Kennzeichnung: ANTIZOL- Fomepizol-Injektion

Wirkmechanismus: Antizol® (Fomepizol) ist ein kompetitiver Inhibitor der Alkoholdehydrogenase. Die Alkoholdehydrogenase katalysiert die Oxidation von Ethanol zu Acetaldehyd. Alkohol-Dehydrogenase katalysiert auch die ersten Schritte des Metabolismus von Ethylenglykol und Methanol zu ihren toxischen Metaboliten.

Ethylenglykol, der Hauptbestandteil der meisten Frostschutz- und Kühlmittel, wird zu Glykoholdehyd verstoffwechselt, das anschließend nacheinander zu Glykolat, Glyoxylat und Oxalat oxidiert wird. Glykolat und Oxalat sind die Stoffwechselnebenprodukte, die in erster Linie für die metabolische Azidose und die Nierenschäden verantwortlich sind, die bei einer Ethylenglykol-Toxikose auftreten. Die tödliche Dosis von Ethylenglykol beim Menschen beträgt etwa 1,4 ml/kg.

Methanol, der Hauptbestandteil von Scheibenwischerflüssigkeit, wird langsam über Alkohol-Dehydrogenase zu Formaldehyd metabolisiert und anschließend über Formaldehyd-Dehydrogenase zu Ameisensäure oxidiert. Ameisensäure ist in erster Linie für die metabolische Azidose und die Sehstörungen (z. B. verminderte Sehschärfe und mögliche Erblindung) verantwortlich, die mit einer Methanolvergiftung einhergehen. Die tödliche Dosis von Methanol beim Menschen beträgt etwa 1-2 ml/kg.

Fomepizol blockiert in vitro die Aktivität des Enzyms Alkoholdehydrogenase in der Leber von Hunden, Affen und Menschen. Die Konzentration von Fomepizol, bei der die Alkoholdehydrogenase in vitro zu 50 % gehemmt wird, liegt bei etwa 0,1 μmol/L.

In einer Studie an Hunden, denen eine tödliche Dosis Ethylenglykol verabreicht wurde, wurden jeweils drei Tiere mit Fomepizol, Ethanol oder unbehandelt (Kontrollgruppe) behandelt. Die drei Tiere in der unbehandelten Gruppe wurden zunehmend ohnmächtig, waren moribund und starben. Bei der Nekropsie wiesen alle drei Hunde schwere tubuläre Nierenschäden auf. Fomepizol oder Ethanol, das 3 Stunden nach der Einnahme von Ethylenglykol verabreicht wurde, milderte die metabolische Azidose und verhinderte die mit der Ethylenglykol-Intoxikation verbundenen renalen Tubulusschäden.

In mehreren Studien wurde nachgewiesen, dass Antizol®-Plasmakonzentrationen von etwa 10 μmol/L (0,82 mg/L) bei Affen ausreichen, um den Methanol-Stoffwechsel zu Formiat zu hemmen, der ebenfalls durch Alkoholdehydrogenase vermittelt wird. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurden beim Menschen Konzentrationen von Antizol® im Bereich von 100 bis 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) angestrebt, um ausreichende Plasmakonzentrationen für eine wirksame Hemmung der Alkoholdehydrogenase zu gewährleisten.

Bei gesunden Probanden verringerten orale Dosen von Antizol® (10-20 mg/kg) signifikant die Ausscheidungsrate mäßiger Dosen von Ethanol, das ebenfalls durch die Wirkung der Alkoholdehydrogenase metabolisiert wird (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN, Wechselwirkungen mit Arzneimitteln).

Pharmakokinetik: Die Plasmahalbwertszeit von Antizol® variiert mit der Dosis, auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, und wurde nicht berechnet.

Verteilung: Nach intravenöser Infusion verteilt sich Antizol® rasch im gesamten Körperwasser. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,6 L/kg und 1,02 L/kg.

Metabolismus: Bei gesunden Probanden wurden nur 1-3,5 % der verabreichten Dosis von Antizol® (7-20 mg/kg oral und intravenös) unverändert mit dem Urin ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass der Metabolismus der Hauptausscheidungsweg ist. Beim Menschen ist der primäre Metabolit von Antizol® 4-Carboxypyrazol (ca. 80-85% der verabreichten Dosis), der mit dem Urin ausgeschieden wird. Andere im Urin beobachtete Metaboliten von Antizol® sind 4-Hydroxymethylpyrazol und die N-Glucuronid-Konjugate von 4-Carboxypyrazol und 4-Hydroxymethylpyrazol.

Ausscheidung: Die Ausscheidung von Antizol® ist nach akuten Dosen am besten durch die Michaelis-Menten-Kinetik charakterisiert, wobei eine sättigbare Ausscheidung bei therapeutischen Blutkonzentrationen auftritt.

Bei Mehrfachdosen induziert Antizol® rasch seinen eigenen Metabolismus über das Cytochrom-P450-Mischfunktions-Oxidase-System, was nach etwa 30-40 Stunden zu einem signifikanten Anstieg der Ausscheidungsrate führt. Nach der Enzyminduktion folgt die Elimination einer Kinetik erster Ordnung.

Besondere Bevölkerungsgruppen:

Geriatrische Patienten: Antizol® (Fomepizol) Injektion wurde nicht ausreichend untersucht, um festzustellen, ob sich die Pharmakokinetik in einer geriatrischen Population unterscheidet.

Pädiatrisch: Antizol® wurde nicht ausreichend untersucht, um festzustellen, ob sich die Pharmakokinetik bei einer pädiatrischen Bevölkerungsgruppe unterscheidet.

Geschlecht: Antizol® ist nicht ausreichend untersucht worden, um festzustellen, ob sich die Pharmakokinetik zwischen den Geschlechtern unterscheidet.

Niereninsuffizienz: Die Metaboliten von Antizol® werden über die Nieren ausgeschieden. Es wurden keine endgültigen pharmakokinetischen Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.

Lungeninsuffizienz: Antizol® wird über die Leber metabolisiert, aber es wurden keine endgültigen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Lebererkrankungen durchgeführt.

Klinische Studien: Die Wirksamkeit von Antizol® bei der Behandlung von Ethylenglykol- und Methanolintoxikation wurde in zwei prospektiven klinischen Studien in den USA ohne begleitende Kontrollgruppen untersucht. Vierzehn von 16 Patienten in der Ethylenglykol-Studie und 7 von 11 Patienten in der Methanol-Studie mussten sich wegen schwerer Vergiftungen einer Hämodialyse unterziehen (siehe ANWENDUNG UND VERABREICHUNG). Alle Patienten erhielten Antizol® kurz nach der Aufnahme.

Die Ergebnisse dieser beiden Studien belegen, dass Antizol® den durch Alkoholdehydrogenase vermittelten Metabolismus von Ethylenglykol und Methanol im klinischen Umfeld blockiert. In beiden Studien stiegen die Plasmakonzentrationen der toxischen Metaboliten von Ethylenglykol und Methanol in den Anfangsphasen der Behandlung nicht an. Der Zusammenhang mit der Antizol®-Therapie wurde jedoch durch die Hämodialyse und signifikante Ethanolkonzentrationen im Blut vieler Patienten beeinträchtigt. Dennoch verhinderte die Verabreichung von Antizol® allein in der Zeit nach der Dialyse, wenn die Ethanolkonzentrationen unbedeutend waren und die Konzentrationen von Ethylenglykol oder Methanol > 20 mg/dL betrugen, einen Anstieg der Glykolat- bzw. Formiatkonzentrationen.

In einer separaten französischen Studie wurden 5 Patienten mit Ethylenglykolkonzentrationen zwischen 46,5 und 345 mg/dL, unbedeutenden Ethanolblutkonzentrationen und normaler Nierenfunktion vorgestellt. Diese Patienten wurden mit Fomepizol allein ohne Hämodialyse behandelt, und keiner entwickelte Anzeichen einer Nierenschädigung.