Gentherapie kann vor ALS- und SMA-bedingtem Zelltod schützen

Forscher des Karolinska Institutet in Schweden und der Universität Mailand in Italien haben ein Gen in menschlichen Nervenzellen identifiziert, das vor der Degeneration der Motoneuronen bei den tödlichen Krankheiten ALS und SMA schützt. Eine Gentherapie in Tiermodellen dieser Krankheiten schützt nachweislich vor dem Zelltod und erhöht die Lebenserwartung. Die Studie wird in der renommierten Fachzeitschrift Acta Neuropathologica veröffentlicht.

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Spinale Muskelatrophie (SMA) sind tödliche Krankheiten, die durch einen allmählichen Verlust von Motoneuronen gekennzeichnet sind. Da diese Neuronen alle willkürlichen Muskeln des Körpers steuern, führt dieser Verlust zu Muskelschwund, Schwäche und Lähmung. Einige motorische Neuronen sind jedoch empfindlicher als andere, so sind beispielsweise die Neuronen im Rückenmark extrem anfällig für eine Degeneration, während die okulären motorischen Neuronen im Hirnstamm, mit denen wir unsere Augen bewegen, sehr widerstandsfähig sind.

Forscher des Karolinska Institutet und der Universität Mailand haben nun ein Gen, Synaptotagmin 13 (SYT13), identifiziert, das in resistenten okulomotorischen Neuronen bei Mäusen, Ratten und Menschen relativ häufig vorkommt, verglichen mit den empfindlichen motorischen Neuronen im Rückenmark. SYT13 kodiert für ein Protein, das zu einer Gruppe von Membranproteinen gehört.

In Experimenten mit menschlichen Motoneuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) von ALS- und SMA-Patienten gebildet wurden, konnten die Forscher zeigen, dass die Einführung von SYT13 die Zellen vor Degeneration schützt, indem es den Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER) reduziert und den programmierten Zelltod blockiert. Das Gen hatte eine schützende Wirkung unabhängig von den genetischen Ursachen der Krankheiten.

„Dies ist aus therapeutischer Sicht äußerst nützlich, da die Mechanismen hinter dem neuronalen Verlust bei 90 Prozent aller ALS-Patienten weitgehend unbekannt sind und sich von einem Individuum zum anderen unterscheiden können“, sagt Eva Hedlund, Forscherin am Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, und eine der Hauptautoren der Studie.

Bei der Durchführung von Gentherapieexperimenten in Tiermodellen von ALS und SMA konnte das Team dann zeigen, dass die Einführung von SYT13 bei beiden Krankheiten empfindliche Motoneuronen vor der Degeneration bewahrt. Die behandelten Mäuse lebten außerdem bis zu 50 Prozent länger bei SMA und 14 Prozent länger bei ALS.

„Unsere Ergebnisse legen nahe, dass SYT13 ein vielversprechender Gentherapiekandidat für Patienten mit Motoneuronerkrankungen ist“, sagt Monica Nizzardo, Forscherin des Centro Dino Ferrari, Universität Mailand, IRCCS Fondazione Ca‘ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, und Erstautorin der Studie.

Es gibt derzeit keine wirksamen Behandlungen für ALS, und die Ursachen sind nur bei den 10 Prozent der Patienten bekannt, bei denen die Krankheit familiär vererbt wird. SMA hingegen wird durch Mutationen in einem Gen namens Survival Motor Neuron 1 (SMN1) verursacht. Zwei neue SMA-Therapien, die auf SMN1 abzielen, wurden vor kurzem mit vielversprechenden Ergebnissen zugelassen, aber der Nutzen hängt vom Zeitpunkt der Behandlung und dem Schweregrad der Erkrankung ab.

„Wir brauchen neue ergänzende Behandlungen für SMA und eine Therapieform, die allen Patienten mit ALS unabhängig von der Pathogenese hilft“, sagt Stefania Corti, Forscherin des Centro Dino Ferrari, Universität Mailand, IRCCS Fondazione Ca‘ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, und die andere Hauptautorin der Studie.

„Wir werden weiter nach zusätzlichen Faktoren suchen, die einzigartig für resistente Motoneuronen sind, und so weitere potenzielle therapeutische Ziele identifizieren“, sagt Eva Hedlund.

Die Forschung wurde finanziert durch das Gemeinsame EU-Programm für Neurodegenerative Erkrankungen (JPND), die Thierry-Latran-Stiftung, den Schwedischen Forschungsrat, die Söderberg-Stiftung, die Åhlén-Stiftung, die Birgit-Backmark-Stiftung für ALS-Forschung am Karolinska Institutet in Erinnerung an Hans und Nils Backmark, die Ulla-Carin Lindquist-Stiftung für ALS-Forschung, der Björklund-Fonds, die Schwedische Gesellschaft für medizinische Forschung, die Cariplo-Stiftung, das italienische Gesundheitsministerium, Telethon, Fondazione IRCCS Ca‘ Granda Ospedale Maggiore Policlinico und Karolinska Institutet.