Inlyta

Warnhinweise

Eingeschlossen als Teil des Abschnitts PRECAUTIONS.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Hypertension und hypertensive Krise

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde bei 145/359 Patienten (40 %), die INLYTA erhielten, und bei 103/355 Patienten (29 %), die Sorafenib erhielten, Hypertonie festgestellt. Eine Hypertonie des Grades 3/4 wurde bei 56/359 Patienten (16 %) unter INLYTA und bei 39/355 Patienten (11 %) unter Sorafenib beobachtet. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/359 Patienten (<1%) unter INLYTA und bei keinem der Patienten unter Sorafenib beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens von Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >150 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der INLYTA-Behandlung, und Blutdruckanstiege wurden bereits 4 Tage nach Beginn der Behandlung mit INLYTA beobachtet. Der Bluthochdruck wurde mit einer Standardtherapie gegen Bluthochdruck behandelt. Ein Abbruch der INLYTA-Behandlung aufgrund von Bluthochdruck trat bei 1/359 Patienten (<1%) auf, die INLYTA erhielten, und bei keinem der Patienten, die Sorafenib erhielten.

Der Blutdruck sollte vor Beginn der INLYTA-Behandlung gut eingestellt sein. Die Patienten sollten auf Bluthochdruck überwacht und bei Bedarf mit einer Standardtherapie gegen Bluthochdruck behandelt werden. Bei anhaltendem Bluthochdruck trotz der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten ist die INLYTA-Dosis zu reduzieren. INLYTA sollte abgesetzt werden, wenn der Bluthochdruck trotz antihypertensiver Therapie und Dosisreduktion von INLYTA schwerwiegend und anhaltend ist; ein Absetzen sollte in Betracht gezogen werden, wenn es Anzeichen einer hypertensiven Krise gibt. Wenn INLYTA unterbrochen wird, sollten Patienten, die blutdrucksenkende Medikamente erhalten, auf Hypotonie überwacht werden.

Arterielle thromboembolische Ereignisse

In klinischen Studien wurde über arterielle thromboembolische Ereignisse, einschließlich Todesfälle, berichtet. In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden arterielle thromboembolische Ereignisse des Grades 3/4 bei 4/359 Patienten (1 %) unter INLYTA und bei 4/355 Patienten (1 %) unter Sorafenib berichtet. Ein tödlicher zerebrovaskulärer Unfall wurde bei 1/359 Patienten (<1%) unter INLYTA und bei keinem der Patienten unter Sorafenib gemeldet.

In klinischen Studien mit INLYTA wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken, zerebrovaskulärer Unfälle, Myokardinfarkte und Netzhautarterienverschlüsse) bei 17/715 Patienten (2 %) berichtet, wobei zwei Todesfälle auf zerebrovaskuläre Unfälle zurückzuführen waren.

Bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen solche Ereignisse in der Vergangenheit aufgetreten sind, ist INLYTA mit Vorsicht zu verwenden. INLYTA wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arterielles thromboembolisches Ereignis hatten.

Venöse thromboembolische Ereignisse

In klinischen Studien wurde über venöse thromboembolische Ereignisse, einschließlich Todesfälle, berichtet. In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden venöse thromboembolische Ereignisse bei 11/359 Patienten (3 %) unter INLYTA und bei 2/355 Patienten (1 %) unter Sorafenib berichtet. Venöse thromboembolische Ereignisse des Grades 3/4 wurden bei 9/359 Patienten (3 %) unter INLYTA (einschließlich Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Netzhautvenenverschluss und Netzhautvenenthrombose) und bei 2/355 Patienten (1 %) unter Sorafenib gemeldet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei 1/359 Patienten (<1%) unter INLYTA und bei keinem der Patienten unter Sorafenib gemeldet. In klinischen Studien mit INLYTA wurden venöse thromboembolische Ereignisse bei 22/715 Patienten (3 %) gemeldet, wobei zwei Todesfälle auf eine Lungenembolie zurückzuführen waren.

Die Anwendung von INLYTA bei Patienten, bei denen ein Risiko für diese Ereignisse besteht oder bei denen solche Ereignisse in der Vergangenheit aufgetreten sind, ist mit Vorsicht zu genießen. INLYTA wurde nicht bei Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses thromboembolisches Ereignis hatten.

Blutungen

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurden bei 58/359 Patienten (16 %), die INLYTA erhielten, und 64/355 Patienten (18 %), die Sorafenib erhielten, hämorrhagische Ereignisse gemeldet. Hämorrhagische Ereignisse des Grades 3/4 wurden bei 5/359 (1 %) Patienten unter INLYTA (einschließlich Hirnblutung, Hämaturie, Hämoptyse, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt und Meläna) und bei 11/355 (3 %) Patienten unter Sorafenib gemeldet. Tödliche Blutungen wurden bei 1/359 Patienten (<1%), die INLYTA erhielten (Magenblutung), und bei 3/355 Patienten (1%), die Sorafenib erhielten, berichtet.

INLYTA wurde nicht bei Patienten untersucht, die Hinweise auf eine unbehandelte Hirnmetastase oder kürzlich aufgetretene aktive gastrointestinale Blutungen haben und sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden. Wenn eine Blutung ein medizinisches Eingreifen erfordert, ist die INLYTA-Dosis vorübergehend zu unterbrechen.

Herzversagen

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde bei 6/359 Patienten (2 %), die INLYTA erhielten, und bei 3/355 Patienten (1 %), die Sorafenib erhielten, über Herzversagen berichtet. Herzversagen des Grades 3/4 wurde bei 2/359 Patienten (1 %) unter INLYTA und bei 1/355 Patienten (<1 %) unter Sorafenib beobachtet. Tödliches Herzversagen wurde bei 2/359 Patienten (1 %) unter INLYTA und bei 1/355 Patienten (<1 %) unter Sorafenib beobachtet. Während der Behandlung mit INLYTA ist auf Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz zu achten. Die Behandlung einer Herzinsuffizienz kann ein dauerhaftes Absetzen von INLYTA erfordern.

Gastrointestinale Perforation und Fistelbildung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde bei 1/359 Patienten (<1%), die INLYTA erhielten, und bei keinem der Patienten, die Sorafenib erhielten, eine gastrointestinale Perforation festgestellt. In klinischen Studien mit INLYTA wurde bei 5/715 Patienten (1 %) eine gastrointestinale Perforation gemeldet, darunter ein Todesfall. Zusätzlich zu den Fällen von Magen-Darm-Perforation wurden bei 4/715 Patienten (1 %) Fisteln gemeldet.

Überwachen Sie während der Behandlung mit INLYTA regelmäßig auf Symptome einer Magen-Darm-Perforation oder Fistel.

Schilddrüsenfunktionsstörungen

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde bei 69/359 Patienten (19 %), die INLYTA erhielten, und bei 29/355 Patienten (8 %), die Sorafenib erhielten, eine Schilddrüsenunterfunktion festgestellt. Eine Schilddrüsenüberfunktion wurde bei 4/359 Patienten (1 %) unter INLYTA und bei 4/355 Patienten (1 %) unter Sorafenib festgestellt. Bei Patienten, die vor der Behandlung einen Wert des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH) von <5 μU/mL aufwiesen, traten bei 79/245 Patienten (32 %) unter INLYTA und bei 25/232 Patienten (11 %) unter Sorafenib Erhöhungen des TSH auf ≥10 μU/mL auf.

Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit INLYTA. Behandeln Sie Hypothyreose und Hyperthyreose entsprechend der medizinischen Standardpraxis, um die Schilddrüsenfunktion aufrechtzuerhalten.

Risiko einer gestörten Wundheilung

Bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) hemmen, kann eine gestörte Wundheilung auftreten. Daher kann INLYTA die Wundheilung beeinträchtigen.

Werden Sie INLYTA mindestens 2 Tage vor einer elektiven Operation nicht anwenden. Nach größeren chirurgischen Eingriffen und bis zur ausreichenden Wundheilung darf INLYTA mindestens 2 Wochen lang nicht verabreicht werden. Die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung mit INLYTA nach Abklingen der Wundheilungskomplikationen ist nicht erwiesen.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde bei 1/359 Patienten (<1%), die INLYTA erhielten, über ein reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) berichtet und bei keinem der Patienten, die Sorafenib erhielten. Es gab zwei weitere Berichte über RPLS in anderen klinischen Studien mit INLYTA.

RPLS ist eine neurologische Störung, die mit Kopfschmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und anderen visuellen und neurologischen Störungen einhergehen kann. Es kann ein leichter bis schwerer Bluthochdruck vorhanden sein. Zur Bestätigung der Diagnose von RPLS ist eine Magnetresonanztomographie erforderlich. Bei Patienten, die ein RPLS entwickeln, sollte INLYTA abgesetzt werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der INLYTA-Therapie bei Patienten, bei denen zuvor RPLS aufgetreten ist, ist nicht bekannt.

Proteinurie

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom wurde bei 39/359 Patienten (11 %), die INLYTA erhielten, und bei 26/355 Patienten (7 %), die Sorafenib erhielten, eine Proteinurie festgestellt. Eine Proteinurie des Grades 3 wurde bei 11/359 Patienten (3 %) unter INLYTA und bei 6/355 Patienten (2 %) unter Sorafenib berichtet.

Eine Überwachung der Proteinurie vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit INLYTA wird empfohlen. Bei Patienten, die eine mäßige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis reduziert oder die INLYTA-Behandlung vorübergehend unterbrochen werden.

Hepatotoxizität

INLYTA als Einzelwirkstoff

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit Nierenzellkarzinom traten bei 22 % der Patienten in beiden Behandlungsarmen Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) aller Grade auf, mit Ereignissen des Grades 3/4 bei <1 % der Patienten im INLYTA-Arm. Bei der Anwendung als Einzelwirkstoff sollten ALT, Aspartataminotransferase (AST) und Bilirubin vor Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung mit INLYTA überwacht werden.

INLYTA in Kombination mit Avelumab oder mit Pembrolizumab

INLYTA in Kombination mit Avelumab oder mit Pembrolizumab kann Hepatotoxizität mit einer höher als erwarteten Häufigkeit von ALT- und AST-Erhöhungen der Grade 3 und 4 verursachen. Es sollte eine häufigere Überwachung der Leberenzyme in Betracht gezogen werden, als wenn die Arzneimittel als Monotherapie eingesetzt werden.

Bei der Kombination von INLYTA und Avelumab wurden bei 9 % bzw. 7 % der Patienten erhöhte ALT- und AST-Werte der Grade 3 und 4 berichtet. Bei Patienten mit einer ALT ≥3-fachen ULN (Grad 2-4, n=82) bildete sich die ALT bei 92 % auf Grad 0-1 zurück. Bei den 73 Patienten, die entweder mit einer Avelumab- (59 %) oder Axitinib-Monotherapie (85 %) oder mit beiden Therapien (55 %) erneut behandelt wurden, kam es bei 66 % zu keinem Wiederauftreten von ALT ≥3 mal ULN.

Bei der Kombination von INLYTA und Pembrolizumab wurden erhöhte ALT-Werte der Grade 3 und 4 (20 %) und erhöhte AST-Werte (13 %) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten einer erhöhten ALT betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Neunundfünfzig Prozent der Patienten mit erhöhter ALT erhielten systemische Kortikosteroide. Bei Patienten mit einer ALT ≥3-fachen ULN (Grad 2-4, n=116) ging die ALT bei 94 % auf Grad 0-1 zurück. Von den 92 Patienten, die entweder mit Pembrolizumab (3 %) oder Axitinib (31 %) als Einzelwirkstoff oder mit beiden Wirkstoffen (50 %) erneut behandelt wurden, traten bei 55 % keine erneuten ALT-Werte >3-fache ULN auf.

Bei mäßiger Hepatotoxizität (Grad 2) sollten INLYTA und Avelumab abgesetzt und bei schwerer oder lebensbedrohlicher Hepatotoxizität (Grad 3 oder 4) die Kombination dauerhaft abgesetzt werden. Verabreichen Sie Kortikosteroide nach Bedarf.

Bei erhöhten Leberenzymwerten unterbrechen Sie INLYTA und Pembrolizumab und erwägen Sie die Verabreichung von Kortikosteroiden nach Bedarf.

Verwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Die systemische Exposition gegenüber Axitinib war bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei der Verabreichung von INLYTA an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen. INLYTA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

INLYTA in Kombination mit Avelumab kann schwere und tödliche kardiovaskuläre Ereignisse verursachen. Berücksichtigen Sie die Basislinie und regelmäßige Bewertungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion. Achten Sie auf Anzeichen und Symptome von kardiovaskulären Ereignissen. Optimieren Sie die Behandlung von kardiovaskulären Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes oder Dyslipidämie. Absetzen von INLYTA und Avelumab bei kardiovaskulären Ereignissen des Grades 3-4.

MACE trat bei 7 % der Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom auf, die mit INLYTA in Kombination mit Avelumab behandelt wurden, im Vergleich zu 3,4 %, die in einer randomisierten Studie (JAVELIN Renal 101) mit Sunitinib behandelt wurden. Zu diesen Ereignissen gehörten Tod aufgrund kardialer Ereignisse (1,4 %), Myokardinfarkt Grad 3-4 (2,8 %) und kongestive Herzinsuffizienz Grad 3-4 (1,8 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten von MACE betrug 4,2 Monate (Bereich: 2 Tage bis 24,5 Monate).

Embryo-fetale Toxizität

Basierend auf dem Wirkmechanismus und den Erkenntnissen aus Tierstudien kann INLYTA bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fetale Schäden verursachen. Es liegen keine Humandaten vor, die Aufschluss über das mit dem Arzneimittel verbundene Risiko geben. In Studien zur Entwicklungstoxizität bei Mäusen erwies sich Axitinib als teratogen, embryotoxisch und fetotoxisch bei mütterlichen Expositionen, die niedriger waren als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen klinischen Dosis. Weisen Sie Frauen mit Fortpflanzungspotenzial auf das potenzielle Risiko für den Fötus hin und empfehlen Sie ihnen, während der Behandlung mit INLYTA und bis 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weisen Sie Männer mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter darauf hin, während der Behandlung mit INLYTA und 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Wenn INLYTA in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab angewendet wird, lesen Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen von Avelumab oder Pembrolizumab für Informationen zu Schwangerschaft und Empfängnisverhütung.

Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patienteninformation zu lesen (PATIENT INFORMATION).

Bluthochdruck

Beraten Sie die Patienten, dass sich während der Behandlung mit INLYTA ein Bluthochdruck entwickeln kann und dass der Blutdruck während der Behandlung regelmäßig überwacht werden sollte.

Arterielle/venöse thromboembolische Ereignisse

Beraten Sie die Patienten, dass arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse während der Behandlung mit INLYTA beobachtet wurden und dass sie ihren Arzt informieren sollen, wenn sie Symptome haben, die auf thromboembolische Ereignisse hindeuten.

Blutungen

Beraten Sie die Patienten, dass INLYTA das Risiko von Blutungen erhöhen kann und dass sie ihren Arzt unverzüglich über etwaige Blutungen informieren sollen.

Herzversagen

Beraten Sie die Patienten, dass sich während der Behandlung mit INLYTA eine Herzinsuffizienz entwickeln kann und dass während der Behandlung regelmäßig auf Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz geachtet werden sollte.

Gastrointestinale Störungen

Beraten Sie Patienten, dass während der Behandlung mit INLYTA gastrointestinale Störungen wie Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Verstopfung auftreten können und dass sie bei anhaltenden oder starken Bauchschmerzen sofort einen Arzt aufsuchen sollten, da bei Patienten, die INLYTA einnehmen, Fälle von Magen-Darm-Perforation und Fisteln berichtet wurden.

Anormale Schilddrüsenfunktion

Werden Sie die Patienten darauf hinweisen, dass sich während der Behandlung mit INLYTA eine anormale Schilddrüsenfunktion entwickeln kann und dass sie ihren Arzt informieren sollen, wenn Symptome einer anormalen Schilddrüsenfunktion auftreten.

Risiko einer gestörten Wundheilung

Werden Sie die Patienten darauf hinweisen, dass INLYTA die Wundheilung beeinträchtigen kann.

Reversibles Posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom

Raten Sie Patienten, ihren Arzt zu informieren, wenn sich ihre neurologischen Funktionen im Einklang mit RPLS verschlechtern (Kopfschmerzen, Krampfanfälle, Lethargie, Verwirrung, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen).

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse

Raten Sie Patienten, die INLYTA in Kombination mit Avelumab erhalten, sich bei Anzeichen oder Symptomen von kardiovaskulären Ereignissen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf neu auftretende oder sich verschlimmernde Beschwerden in der Brust, Dyspnoe oder periphere Ödeme, unverzüglich an ihren medizinischen Betreuer zu wenden.

Embryo-fetale Toxizität

Raten Sie weiblichen Patienten, ihren medizinischen Betreuer zu informieren, wenn sie schwanger sind oder schwanger werden. Informieren Sie weibliche Patienten über das Risiko für den Fötus und den möglichen Verlust der Schwangerschaft.

Raten Sie Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit INLYTA und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Raten Sie männlichen Patienten mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter, während der Behandlung mit INLYTA und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Wenn INLYTA in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab angewendet wird, lesen Sie die vollständige Verschreibungsinformation von Avelumab oder Pembrolizumab für Informationen zu Schwangerschaft und Empfängnisverhütung.

Stillen

Wenn INLYTA in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab angewendet wird, lesen Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen von Avelumab oder Pembrolizumab für Informationen zum Stillen.

Unfruchtbarkeit

Männer und Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass INLYTA die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann.

Begleitende Medikamente

Patienten sollten ihren Arzt über alle gleichzeitig eingenommenen Medikamente, Vitamine, Nahrungsergänzungsmittel und pflanzlichen Präparate informieren.

Die Kennzeichnung dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Die aktuellsten Verschreibungsinformationen finden Sie unter www.pfizer.com.

Nichtklinische Toxikologie

Kanzerogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Kanzerogenitätsstudien wurden mit Axitinib nicht durchgeführt.

Axitinib war in einem bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen und in einem In-vitro-Chromosomenaberrationstest an menschlichen Lymphozyten nicht klastogen. Axitinib war genotoxisch im In-vivo-Mausknochenmark-Mikronukleus-Assay.

INLYTA hat das Potenzial, die Fortpflanzungsfunktion und Fruchtbarkeit beim Menschen zu beeinträchtigen. In Toxikologiestudien mit wiederholter Verabreichung wurden Befunde im männlichen Fortpflanzungstrakt in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl von Keimzellen, Hypospermie oder abnorme Spermienformen, verringerte Spermiendichte und -zahl) bei ≥15 mg/kg/Dosis, die zweimal täglich bei Mäusen oral verabreicht wurde (etwa das 7-fache der systemischen Exposition (AUC) bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥1.5 mg/kg/Dosis, zweimal täglich oral verabreicht, bei Hunden (etwa das 0,1-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis). Zu den Befunden im weiblichen Fortpflanzungstrakt bei Mäusen und Hunden gehörten Anzeichen einer verzögerten Geschlechtsreife, verringerte oder fehlende Corpora lutea, verringerte Uterusgewichte und Uterusatrophie bei ≥5 mg/kg/Dosis (etwa das 1,5- bzw. 0,3-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis im Vergleich zu Mäusen bzw. Hunden).

In einer Fertilitätsstudie an Mäusen hatte Axitinib keinen Einfluss auf die Paarungs- oder Fertilitätsrate, wenn es den männlichen Tieren zweimal täglich oral in jeder getesteten Dosis bis zu 50 mg/kg/Dosis nach einer mindestens 70-tägigen Verabreichung verabreicht wurde (etwa das 57fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis). Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen getesteten Dosen (≥15 mg/kg/Dosis bei zweimal täglicher oraler Verabreichung) nach mindestens 15 Tagen Behandlung mit Axitinib (etwa das 10-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis) eine verminderte Fruchtbarkeit und embryonale Lebensfähigkeit beobachtet.

Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen

Schwangerschaft

Zusammenfassung der Risiken

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien und seinem Wirkmechanismus kann INLYTA bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fötale Schäden verursachen. Es liegen keine Humandaten vor, die Aufschluss über das mit dem Arzneimittel verbundene Risiko geben. In Studien zur Entwicklungstoxizität war Axitinib bei Mäusen teratogen, embryotoxisch und fetotoxisch bei Expositionen, die niedriger waren als die Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Anfangsdosis (siehe Daten). Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden.

Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist nicht bekannt. In der Allgemeinbevölkerung der Vereinigten Staaten (USA) liegt das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler jedoch bei 2 % bis 4 % und für Fehlgeburten bei 15 % bis 20 % der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Wenn INLYTA in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab angewendet wird, sind die Informationen zur Schwangerschaft in der vollständigen Verschreibungsinformation von Avelumab oder Pembrolizumab zu finden.

Daten

Tierdaten

Orales Axitinib, das weiblichen Mäusen vor der Paarung und während der ersten Schwangerschaftswoche zweimal täglich verabreicht wurde, verursachte bei allen getesteten Dosen (≥15 mg/kg/Dosis, etwa das 10-fache der systemischen Exposition (AUC) bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis) einen Anstieg der Postimplantationsverluste. In einer Studie zur embryo-fetalen Entwicklungstoxizität erhielten trächtige Mäuse während der Organogenesezeit zweimal täglich orale Dosen von 0,15, 0,5 und 1,5 mg/kg/Dosis Axitinib. Zu den embryo-fetalen Toxizitäten, die ohne mütterliche Toxizität beobachtet wurden, gehörten Missbildungen (Gaumenspalten) bei einer Dosis von 1,5 mg/kg/Dosis (etwa das 0,5-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis) und Abweichungen bei der Skelettverknöcherung bei ≥0.5 mg/kg/Dosis (etwa das 0,15-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Axitinib in der menschlichen Milch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion. Wegen des Potenzials für schwerwiegende unerwünschte Wirkungen von INLYTA auf ein gestilltes Kind wird stillenden Frauen empfohlen, während der Behandlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Wenn INLYTA in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab angewendet wird, lesen Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen von Avelumab oder Pembrolizumab, um Informationen zum Stillen zu erhalten.

Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierstudien kann INLYTA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Wenn INLYTA in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab angewendet wird, lesen Sie bitte die vollständigen Verschreibungsinformationen von Avelumab oder Pembrolizumab für Informationen zur Empfängnisverhütung.

Schwangerschaftstests

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, bevor Sie eine Behandlung mit INLYTA beginnen.

Verhütung

Frauen

Während der Behandlung mit INLYTA und bis 1 Woche nach der letzten Dosis sollten Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter eine wirksame Verhütung anwenden.

Männer

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen wird Männern mit weiblichen Partnern im reproduktiven Potential empfohlen, während der Behandlung und für 1 Woche nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.

Unfruchtbarkeit

Frauen und Männer

Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann INLYTA die Fruchtbarkeit bei Frauen und Männern im reproduktiven Potential beeinträchtigen.

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von INLYTA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Daten zur Toxizität bei Tieren

Toxizitäten an Knochen und Zähnen wurden bei unreifen Mäusen und Hunden beobachtet, denen Axitinib zweimal täglich über einen Monat oder länger oral verabreicht wurde. Die Auswirkungen auf die Knochen bestanden in verdickten Wachstumsplatten bei Mäusen und Hunden bei einer Dosis von ≥15 mg/kg/Dosis (etwa das 6- bzw. 15-fache der systemischen Exposition (AUC) bei Patienten mit der empfohlenen Anfangsdosis). Anomalien der wachsenden Schneidezähne (einschließlich Karies, Zahnfehlstellungen und abgebrochene und/oder fehlende Zähne) wurden bei Mäusen beobachtet, denen zweimal täglich oral Axitinib in einer Dosis von ≥5 mg/kg/Dosis verabreicht wurde (etwa das 1,5-fache der AUC bei Patienten in der empfohlenen Anfangsdosis). Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten von Bedeutung sein könnten, wurden bei juvenilen Tieren nicht untersucht.

Geriatrische Anwendung

In einer kontrollierten klinischen Studie mit INLYTA zur Behandlung von Patienten mit RCC waren 123/359 Patienten (34%), die mit INLYTA behandelt wurden, ≥65 Jahre alt. Obwohl eine höhere Empfindlichkeit bei einigen älteren Personen nicht ausgeschlossen werden kann, wurden insgesamt keine Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von INLYTA zwischen Patienten, die ≥65 Jahre alt waren, und jüngeren Patienten beobachtet.

Von den 434 Patienten, die in der JAVELIN Renal 101-Studie randomisiert mit INLYTA 5 mg zweimal täglich in Kombination mit Avelumab 10 mg/kg behandelt wurden, waren 38% 65 Jahre oder älter und 8% 75 Jahre oder älter. Es wurde kein Gesamtunterschied in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Von den 432 Patienten, die in der KEYNOTE-426-Studie randomisiert INLYTA 5 mg zweimal täglich in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg erhielten, waren 40 % 65 Jahre oder älter. Es wurde kein Gesamtunterschied in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Hepatische Beeinträchtigung

In einer speziellen Studie zu Leberbeeinträchtigungen war die systemische Exposition nach einer Einzeldosis INLYTA bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse A) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit mäßiger Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse B) höher.

Bei der Verabreichung von INLYTA an Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei der Verabreichung von INLYTA an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Verringerung der Anfangsdosis empfohlen.

INLYTA wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörung

Eine spezielle Studie zu Nierenfunktionsstörungen wurde für Axitinib nicht durchgeführt. Basierend auf den populationspharmakokinetischen Analysen wurde kein signifikanter Unterschied in der Axitinib-Clearance bei Patienten mit vorbestehender leichter bis schwerer Niereninsuffizienz (15 mL/min ≤Kreatinin-Clearance <89 mL/min) beobachtet. Bei Patienten mit vorbestehender leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (CLcr <15 mL/min).