schacht, A., and Barkley, R. A. (2010). Soziale und emotionale Beeinträchtigungen bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS und die Auswirkungen auf die Lebensqualität. J. Adolesc. Health 46, 209-217. doi: 10.1016/j.jadohealth.2009.09.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Xiao, T., Xiao, Z., Ke, X., Hong, S., Yang, H., Su, Y., et al. (2012). Beeinträchtigung der Reaktionshemmung bei hochfunktionalem Autismus und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung: Beweise aus Nahinfrarotspektroskopie-Daten. PLoS ONE 7:e46569. doi: 10.1371/journal.pone.0046569
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar
Zang, Y. F., Jin, Z., Weng, X. C., Zhang, L., Zeng, Y. W., Yang, L., et al. (2006). Funktionelle MRT bei Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung: Hinweise auf Hypofrontalität. Brain Dev. 27, 544-550. doi: 10.1016/j.braindev.2004.11.009
PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar