Klinische Forschung in der Urologie

EINFÜHRUNG

Die Prävalenz von interstitieller Zystitis/Blasenschmerzsyndrom (IC/BPS) ist je nach Nation, Rasse und diagnostischen Kriterien sehr unterschiedlich, mit einer globalen Prävalenz von 0,1-2 %, wobei Frauen im Verhältnis von 5:1 häufiger betroffen sind als Männer. IC/BPS ist eine Krankheit unbekannter Ätiologie, die durch Schmerzen und Beschwerden im Bereich der Blase oder des unteren Beckens gekennzeichnet ist, die häufig oder typischerweise durch Wasserlassen gelindert werden, zusammen mit Symptomen des unteren Harntrakts, z. B. Harndrang oder Häufigkeit des Wasserlassens, wenn keine Harnwegsinfektionen vorliegen. Derzeit gibt es keine kurative Behandlung, so dass das Behandlungsprinzip bei der Behandlung von IC/BPS darin besteht, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin ist die klassische Therapie für IC/BPS und hat eine nachgewiesene Wirksamkeit von 50-60 %, wobei die Wirksamkeit bei anhaltend hoher Dosierung (mindestens 50 mg täglich) noch größer ist (bis zu 77 %). Wir berichten nun über die Wirksamkeit und Sicherheit einer niedrig dosierten Amitriptylin-Gabe (25 mg) auf die Symptome bei Patienten mit IC/BPS.

PATIENTEN UND METHODEN

Zwischen September 2015 und Dezember 2016 wurde bei 102 Patienten IC/BPS diagnostiziert. Alle Patienten erfüllten die Kriterien der AUA-Leitlinie für IC/BPS durch den O’Leary-Sant Symptom Index und eine Zystoskopie unter Vollnarkose an nur einem Institut (First Affiliated Hospital of Soochow University) . Sie wurden für eine offene Studie rekrutiert, die vom Ethikrat wegen ihres minimalen Risikos und ihrer Nichtinvasivität genehmigt wurde. Alle IC/BPS-Patienten wurden 12 Wochen lang mit niedrig dosiertem Amitriptylin (25 mg, PO. vor dem Schlafengehen) behandelt. Die frühere oder derzeitige Einnahme von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs), Amitriptylin, Gabapentin und Anticholinergika galt als Ausschlusskriterium für die Teilnahme an der Studie.
Zur Identifizierung der Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, wurde bei Studienabschluss eine von den Patienten selbst durchgeführte Bewertung des globalen Ansprechens (GRA) im Vergleich zu den allgemeinen Ausgangssymptomen vor der Amitriptylin-Therapie verwendet. Bei der GRA handelt es sich um eine zentrierte 7-Punkte-Skala zur Bewertung des allgemeinen Wohlbefindens. Die 7 Punkte umfassten deutlich schlechter, mäßig schlechter, leicht schlechter, keine Veränderung, leicht verbessert, mäßig verbessert und deutlich verbessert. Patienten, die eine der letzten 3 Kategorien angaben, wurden als Therapie-Responder definiert. Weitere Messgrößen für die Wirksamkeit waren die von den Patienten angegebenen Schmerz- und Dringlichkeitssymptome (100 mm visuelle Analogskala) sowie Veränderungen der funktionellen Blasenkapazität und der Blasenfrequenz (24-Stunden-Frequenz-Volumen-Tabelle, 3 Tage). Eine weitere Ergebnismessung war die Veränderung des O’Leary-Sant-IC-Symptom-Index (ICSI) und des Problem-Index (ICPI) gegenüber dem Ausgangswert. Alle diese behandlungsbedingten Veränderungen der IC/BPS-bezogenen Symptome wurden vor der Behandlung sowie 4 und 12 Wochen nach der Amitriptylin-Therapie bewertet.

Für die Analyse der Ergebnisse wurden verschiedene statistische Methoden verwendet, darunter der Wilcoxon-Signed-Rank-Test und der Kruskal-Wallis-Test (SPSS Ver. 13.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). P ≤ 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

ERGEBNISSE

Die Daten von 89 Patienten standen 12 Wochen nach der Amitriptylin-Behandlung zur Auswertung zur Verfügung. Dreizehn Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, weil sie eine höhere Amitriptylin-Dosis (über 25 mg/d) benötigten, um die Symptome zu lindern (10 Fälle), oder weil sie sich aus Angst vor unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus der Studie zurückzogen (3 Fälle). Bei den eingeschlossenen Patienten handelte es sich um 8 Männer und 81 Frauen. Ihr Alter reicht von 25 bis 83 Jahren, das Durchschnittsalter beträgt 61,9 Jahre. Alle Patienten litten unter IC/BPS-bedingten Symptomen, die im Durchschnitt 51,8 Monate andauerten, bevor sie die urologische Klinik des First Affiliated Hospital der Universität Soochow aufsuchten. Insgesamt sprachen 66,3 % der Patienten auf die Behandlung mit Amitriptylin in einer niedrigen Dosis (25 mg) an.
Tabelle 1

Die vor der Behandlung durchgeführten ICSI, ICPI, 24-h-Frequenz und VAS zeigten hohe Werte von 12.78, 9,68, 24,20 bzw. 5,27. Vergleicht man die Werte vor der Behandlung sowie 4 und 12 Wochen nach der Behandlung (Ausgangswert vs. 4 Wochen und Ausgangswert vs. 12 Wochen), so ergaben sich die folgenden Verbesserungen: ICSI – 38,42%-49,61%, ICPI – 45,04%-53,20%; 24-h-Frequenz – 45,54%-50,83%, VAS – 41,18%-70,01% und Funktionsblasenvolumen – +138,6 ml-+121,65 ml, wobei alle Parameter statistisch signifikante Unterschiede aufwiesen (P 0.
Die Werte für Drang, Dranginkontinenz, Häufigkeit, Nykturie und Blasenschmerzen, die Bestandteile der ICSI sind, wurden vor und nach der Behandlung verglichen. Was die ICSI betrifft, so ergab der Vergleich der Ergebnisse vor der Behandlung sowie 4 und 12 Wochen nach der Behandlung eine statistisch signifikante Verbesserung von Dringlichkeit, Dringlichkeitsinkontinenz, Häufigkeit, Nykturie und Blasenschmerzen (P
Tabelle 2

Die Mehrheit der Patienten (72 von 89 oder 80.90%) zeigten mindestens eine Nebenwirkung, jedoch in leichter oder mäßiger Form. Mundtrockenheit war die häufigste Nebenwirkung, die in der Amitriptylin-Gruppe berichtet wurde (66,30 %). Es wurden keine unerwünschten Wirkungen des Grades 3 oder höher gemeldet. Es gab keine unerwünschten Ereignisse, die schwerwiegend genug waren, um die Behandlung abzubrechen.

Tabelle 3

DISKUSSION

Es ist drei Jahrzehnte her, dass über die erste Studie zur Behandlung von IC-Patienten mit dem trizyklischen Antidepressivum Amitriptylin berichtet wurde. Bis heute ist Amitriptylin das am häufigsten verschriebene orale Medikament zur Behandlung der IC in der Patientenpopulation der IC-Datenbank. In den aktuellen Leitlinien wird Amitriptylin auch als Zweitlinientherapie empfohlen, die bei einer Untergruppe von Patienten von Nutzen sein kann. Amitriptylin wirkt durch die Blockade von Acetylcholinrezeptoren, die Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetztem Serotonin und Noradrenalin und die Blockade von Histamin-H1-Rezeptoren. Mehrere Studien haben die positive Wirkung von Amitriptylin bei der Behandlung von IC/BPS dokumentiert. Eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie zeigte, dass in der Untergruppe der Patienten, die eine Dosis von mindestens 50 mg täglich erreichten, eine signifikant höhere Ansprechrate in der Amitriptylin-Gruppe beobachtet wurde (66 % gegenüber 47 % mit Placebo; P = 0,01). van Ophoven et al. Sie führten eine prospektive placebokontrollierte Studie durch und stellten fest, dass Amitriptylin den mittleren Symptomwert, die Schmerz- und Dringlichkeitsintensität signifikant verbesserte, während sich die Häufigkeit und die funktionelle Blasenkapazität zwar verbesserten, aber nicht signifikant. In unserer Studie zeigte Amitriptylin eine Gesamtansprechrate von 66,3 % bei einer niedrigen Dosis (25 mg/d) bei der Behandlung von IC/BPS, was im Vergleich zu anderen Studien bei einer solch niedrigen Dosierung höher war; vielleicht war dies auf die Blasenerweiterung während der zystoskopischen Untersuchung unter Vollnarkose zurückzuführen, die wir bei allen untersuchten Patienten vor der Einnahme von Amitriptylin durchführten.
IC/BPS ist ein Syndrom, das aus schweren refraktären Blasensymptomen besteht, d. h., Schmerzen, Dringlichkeit und Häufigkeit bei Fehlen einer spezifischen zugrundeliegenden, identifizierbaren Ursache. Es ist bekannt, dass eine normale Blase eine ausreichende Menge Urin speichern kann, gefolgt von einem schmerzlosen Harndrang und schließlich einer fast vollständigen Entleerung. Diese komplexe Fähigkeit, die bei Patienten mit IC stark beeinträchtigt ist, beruht auf der Aktivierung und Aufrechterhaltung eines ausgeklügelten Reflexmechanismus, der die sympathische, parasympathische und somatische Kontrolle des unteren Harntrakts umfasst. Die beteiligten spinalen und supraspinalen neuronalen Bahnen werden durch Aktivierung und/oder Hemmung von Neuronen in der Peripherie, auf spinaler Ebene und an supraspinalen Regulationsstellen moduliert. Serotonerge (5-Hydroxytryptamin-) Bahnen und Rezeptormechanismen spielen in diesem neuronalen Netzwerk eine entscheidende Rolle. Der Wirkmechanismus serotonerger Medikamente, wie z. B. des bekannten 5-HT-Wiederaufnahmehemmers Amitriptylin, besteht darin, dieses neuronale Netzwerk zu modulieren, was sich positiv auf die beeinträchtigte Blasenfunktion von Patienten mit IC/BPS auswirkt. Der Mechanismus der analgetischen Wirkung von Amitriptylin im Allgemeinen und insbesondere bei IC ist nicht vollständig geklärt. Insgesamt deuten die aktuellen Daten aus funktionellen Studien und klinischen Beobachtungen darauf hin, dass die durch Amitriptylin induzierte 5-HT-Rezeptoraktivierung als pharmakologische Neuromodulation afferenter und efferenter neuronaler Bahnen zu wirken scheint, die Schmerz- und Dringlichkeitsempfindungen der Blase signalisieren und regulieren. Unseren Ergebnissen zufolge wurden nach einer vierwöchigen Behandlung mit einer Tagesdosis von 25 mg Amitriptylin signifikante Verbesserungen der Intensität des Harndrangs, der funktionellen Blasenkapazität, der Tageshäufigkeit und der Nykturie festgestellt, und die therapeutische Wirksamkeit hielt bis 12 Wochen nach Ende der Behandlung an. Eine Reihe anderer Studien hat ebenfalls die positiven Auswirkungen von Amitriptylin auf die Tageshäufigkeit, den Harndrang, die Dyspareunie und andere Blasenentleerungsstörungen dokumentiert. Wir konnten jedoch keine signifikante Verbesserung der GRA-Ansprechrate bei Probanden beobachten, die höhere Dosen einnahmen (über 25 mg täglich, Daten nicht gezeigt).

Obwohl es einige Berichte über die Nützlichkeit von Gabapentin, Amitriptylin und NSAIDs gibt, sind der Verwendung eines einzigen Medikaments zur wirksamen Kontrolle und Behandlung der Schmerzen eines Patienten Grenzen gesetzt. Trizyklische Antidepressiva werden zur Behandlung verschiedener Schmerzsyndrome eingesetzt und bewirken Wirkungen wie eine erhöhte Schmerztoleranz, die Wiederherstellung eines normalen Schlafs und die Verringerung von Depressionssymptomen. Sie können bei chronischen Schmerzen wirksam sein, indem sie die Nervenmechanismen, die den Schmerzen zugrunde liegen, direkt unterdrücken oder Depressionssymptome lindern, die durch die Unfähigkeit, Schmerzen zu akzeptieren oder zu erleben, verursacht werden. Sie steuern die Aktivierung und Unterdrückung peripherer Neuronen oder modulieren die neuronalen Hemm- oder Stimulationsbahnen in der Wirbelsäule oder den supraspinalen Segmenten. Diese Mechanismen lindern Schmerzsymptome durch Unterdrückung von Acetylcholin, Histamin und des H1-Rezeptors sowie durch Hemmung der Wiederaufnahme von freigesetztem Serotonin und Noradrenalin. In unserer Studie zeigte sich beim Vergleich der Werte vor der Behandlung sowie 4 und 12 Wochen nach der Behandlung eine statistisch signifikante Verbesserung von ICSI, ICPI, Frequenz und VAS. Beim Vergleich der Werte 4 und 12 Wochen nach der niedrig dosierten Therapie zeigte jedoch nur der VAS-Score eine signifikante Verbesserung nach der längeren Therapiedauer.
Die Verringerung des ICSI- und ICPI-Scores war bei der niedrig dosierten Amitriptylin-Behandlung signifikant größer, wobei Mundtrockenheit (66,30 %) die häufigste Nebenwirkung in unserer Studie war. Da die Nebenwirkungen in erster Linie leicht bis mäßig ausgeprägt waren, konnten alle Patienten eine Dosis von 25 mg pro Tag über den gesamten Amitriptylin-Behandlungszeitraum erreichen und beibehalten. Antidepressive Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit (49,44 %) und Müdigkeit (47,19 %) waren ebenfalls erträglich.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine niedrig dosierte Amitriptylin-Therapie bei IC/BPS nach 4 und 12 Wochen einen deutlichen Rückgang der Blasenschmerzen und der Blasenspeichersymptome zeigte, wobei sich bei der 12-wöchigen Behandlung ein zusätzlicher Nutzen bei der Schmerzbehandlung zeigte. Die Nebenwirkungen wurden gut vertragen.

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