Immunregulation und Antitumoreffekt von TIM-1
Abstract
T-Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Antitumor-Immunität, und die T-Zell-Immunglobulin-Domäne und das Mucin-Domänen-Protein-1 (TIM-1) auf ihrer Oberfläche haben als kostimulatorisches Molekül eine starke regulatorische Wirkung auf T-Zellen. TIM-1 kann die Typ-1-Immunantwort der Tumorvereinigung regulieren und verstärken. Daher könnten die kostimulatorischen TIM-1-Signalwege ein vielversprechendes therapeutisches Ziel in der künftigen Tumorimmuntherapie sein. Diese Übersicht beschreibt die Immunregulierung und die Antitumorwirkung von TIM-1.
1. Einleitung
Die Unterdrückung des Immunsystems ist ein wichtiger Faktor für die Immunumgehung von Tumoren. Im Allgemeinen weist das Immunsystem von Tumorpatienten häufig übermäßige Hemmfunktionen auf, die durch regulatorische T-Zellen (Tregs), myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) oder die Sekretion von immunsuppressiven Zytokinen wie Tumorwachstumsfaktor-β (TGF-β) und Interleukin-10 (IL-10) hervorgerufen werden. Diese Bedingungen stellen eine äußerst günstige Mikroumgebung für die Tumorprogression dar. Daher ist es wichtig, neue Zielmoleküle für die Umkehrung der Immunsuppression der Mikroumgebung zu finden.
Die Identifizierung neuer Klassen kostimulatorischer Moleküle bietet neue aufregende Möglichkeiten für die Auslösung und Verstärkung einer wirksamen endogenen Immunantwort auf Krebs. TIM-1, ein wichtiges Mitglied und kostimulatorisches Molekül der T-Zell-Immunglobulin-Mucin-Familie (TIM), wird auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert. Es kann die Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie die Sekretion von Zytokinen fördern, die eine entscheidende Rolle bei der Tumorimmunität spielen. Unsere vorläufigen Studien haben gezeigt, dass TIM-1 ein neuartiges kostimulatorisches Molekül für die Tumortherapie sein könnte, da es die Funktionen von CD8+ T-Zellen und/oder NK-Zellen direkt verbessern und die Mikroumgebung des Tumors verändern kann, um eine wirksamere Immunantwort gegen den Tumor zu ermöglichen (Daten nicht gezeigt). In dieser Übersichtsarbeit soll beschrieben werden, wie TIM-1 die Immunfunktion reguliert und an der Antitumor-Immunantwort beteiligt ist, und der Mechanismus der Immunregulierung soll veranschaulicht werden.
2. Struktur und grundlegende Funktion von TIM-1
Beim Menschen gibt es drei Mitglieder (TIM-1, TIM-3 und TIM-4), die sich in der Region des menschlichen Chromosoms 5q33.2 befinden. Bei der Maus besteht die TIM-Familie aus acht Mitgliedern (TIMs 1-8), die sich in der Region 11B1.1 des Chromosoms befinden. Die Gene der TIM-Familie von Mensch und Maus sind sehr homolog. Wie andere Mitglieder der TIM-Familie ähnelt TIM-1 in seiner Struktur dem Typ-1-Membranprotein, das aus einer N-terminalen, Cys-reichen, IgV-ähnlichen Domäne, einer Mucin-ähnlichen Domäne, einer Transmembrandomäne und einem intrazellulären Schwanz besteht. Der intrazelluläre Schwanz von TIM-1 enthält Tyrosin-Phosphorylierungsmotive, die am Transmembransignal beteiligt sind.
Die Expression von humanem TIM-1 wurde erstmals in geschädigten Nieren entdeckt und als humanes Nierenverletzungsmolekül-1 (KIM-1) bezeichnet. Frühere Studien haben gezeigt, dass In-vivo-Mutationen des TIM-1-Gens bei Mensch und Maus mit einigen allergischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden. Eine abnorme Expression von TIM-1 wird mit einigen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht. In den letzten Jahren haben Studien gezeigt, dass TIM-1 hauptsächlich auf den Oberflächen von CD4+ T-Zellen, CD8+ T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, DCs, B-Zellen und Mastzellen exprimiert wird. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass TIM-1 auch in lymphatischem Gewebe exprimiert wird, und es wurde bestätigt, dass TIM-1 die Produktion von Zytokinen fördern und die antigeninduzierte Immunantwort von T-Zellen verstärken kann. Daher könnte TIM-1 ein potenzielles kostimulatorisches Molekül zur Verstärkung der Antitumor-Immunantwort sein.
3. Immunregulation von TIM-1
TIM-1 ist ein hocheffizientes kostimulatorisches Molekül, das die Bildung von CD3-TCR mit agonistischen Anti-TIM-1-Antikörpern verstärken kann, die an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt sind. Die wichtigsten Liganden von TIM-1 sind TIM-4 und Phosphatidylserin (PS). TIM-4 wird auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) wie Makrophagen und dendritischen Zellen exprimiert und wirkt als endogener Ligand von TIM-1. TIM-4 kann die Aktivierung, Proliferation und Zytokinproduktion von T-Zellen fördern, indem es an TIM-1 bindet, das die positive Regulierung von T-Zellen vermittelt und die Immunantwort mit kostimulatorischer Wirkung auslöst. PS ist ein weiterer wichtiger Ligand von TIM-1 und kann NKT-Zellen durch Bindung an TIM-1 auf der Oberfläche von NKT-Zellen aktivieren. Darüber hinaus sind P-Selektin und S-Selektin ebenfalls potenzielle Liganden für TIM-1 und können bei Entzündungen und Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen. Dieser Signalweg steht in engem Zusammenhang mit der Migration von Th1- und Th17-Zellen in Blutgefäßen.
Die biologische Funktion von TIM-1 hängt hauptsächlich von Lymphozyten ab. TIM-1 in CD4+ T-Zellen kann das Aktivierungssignal von T-Zellen durch Interaktion mit dem T-Zell-Rezeptor (TCR) hochregulieren, was die synergistische Wirkung von TIM-1 fördert. Bei der Immunregulation sind die positive und negative Regulierung von TIM-1 für die Aufrechterhaltung der Immunhomöostase von wesentlicher Bedeutung. Die Immunregulation von TIM-1 hängt hauptsächlich von seinen Liganden ab. Es wurde berichtet, dass agonistische TIM-1-mAbs (Klon 3B3 und Klon 1H8.2) T-Zell-vermittelte Immunantworten verstärken, während ein antagonistischer Antikörper Immunantworten durch regulatorische B-Zellen hemmt. Agonistische monoklonale TIM-1-Antikörper können die Proliferation von CD8+ T-Zellen in vitro fördern und ihre biologische Funktion verbessern. Die unterschiedlichen Wirkungen von agonistischen und antagonistischen TIM-1 mAbs in vivo könnten darauf zurückzuführen sein, dass verschiedene TIM-1 mAbs qualitativ und quantitativ unterschiedliche Signale an T-Zellen und B-Zellen senden. Die TIM-1-Signalübertragung auf B-Zellen ist wichtig für die Aufrechterhaltung der normalen Homöostase des Immunsystems und die Verhinderung systemischer Autoimmunität. In CD4+ T-Zellen können TIM-1-Moleküle, die an agonistische TIM-1 mAbs oder andere agonistische Liganden gebunden sind, ein starkes Kostenstimulationssignal erzeugen, um T-Zellen zu aktivieren, die Differenzierung und Proliferation von T-Zellen in vivo zu fördern, die Produktion von Zytokinen zu aktivieren und die antigeninduzierte Immunantwort von T-Zellen zu verstärken. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des TIM-1-Signals von CD4+ T-Zellen die Anzahl der weißen Blutkörperchen und die Produktion von Entzündungsmediatoren verringern kann, wodurch die durch übermäßige Entzündungsreaktionen verursachten Gewebeschäden reduziert werden können.
Die negative Regulierung der Immunfunktion von TIM-1 in B-Zellen spielt eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung der Immunabstoßung. Die Hemmung der TIM-1-Fc-Signalübertragung hemmt die Differenzierung und Funktion von CD4+ T-Zellen und reduziert zudem chronische Abstoßungsreaktionen . Zhang et al. haben festgestellt, dass die Unterdrückung des TIM-1-Signals in CD4+ T-Zellen die Aktivität von Makrophagen hemmen und die Schädigung der transplantierten Leber in einem Mausmodell verringern kann. TIM-1 ist auch ein Schlüsselmolekül bei der Regulierung der Immunabstoßung bei allogenen Transplantationen, und ein Funktionsmangel von TIM-1 ist auch einer der Mechanismen von Autoimmunkrankheiten. Die Expression von TIM-3 und TIM-1 auf der Oberfläche von Mausmastzellen fördert die Sekretion von IL-13, IL-6 und IL-4, was darauf hindeutet, dass Mastzellen auch die Immunfunktion durch TIM-Mitglieder regulieren. In einer Studie wurde auch festgestellt, dass die Hemmung des TIM-1-Signals die Infiltration von T-Zellen in allergisches Hautgewebe und Gewebe von Autoimmunkrankheiten verringern kann, und ein Mangel an TIM-1 reduziert das Auftreten von allergischem Asthma in einem Mausmodell. Daher könnte TIM-1 auch mit dem molekularen Mechanismus allergischer Erkrankungen zusammenhängen.
4. TIM-1 für die Krebsimmunität
Die Typ-1-Immunantwort, die durch Th1-Zellen, zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs), NK-Zellen, NKT-Zellen und Gamma-Delta-T-Zellen vermittelt wird, gilt als entscheidende Komponente der zellvermittelten Immunität gegen Tumore. CD8+ T-Zellen sind wichtige T-Zell-Untergruppen bei der spezifischen Immunantwort. Sie sind die letzten Effektorzellen, die den Tumor abtöten und das Fortschreiten des Tumors in vivo hemmen, und werden in der adoptiven Tumorimmuntherapie häufig eingesetzt. Beim Menschen kann das Vorhandensein von Th1-Zellen und CTLs im Tumor ein positiver prognostischer Indikator sein. Viele Th1- und CD8+-T-Zellen, die den Tumor infiltrieren, sind jedoch aufgrund lokaler und systemischer Mechanismen der Immunsuppression sowohl bei Krebspatienten als auch bei Mäusen, die einen Tumor tragen, nicht ansprechbar und spielen sogar eine Schutzfunktion für den Tumor. Die fehlende Kostenstimulation von Typ-1-Lymphozyten ist der wichtigste Mechanismus, der der tumorinduzierten Immuntoleranz zugrunde liegt. Daher haben agonistische Antikörper gegen kostimulatorische Rezeptoren wie 4-1BB und CD40 in verschiedenen präklinischen Tumormodellen vielversprechende Antitumorwirkungen gezeigt, die in klinischen Studien untersucht werden. Das Kostimulations-Signal spielt eine wichtige Rolle bei CD8+ T-Zellen. Im Modell der durch Cisplatin induzierten akuten Nierenschädigung kann die Blockierung des TIM-1-Signals die Anzahl der CD8+ T-Zellen erheblich reduzieren und die Sekretion von IFN-γ hemmen, was darauf hindeutet, dass das TIM-1-Kostimulationssignal die Wirkung von CD8+ T-Zellen verstärken kann.
In der TIM-Familie wurde bisher bestätigt, dass TIM-3 mit dem Tumor in Verbindung steht, und es wurde festgestellt, dass die Expression von TIM-3 einen wichtigen Einfluss auf die Mikroumgebung des Tumors hat. Es gibt jedoch noch viele Unbekannte in Bezug auf die Auswirkungen der Tumorimmunität von TIM-1. Es gibt nur wenige Artikel, die sich mit der Antitumorwirkung von TIM-1 befassen, aber es wurde festgestellt, dass TIM-1 die Proliferation und Differenzierung von T-Zellen durch Bindung an verschiedene agonistische Liganden fördern kann. Eine Studie hat gezeigt, dass die Tyrosinphosphorylierung von TIM-1 den PI3K-Adaptor p85 rekrutieren kann, der die Aktivierung und Funktion von T-Zellen stimuliert. In der Mikroumgebung von Tumoren sind Effektorzellen wie CD8+ T-Zellen direkt an der Immunantwort beteiligt und können die Antigenerkennung, Proliferation und Differenzierung anderer Effektorzellen fördern.
Die Bindung des Transmembranproteins TIM-1 kann die Aktivierung von T-Zellen über den PI3K-Signalweg stimulieren. Agonistische Antikörper gegen TIM-1 sind auch in der Lage, eine T-Zell-Aktivierung ohne zusätzliche Stimuli auszulösen; PI3K ist ein wichtiger Faktor bei der Vermittlung des TIM-1-Signalwegs. Es ist bekannt, dass der PI3K/Akt/mTOR-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Regulierung von Zellwachstum, Proliferation und Stoffwechsel spielt. Die Immunzellen und die Tumorzellen konkurrieren um Energie. Die Aktivierung einiger Signalmoleküle, die eng mit dem Energiestoffwechsel verbunden sind, reguliert die Aktivierung, Differenzierung und Funktion von T-Zellen und fördert die Antigenerkennung, Proliferation und Differenzierung von T-Zellen. Bislang ist der PI3K/Akt/mTOR-Signalweg ein Ziel der Tumortherapie.
Der Transkriptionsfaktor T-bet/Eomes ist an der Regulierung der Funktion von CD8+ T-Zellen beteiligt und induziert die Differenzierung von CD8+ T-Zellen zu Effektor- und zentralen Gedächtnis-T-Zellen. Die Expressionsstärke von TIM-1 und T-bet/Eomes hat wichtige Auswirkungen auf die Regulierung der biologischen Funktion von T-Zellen, und die Expression von T-bet steht in engem Zusammenhang mit der Prognose von Tumorpatienten. Wir haben 152 Fälle von Magenkrebspatienten analysiert und festgestellt, dass die Expression von T-bet in engem Zusammenhang mit dem Überleben von Tumorpatienten steht. Die Anzahl der T-bet-positiven T-Zellen im Tumorgewebe hat einen signifikanten Einfluss auf die Prognose der Patienten. T-bet/Eomes, das die Aktivierung und Differenzierung von CD8+ T-Zellen stimuliert, ist im Tumor am dritten Tag nach der Hochfrequenzablation (RFA) signifikant hochreguliert, und die Expression von TIM-1 in infiltrierenden CD8+ T-Zellen ist signifikant hochreguliert. In Mäusen mit T-bet/Eomes-Doppelknockout-Tumormodell wurde festgestellt, dass die Expression von TIM-1 in infiltrierenden CD8+ T-Zellen, die durch Tumorantigen stimuliert wurden, sehr niedrig ist, während sie in Wildtyp-Mäusen signifikant hochreguliert ist (Daten nicht gezeigt). Gegenwärtig wird davon ausgegangen, dass TIM-1 die Sekretion einiger Zytokine wie IL-4 und IFN-γ verbessert. Die Typ-1-Immunantwort der TIM-1-vermittelten T-Zell-Aktivierung ist über den Transkriptionsfaktor T-bet/Eomes und den PI3K-Signalweg mit der Tumorimmunität verbunden (Abbildung 1).
5. Ausblick
Wir spekulieren, dass TIM-1, ein neues kostimulatorisches Kandidatenmolekül für die Tumorbehandlung, nicht nur die Antitumorwirkung von CD8+ T-Zellen und NK-Zellen direkt verstärkt, sondern auch die Mikroumgebung des Tumors verändert, um eine effektivere Antitumor-Immunantwort hervorzurufen. Als Zielmolekül könnte es gute Aussichten auf eine Anwendung in der klinischen Krebsforschung haben. Darüber hinaus können agonistische monoklonale Anti-TIM-1-Antikörper oder andere Liganden die Funktion von T-Zellen verbessern, CD8+ T-Zellen und NK-Zellen vermehren, MDSC im Tumorgewebe reduzieren und das Tumorwachstum hemmen (Daten nicht gezeigt). Es ist wichtig, die Wirkungsweise zu definieren und festzustellen, ob CD8+ T-Zellen und NK-Zellen die Antitumorwirkung von agonistischen TIM-1 mAbs in vivo vermitteln. Dies könnte eine theoretische Grundlage für die Konstruktion eines neuen Tumortherapiemodells der TIM-1-Signalinterferenz bilden.
Konkurrierende Interessen
Es sind keine potenziellen konkurrierenden Interessen offen zu legen.
Dankesworte
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Key Technology R&D Program (Nr. 2015BAI12B12) und der National Natural Science Foundation of China (Nr. 81171653, 31428005, 31570877 und 31570908) unterstützt.