Kann ein Bluttest Krebs bei asymptomatischen Patienten erkennen?

Stellen Sie sich Folgendes vor: Bei Ihrem jährlichen Arzttermin, bei dem Ihnen Blut abgenommen wird, um Ihren Cholesterinspiegel, Ihre Schilddrüsenwerte und Ihre Leberenzyme zu überprüfen, wird auch ein Test auf Krebs durchgeführt. Dieses kleine Blutfläschchen dient jedoch nicht nur zur Untersuchung auf einige wenige Krebsarten, sondern auf alle über 100 – einschließlich schwer zu findender Formen wie Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs.

Und wenn diese Blutabnahme zu einer Untersuchung oder Biopsie führt und Sie eine Krebsdiagnose erhalten, ist es wahrscheinlicher, dass es sich um ein asymptomatisches Frühstadium handelt, in dem der Tumor behandelbar ist und eher geheilt werden kann.

Genau so verlief die Diagnose für Rosemary Jemo aus Hazle Township, Pennsylvania, im Jahr 2016, als sie sich für die DETECT-Studie der Johns Hopkins University und Geisinger Health einschrieb. Jemo, die als Friseurin und Fitnesstrainerin arbeitet, war eine von 10.000 Frauen im Alter von 65 bis 75 Jahren, die an der Studie teilnahmen und bei denen keine Krebserkrankung vorlag.

„Damals fühlte ich mich wunderbar“, sagt Jemo. „Ich ging immer zu meinen jährlichen Kontrolluntersuchungen zum Arzt. Dann hatte ich den ersten Bluttest der Studie und einen zweiten Bluttest, und dann wurde ich zu einem PET-Scan gerufen. Dann sagte mir mein Arzt, dass ich einen Tumor von der Größe eines Fußballs in meinem Eierstock habe. Ich hatte weder Schmerzen noch eine Ahnung, dass ich überhaupt krank war. Sie konnten den Tumor in einem Stück entfernen. Seitdem sind eineinhalb Jahre vergangen, und alles sieht gut aus. Ich habe keine anderen Anzeichen von Krebs, also bin ich ziemlich glücklich.“

Das ist das Versprechen, das eine Flüssigbiopsie geben kann. Solche Tests gibt es bereits, aber sie beginnen gerade erst, ihren Weg in die Regelversorgung zu finden, um Patienten, die bereits gegen die Krankheit behandelt wurden, auf ein Wiederauftreten oder verbleibenden mikroskopischen Krebs zu untersuchen. Der Einsatz von Flüssigbiopsien zur Erkennung früher Krebsanzeichen bei asymptomatischen Patienten wäre ein neues Unterfangen, das aber vielleicht nicht mehr weit entfernt ist: Mehrere Flüssigbiopsie-Kandidaten befinden sich zu diesem Zweck in der klinischen Erprobung.

Wenn sie sich als wirksam erweisen, könnten sie Leben retten und Geld sparen, was eine Änderung des medizinischen Systems zur Folge hätte.

Einem Traum folgen, um Krebs frühzeitig zu erkennen

Einer der ersten, die sich einen Bluttest zur Krebsfrüherkennung ausdachten, war Nick Papadopoulos, promovierter Biomediziner und Professor für Onkologie und Pathologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und Mitglied des dortigen Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center. Papadopoulos ist Mitbegründer der Thrive Earlier Detection Corp., die den CancerSEEK-Test (früher bekannt als DETECT-A) lizenziert hat, eine Flüssigbiopsie, mit der mehrere Krebsarten in den frühestmöglichen Stadien erkannt werden können, noch bevor sich Symptome bemerkbar machen.

„Die meisten Krebsarten werden entdeckt, wenn die Person Symptome hat, und oft ist es zu dem Zeitpunkt, an dem sie einen Arzt aufsuchen und die Diagnose gestellt wird, schwierig, den Patienten zu heilen oder sogar sein Leben zu verlängern“, sagt Papadopoulos. „Wir versuchen, Krebs so früh wie möglich zu erkennen.“

Er sagt, dass die Wissenschaftler seit 30 oder 40 Jahren wissen, dass im Blut eines Krebskranken eine Art Signal vorhanden sein muss, das die Krankheit anzeigt. Es hat nur Jahrzehnte gedauert, es zu finden.

Was ist also dieses Signal? Adam Buchanan, Direktor des Geisinger Genomic Medicine Institute und leitender Prüfarzt der DETECT-Studie, sagt, dass bei der Flüssigbiopsie nach Protein-Biomarkern und DNA-Stücken gesucht wird, die von einem Tumor abgesondert wurden und im Blut zirkulieren.

Diese Biomarker können bei Menschen mit zahlreichen Krebsarten gefunden werden, was bedeutet, dass eine Blutuntersuchung das Vorhandensein von Krebsarten aufdecken kann, die auf andere Weise schwer zu erkennen sind. Von den mehr als 100 Krebsarten, die es gibt, gibt es Screening-Tests für nur fünf: Gebärmutterhalskrebs, Brustkrebs, Prostatakrebs, Lungenkrebs und Dickdarmkrebs, sagt Sudhir Srivastava, promovierter Biologe und wissenschaftlicher Leiter der Krebs-Biomarker-Forschungsgruppe am National Cancer Institute.

Die eigentliche Stärke dieser Tests liegt also darin, die verbleibenden mehr als 95 Krebsarten aufzuspüren, sagt Dr. Joshua Ofman, Chief Medical Officer und Leiter der Abteilung für externe Angelegenheiten bei GRAIL, einem Gesundheitsunternehmen, das eine weitere Flüssigbiopsie entwickelt.

„Derzeit sind etwa 71 % der Krebstodesfälle auf Krebsarten zurückzuführen, für die es keine routinemäßig empfohlenen Früherkennungstests gibt“, sagt Ofman.

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine dieser Krebsarten und wird daher oft erst Monate nach dem Auftreten der ersten Symptome diagnostiziert. Zu diesem Zeitpunkt kommen nur etwa 15 % bis 20 % der Patienten für eine Operation in Frage, und nur 10 % derjenigen, bei denen die Diagnose gestellt wird, leben länger als fünf Jahre.

Sue Friedman, Gründerin und Geschäftsführerin von Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE), einer nationalen gemeinnützigen Organisation, die sich auf erblich bedingte Krebserkrankungen konzentriert, hat 23 Jahre lang Brustkrebs überlebt und trägt eine BRCA-Genmutation, die sie einem hohen Risiko aussetzt, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken.

„Zurzeit werden die Tests, die für Bauchspeicheldrüsenkrebs zur Verfügung stehen, in der Regel nicht von den Krankenkassen übernommen, selbst wenn ein hohes Risiko besteht“, sagt Friedman. „Es gibt ein bestimmtes spezialisiertes MRT oder einen endoskopischen Ultraschall, aber beide Tests sind teuer, und meine Krankenkasse übernimmt sie nicht.“

Neben dem Screening auf Krebsarten, die sonst schwer zu erkennen sind, könnten Flüssigbiopsien die Wirksamkeit anderer Tests ergänzen und dabei helfen, festzustellen, wann diese Tests notwendig sind – zum Beispiel der Bluttest auf prostataspezifisches Antigen (PSA), der zum Screening auf Prostatakrebs verwendet wird.

„Wenn Männer einen PSA-Wert zwischen 4 ng/ml und 10 ng/ml haben, besteht nur eine 20- bis 30-prozentige Chance, dass sie biopsiepositiven Prostatakrebs haben, aber selbst dann kann der Arzt dem Patienten zu einer Biopsie raten“, sagt Srivastava. Vielleicht könnte ein Flüssigbiopsietest feststellen, welche Männer mit einem PSA-Wert in dieser Höhe von einer Biopsie profitieren könnten, sagt er, so dass Ärzte den anderen das unnötige Verfahren ersparen und sie unter aktive Überwachung stellen könnten.

Test des Flüssigbiopsie-Tests

Die Forscher der DETECT-Studie wollten herausfinden, wie sich Flüssigbiopsien in den Diagnoseprozess einfügen könnten.

Nach den Ergebnissen der Studie erhielten 96 der 10.000 teilnehmenden Frauen während der Studie eine Krebsdiagnose. Davon wurden 26 durch den Bluttest identifiziert, 24 durch Standard-Screening-Methoden
und 46, nachdem sie Symptome entwickelt hatten.

Von den Patienten, die durch den Bluttest diagnostiziert wurden, hatten 14 schwer zu findende Krebsarten in Organen wie den Eierstöcken, den Nieren oder dem Lymphsystem. Neun dieser Tumore hatten sich noch nicht über ihre ursprüngliche Stelle hinaus ausgebreitet.

„Eines der Dinge, die wir mit dieser Studie sehen wollten, war, ob wir mit der Standardbehandlung konkurrieren, oder ob der Test additiv und synergistisch ist“, sagt Papadopoulos. „Wir haben mit unseren Bluttests 26 Krebsarten in der von uns untersuchten Population entdeckt. Mit der Standardbehandlung wurden (24 Krebsarten) entdeckt. Der Bluttest verdoppelte also die Zahl der im Screening entdeckten Krebsarten, was ein sehr gutes Ergebnis ist.“

Laut Buchanan bestand das Ziel der Studie in erster Linie darin, die Machbarkeit und Sicherheit des Tests zu bewerten. Die Forscher wollten wissen, wie gut er funktioniert, aber auch, ob er eingesetzt werden kann, um negative Ergebnisse wie falsch-positive Ergebnisse zu minimieren, die dazu führen würden, dass die Menschen zusätzliche medizinische Tests durchführen lassen müssten.

„Wir wollen die Teilnehmer ermutigen, die Standarduntersuchungen fortzusetzen, die bereits als hilfreich bekannt sind“, sagt Buchanan. „Wir wollen die Menschen nicht davon abhalten, das Nützliche zu tun, und wir wollen nicht, dass die Ergebnisse zu unnötigen emotionalen, medizinischen oder finanziellen Kosten führen.“

Im Falle des CancerSEEK-Tests sagt ein positives Ergebnis dem Arzt nicht, wo sich der Krebs befindet, so dass auf diese Ergebnisse eine Ganzkörper-PET/CT-Untersuchung folgen muss, um den Ursprung des Tumors zu ermitteln. Dies könnte bei falsch-positiven Ergebnissen unnötige Untersuchungen und Bestrahlungen nach sich ziehen. Laut Buchanan ergab die Studie jedoch, dass die falsch-positive Rate des Tests unter 1 % lag.

Allerdings funktionieren nicht alle Flüssigbiopsien auf die gleiche Weise. Während Srivastava sagt, dass CancerSEEK nach einem von etwa 16 mutierten Genen sucht, messen einige Bluttests, wie der von GRAIL, die Muster der Genmethylierung. Buchanan beschreibt die Methylierung als einen Ein/Aus-Schalter auf der DNA. Dies geschieht, wenn sich Methylgruppen, die aus einem Kohlenstoff- und drei Wasserstoffatomen bestehen, an die DNA anlagern und die Expression von Genen verändern.

„Wir fanden heraus, dass Methylierungsmuster die effektivste Methode sind, um Krebs zu finden, weil Methylierung eine Signatur ist“, sagt Ofman. „Es handelt sich um winzige Moleküle, die sich in Gruppen an die DNA anlagern, die bei Krebs abnormal sind. Sie enthalten auch Informationen darüber, woher das Gewebe stammt. Es ist ein sehr reichhaltiges Signal. Unser Test erkennt also das Krebssignal und lokalisiert es dann auf ein bestimmtes Gewebe oder Organ.“

Deshalb kann der GRAIL-Test dem Arzt nicht nur sagen, ob der Patient wahrscheinlich einen Tumor hat, sondern auch, um welche Art von Krebs es sich handelt. In einer klinischen Studie mit dem Test haben Forscher mehr als 50 Krebsarten mit einer Genauigkeit von 93 % erkannt.

Aber nicht alle Flüssigbiopsien werden mit Blut durchgeführt. Andere Studien werden mit Speichel und Liquor durchgeführt.

David Wong ist Professor und stellvertretender Dekan für Forschung an der University of California Los Angeles (UCLA) School of Dentistry und Teil eines Projekts, das den Speichel auf „Fingerabdrücke“ von Lungenkrebs untersucht.

„Man kann diesen Fingerabdruck auch im Blut finden“, sagt Wong. „Aber im Speichel ist er leichter zu finden. Es ist Ihnen vielleicht nicht bewusst, aber wir produzieren jeden Tag drei Dosen Speichel.“

Flüssigbiopsie allgemein verfügbar machen

Nach Ofman steigt das Krebsrisiko nach dem 50. Lebensjahr deutlich an, so dass die GRAIL-Flüssigbiopsie, wenn sie als Ergänzung zur Standardvorsorgeuntersuchung für alle über 50-Jährigen zur Verfügung stünde, viele Todesfälle verhindern könnte, indem sie bis zu 75 % aller Krebsarten, die eine Fünfjahresüberlebensrate von weniger als 50 % haben, früher erkennt.

Diese Tests könnten potenziell Hunderttausende von Leben retten, aber Srivastava sagt, dass noch einige Fragen beantwortet werden müssen, bevor sie auf breiter Basis verfügbar sind.

– Wie spezifisch (Falsch-Positiv-Rate) und wie empfindlich (Falsch-Negativ-Rate) sind sie?

– Verschieben diese Tests das Stadium der Krebsdiagnose in ein früheres?

– Tragen sie dazu bei, unnötige diagnostische Untersuchungen oder Biopsien zu reduzieren?

– Zeigen randomisierte Studien, dass diese Tests die Krebssterblichkeit verringern?

Die DETECT-Studie hat gezeigt, dass der Test durchführbar und sicher ist, und die Ergebnisse liefern Patienten und ihren Ärzten hilfreiche Informationen. Papadopoulos sagt, dass die nächsten Testphasen eine vielfältigere Bevölkerung unterschiedlichen Alters, Geschlechts, Rasse und ethnischer Zugehörigkeit einschließen werden. Obwohl der Testprozess durch die COVID-19-Beschränkungen verlangsamt wurde, geht er davon aus, dass der CancerSEEK-Test in den nächsten vier oder fünf Jahren verfügbar sein wird.

Buchanan ist jedoch der Meinung, dass CancerSEEK schneller auf den Markt kommen und einigen Gesundheitssystemen und Versicherern innerhalb der nächsten ein bis zwei Jahre zur Verfügung stehen wird – obwohl er nicht erwartet, dass er zu diesem Zeitpunkt von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wird.

Er merkte an, dass die FDA die Ergebnisse klinischer Studien abwarten wird, bevor sie den Test zulässt, und das wird der Schlüssel dazu sein, dass er von Medicare und privaten Versicherungen abgedeckt wird.

Ofman sagt, dass der Zeitplan für GRAIL noch kürzer sein wird, wobei der Test möglicherweise im nächsten Jahr eingeführt wird. Er weist darauf hin, dass die FDA dem Test bereits den Status eines bahnbrechenden Geräts zuerkannt hat, was bedeutet, dass er einer beschleunigten Prüfung unterzogen wird, wobei das Unternehmen einige „Anforderungen an die Evidenzgenerierung in der Zeit nach der Zulassung“ erfüllen muss.

Was den Speicheltest der UCLA betrifft, so sagt Wong, dass er sich im zweiten Jahr einer Studie befindet, die 360 Teilnehmer anziehen soll.

Einführung der Flüssigbiopsie in die Praxis

Wenn ein Test zur Verfügung steht, müssen die Kliniker festlegen, wie oft er eingesetzt werden soll und bei welchen Bevölkerungsgruppen.

Papadopoulos ist der Meinung, dass CancerSEEK alle zwei oder drei Jahre eingesetzt werden sollte, aber er sagt, dass die Einzelheiten, wer den Test bekommt und wie oft, auf der Grundlage des Risikoprofils jeder Person festgelegt werden. Patienten, die ein Wiederauftreten des Krebses befürchten oder, wie Friedman, ein genetisches Risiko haben, können früher und häufiger getestet werden.

Die Tests für ein Wiederauftreten können bei GRAIL etwas anders aussehen, da bei diesen Personen
nach Methylierungsmustern gesucht wird, die durch die Behandlung verändert worden sein könnten. Andere Tests für ein Rezidiv, wie z. B. der von der Firma Natera entwickelte, verwenden die DNA-Sequenz des ursprünglichen Tumors, um einen maßgeschneiderten Test zu entwickeln, der winzige Mengen der DNA im Blut nachweist, wenn der Tumor wieder auftritt, aber bevor er durch Scans nachweisbar ist.

„Wir forschen gerade, um zu verstehen, wie gut unser Test in verschiedenen Populationen funktioniert“, sagt Ofman, „und ob Chemotherapie oder Operation ihn beeinflussen.“

Während Friedman von der Möglichkeit einer Flüssigbiopsie zur Erkennung von Krebs begeistert ist, mahnt sie andere zur Vorsicht bei der Verwendung von Tests, die noch nicht durch strenge Forschungsstudien validiert wurden.

„Auf der einen Seite gibt es einen ungedeckten Bedarf in der Gemeinschaft“, sagt Friedman. „Andererseits bringt ein nicht validierter Test den Menschen nicht unbedingt einen Nutzen. Das haben wir in den letzten 20 Jahren mehrfach erlebt, vor allem bei Eierstockkrebs – Bluttests, die auf den Markt gebracht und dann wieder vom Markt genommen wurden.“

Um den Prozess zu beschleunigen, empfiehlt Friedman, sich für klinische Studien anzumelden. Interessierte finden auf der FORCE-Website eine Liste der Studien, für die noch Teilnehmer gesucht werden.

Flüssigbiopsien haben das Potenzial, Leben zu retten

Wenn diese Flüssigbiopsien so funktionieren, wie sie geplant sind, werden Ärzte mehr Krebsarten finden – und sie früher finden. Ofman zufolge könnte dies die krebsbedingte Fünf-Jahres-Sterblichkeitsrate um 15 % bis 24 % senken. Angesichts der Tatsache, dass schätzungsweise 600.000 Amerikaner in diesem Jahr an Krebs sterben werden, könnte diese Technologie, wenn Ofman Recht hat, allein in den Vereinigten Staaten 144.000 Menschenleben pro Jahr retten.

„Außerdem ist die Behandlung von Krebs im Frühstadium nur etwa halb so teuer wie die Behandlung im Spätstadium“, sagt Ofman. Da die Amerikaner in diesem Jahr voraussichtlich 158 bis 207 Milliarden Dollar für die Krebsbehandlung ausgeben werden, könnten die Einsparungen beträchtlich sein.

Srivastava sagt, dass Flüssigbiopsien den Amerikanern auch Milliarden von Dollar für unnötige diagnostische Untersuchungen ersparen könnten. „Sie werden also die Kosten für die Behandlung von Krebs drastisch senken, und in Anbetracht der vielen falsch-positiven Ergebnisse, die durch Screening-Tests für einzelne Krebsarten erzeugt werden, werden sie sogar noch weiter sinken.“

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