Krebsantigen 72-4 für die Überwachung von fortgeschrittenen Tumoren des Magen-Darm-Trakts, Lunge, Brust und Eierstöcke

Diskussion

Tumor-Biomarker spielen eine entscheidende Rolle bei der Überwachung des Ansprechens auf die Therapie und bei der Nachbeobachtung verschiedener gastrointestinaler und gynäkologischer Malignome (13). Während der klinische Wert von FDA-zugelassenen Tumormarkern wie CEA, CA19-9 und CA125 erwiesen ist, fehlen ausreichende Daten zur Unterstützung der FDA-Zulassung von CA72-4 als potenziellem Biomarker, und seine Messung gilt nur als experimentell und in der Erforschung. Hier geben wir einen kurzen Überblick über die Art der derzeit validierten Tumormarker und erörtern die potenzielle Rolle von CA72-4 in diesem Arsenal.

CEA. CEA ist ein an der Zelloberfläche verankertes 180-kDa-Glykoprotein und wurde erstmals 1965 von Forschern der McGill University aus menschlichen Dickdarmgewebeextrakten isoliert (14). Es wurde festgestellt, dass das Glykoprotein mit einer Halbwertszeit von etwa 7 Tagen während der fötalen Entwicklung in Magen-Darm- und Schleimhautgewebe exprimiert wird, im Gewebe Erwachsener jedoch nur geringfügig (15, 16). Weitere Studien zeigten, dass es auch in Adenokarzinomen unterschiedlichen Ursprungs überexprimiert wurde, darunter Magen-, Leber-, Lungen-, Pankreas-, Eierstock- und Prostatakrebs (17-24). Bei Dickdarmkrebs variiert die Spezifität und Sensitivität von CEA nachweislich mit dem fortschreitenden Tumorstadium, wobei die Spezifität bei fortgeschrittener Erkrankung zwischen 37 % und 86 % liegt und somit ein nützliches Mittel zur Überwachung der Erkrankung darstellt (25-27). CEA kann auch bei gutartigen Erkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen, Pankreatitis und bei Rauchern erhöht sein, was seinen Nutzen bei Krebs im Frühstadium und bei Patienten mit solchen Erkrankungen einschränkt (28-31).

CA125. Das vom MUC16-Gen kodierte CA125 gehört zur Familie der Mucin-Glykoproteine und wird normalerweise in der sich entwickelnden fetalen Epithelauskleidung der Körperhöhlen und des weiblichen Fortpflanzungstrakts exprimiert. Das Protein wurde erstmals 1981 von Dr. Robert Bast und anderen Forschern an der Harvard Medical School entdeckt, nachdem monoklonale Antikörper aus Mäusen eine Reaktivität mit menschlichem epithelialen Ovarialkarzinom, nicht aber mit nicht bösartigem menschlichem Gewebe gezeigt hatten (32). CA125 wird auch mit bösartigen Tumoren des Endometriums, des Eileiters, der Brust, der Lunge, der Speiseröhre, des Magens, der Leber und der Bauchspeicheldrüse in Verbindung gebracht (33-37). Erhöhungen von CA125 wurden auch bei nicht bösartigen Erkrankungen beobachtet, z. B. während der Menstruation, in der Spätschwangerschaft, bei seröser Reizung wie Endometriose, gutartigen follikulären Ovarialzysten und bei entzündlichen Erkrankungen wie Beckenentzündung, Peritonitis, Aszites, Perikarditis und Pleuraergüssen (38). Die Expression von CA125 ist bei bis zu 83 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem epithelialem Ovarialkarzinom positiv, aber nur bei 50 % der Patientinnen im Stadium 1, was seine Rolle bei der Früherkennung von Eierstockkrebs in der Allgemeinbevölkerung einschränkt.

CA19-9. CA19-9 ist als Serumtumormarker für Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs validiert worden. Erhöhungen wurden jedoch auch bei malignen Erkrankungen der Speiseröhre, des Magens, der Gallenblase, der Gallenwege und der Bauchspeicheldrüse nachgewiesen (39). Bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden bei Verwendung von 37 U/ml als Grenzwert für die obere Grenze des Normalwerts eine Sensitivität und Spezifität von 81 % bzw. 90 % festgestellt, wobei die Spezifität bei Verwendung eines Grenzwerts von 1.000 U/ml auf fast 100 % anstieg (3). Werte über 1.000 U/ml hatten auch Auswirkungen auf das Management und die Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie. So war bei Patienten mit einem CA19-9-Wert von über 1.000 U/ml zum Zeitpunkt der Diagnose die Wahrscheinlichkeit einer inoperablen Erkrankung höher (40). Biomarker-Analysen in großen Phase-3-Studien zum Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigten, dass ein Rückgang des CA19-9-Wertes um mindestens 90 % mit einer längeren Überlebenszeit korrelierte (41-43). Prognosestudien von Reni et al. zeigten, dass der Basiswert von CA19-9 bei fortgeschrittener Bauchspeicheldrüsenerkrankung mit dem Überleben korreliert (44, 45). Die Analyse des CA19-9-Nadirwerts als Reaktion auf die Therapie wirkte sich auf das Gesamtüberleben aus, wobei die Patienten bei einem Anstieg oder Rückgang des CA19-9-Wertes um <50 %, einem Rückgang um 50-89 % bzw. einem Rückgang um mehr als 89 % ein Überleben von 6,5, 10 und 16,7 Monaten aufwiesen. Darüber hinaus hat eine neuere Studie ergeben, dass ein Rückgang des CA19-9-Wertes innerhalb von 8 Wochen im Vergleich zum radiologischen Ansprechen eine bessere Vorhersagekraft für das Überleben hat, so dass eine zuverlässige Messung des Tumormarkers ein wichtiges Instrument für die Behandlung der Patienten darstellt (41).

Trotz der Nützlichkeit von CA19-9 bei der Überwachung von Bauchspeicheldrüsen- und Gallengangskrebs ist seine Überexpression bei gutartigen entzündlichen Zuständen wie Choledocholithiasis, akuter und chronischer Pankreatitis, Divertikulitis, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis und nicht-entzündliche Erkrankungen wie obstruktive Gelbsucht, Ovarialzysten und Herzinsuffizienz können zu hohen Falsch-Positiv-Raten von 10-30 % führen, was seine Nützlichkeit bei metastatischen Erkrankungen bei Patienten mit diesen Erkrankungen einschränkt (46). Zu den weiteren Einschränkungen des CA19-9 gehört seine Abhängigkeit von der Fucosyltransferase für die Synthese, einem Enzym, das bei bis zu 5 % der Bevölkerung fehlt und das auch für die Synthese des Antigens der menschlichen Blutgruppe Lewis erforderlich ist. Infolgedessen kann die Messung von CA19-9 bei Patienten mit Lewis-Null-Blutgruppe zu einem potenziell falsch-negativen Ergebnis führen, was seinen Nutzen weiter einschränkt (47).

CA72-4. Der Tumormarker CA72-4 wurde erstmals von Dr. Jeffrey Schlom in den frühen 80er Jahren als neuartiges Antigen beschrieben, das auf murine Antikörper reagiert, die von Mäusen produziert werden, die mit membranangereicherten Fraktionen menschlicher metastasierender Mammakarzinomzellen immunisiert wurden (5). Von diesen Antikörpern wurden mehrere monoklonale Antikörper, darunter B72.3, identifiziert, die bevorzugt an menschliche Karzinomzellen binden, während normales erwachsenes Gewebe verschont bleibt (5).

Die Weiterentwicklung der monoklonalen Antikörpertests in den späten 80er Jahren ermöglichte die Weiterentwicklung neuartiger Identifizierungstechniken, die den weiteren Nachweis und die Charakterisierung von CA72-4 erleichterten (48). Erste Studien zeigten eine Erhöhung von CA72-4 in den Seren von bis zu 40 % der Patienten mit kolorektalem und 42,6 % der Patienten mit Magenkrebs, wobei erhöhte Werte signifikant mit fortgeschrittenen Krankheitsstadien korreliert waren (12, 49). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass etwa 50 % der Patienten mit Kolonkarzinom, deren CEA-Werte nicht nachweisbar waren, in Wirklichkeit positiv für CA72-4 waren. Längsschnittstudien an postoperativen Patienten, die zu Beginn keine erhöhten CEA-Werte im Blut aufwiesen, zeigten einen frühen Anstieg von CA72-4 vor der klinischen Manifestation eines Krankheitsrückfalls (50). 1994 zeigte eine Studie des Massachusetts General Hospital zur weiteren Charakterisierung des Nutzens von CA72-4, dass CA72-4 sowohl bei gutartigen als auch bei bösartigen zystischen Pankreasläsionen unterschiedlich exprimiert wird (51). Bei 19 Patienten mit uncharakterisierten Pankreaszysten zeigten Flüssigkeitsaspirationen, dass die intrazystischen CA72-4-Spiegel bei allen fünf Patienten mit Zystadenokarzinomen erhöht waren, mit einem mittleren CA72-4-Spiegel von über 10.000 U/ml, verglichen mit 3,8 U/ml bei Patienten mit Pseudozysten, <3 U/ml bei tuw serösen Zystadenomen und 44,2 U/ml bei gutartigen muzinösen zystischen Neoplasmen. CA72-4 in Pankreaszystenflüssigkeit wurde als vielversprechender neuer Marker für die Differenzierung von muzinösen Zystadenokarzinomen von Pseudozysten angesehen, wobei intermediäre CA72-4-Werte auf das Vorhandensein gutartiger muzinöser zystischer Neoplasmen hinweisen (51). In jüngerer Zeit zeigte die präoperative Auswertung von CA72-4 bei Patienten mit Magenkrebs eine Korrelation zwischen CA72-4-Serumspiegeln und dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen, während erhöhte Werte in der Peritonealflüssigkeit sowohl mit dem T- als auch mit dem N-Stadium der Erkrankung korrespondierten (52), (53) was auf eine mögliche Rolle bei der Stadieneinteilung bestimmter gastrointestinaler Malignome hindeutet.

Trotz dieser frühen Studien, die auf eine mögliche Rolle von CA72-4 bei der Überwachung einer fortgeschrittenen Erkrankung hinweisen, wurde der Test auf CA72-4 in den Vereinigten Staaten nicht in großem Umfang eingeführt. Studien an japanischen und ostasiatischen Patienten mit gastrointestinalen Malignomen, in denen CA72-4 mit CEA und CA19-9 kombiniert wurde, zeigten eine nützliche Krankheits-Korrelation mit einer Sensitivität von bis zu 74 % ohne Beeinträchtigung der Spezifität (54). Nachweisbare Konzentrationen von CA72-4 wurden auch bei Patienten mit Tumoren unterschiedlichen Ursprungs gefunden, darunter Lungenkrebs (36 %), Eierstockkrebs (24 %, davon mehr als die Hälfte im Stadium IV) und Dickdarmkrebs (40 %) (50). Es wurde eine Sensitivität von bis zu 40 % bei Patienten mit kolorektalen und Magenkarzinomen und 50 % bei Eierstockkrebs mit einer Gesamtspezifität von über 95 % berichtet (55). Darüber hinaus haben mathematische Modelle, die präoperative Messungen von Tumorbiomarkern aus dem Serum kombinieren, eine weitere Steigerung der Sensitivität und Spezifität bei der Erkennung von Eierstockkrebs im Frühstadium gezeigt, was den klinischen Wert der kombinierten Analyse mehrerer Biomarker bei Patientinnen mit Eierstockkrebs belegt (56). Die Messung von CA72-4 hat auch eine gute Korrelation mit der Krankheitslast gezeigt und ist prädiktiv für das Wiederauftreten der Krankheit (50).

In unserer Studie haben wir eine ELISA-basierte Methode eingesetzt, die in einem ambulanten Labor oder im Krankenhaus eingesetzt werden kann, um den CA72-4-Spiegel von Patientinnen mit verschiedenen bösartigen Erkrankungen zuverlässig zu messen. Zwar sind bereits mehrere ELISA-basierte Tests für den Nachweis von CA72-4 verfügbar und in der klinischen Praxis im Einsatz, doch sind sie bisher nur in Ländern außerhalb Nordamerikas zugelassen. Unsere Studie untermauert den potenziellen Einsatz und die Rolle von CA72-4 bei der Krankheitsüberwachung und -beobachtung bei verschiedenen gastrointestinalen und gynäkologischen Malignomen, insbesondere bei Pankreas- und Eierstockkrebs, in einer nordamerikanischen Population. Wir fanden heraus, dass die Positivitätsrate von CA72-4 bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bei einer Nachweisgrenze von 0,8 U/ml mit dem von der FDA zugelassenen CA19-9 in unserer Kohorte vergleichbar war (82 % bzw. 85 %), wobei der CC-49-Antikörper-ELISA-Test verwendet wurde. Eine Anhebung der Nachweisgrenze auf 4 U/ml, wie sie in früheren Studien beschrieben wurde, senkte die Positivitätsrate auf 58 %. Wir stellten außerdem fest, dass CA72-4 bei etwa 64 % der Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs erhöht war, was die Positivitätsraten von etwa 80 % für CA125 in derselben Population bestätigte.

Ein spezifisches Beispiel für die Übereinstimmung des CA72-4-Spiegels mit CA19-9 in Bezug auf den klinischen Verlauf und das Ansprechen auf die Therapie wird anhand eines 60-jährigen Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs veranschaulicht. Bei diesem Patienten sanken zunächst sowohl die CA19-9- als auch die CA72-4-Werte, was mit dem klinischen und radiologischen Ansprechen nach Beginn der systemischen Chemotherapie korrelierte. Beide Biomarker blieben etwa 6 Monate lang stabil, danach wurde ein Anstieg von CA72-4 (0,8 U/ml auf 4,6 U/ml) und CA19-9 (177 U/ml auf 1734 U/ml) festgestellt, was auf ein Fortschreiten der Krankheit hindeutet. Bei beiden Biomarkern wurde ein kontinuierlicher Anstieg festgestellt, wobei die CA72-4- und CA19-9-Werte zum Zeitpunkt des Todes das 15- bzw. 30-fache ihres Ausgangswertes erreichten. Während die klinischen Ergebnisse in unserer Studie auf der Einschätzung des Prüfers beruhten, könnten künftige Studien mit standardisierten Maßstäben wie den RECIST-Kriterien und Instrumenten zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität genauere Ergebnisse liefern.

Ein weiteres Beispiel für den Nutzen von CA72-4 ist bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs, die CA19-9 nicht exprimieren. Ein Beispiel dafür ist ein 67-jähriger Patient mit einem weit verbreiteten metastasierenden Bauchspeicheldrüsenkrebs, der trotz der enormen Tumorlast einen normalen CA19-9-Wert aufwies. Diese Patientin wies während ihres gesamten klinischen Verlaufs einen normalen CA19-9-Wert auf, der mit dem CA72-4-Wert korrelierte. Interessanterweise wurde festgestellt, dass sie Blutgruppe A-positiv war, ein unerwarteter Befund, da die Fucosylierung, die für die CA19-9-Produktion sowie die Lewis-Antigensynthese erforderlich ist, bei Patienten dieser Blutgruppe bekanntermaßen nicht beeinträchtigt ist.

Eine Warnung: CA72-4 kann bei einigen Patienten mit Gallengangsobstruktion vorübergehend und fälschlicherweise erhöht sein. Ein Beispiel hierfür war ein Patient mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs, der eine Gallenwegsobstruktion verursachte und bei dem der CA19-9-Wert bei der Vorstellung deutlich erhöht war. Dem Patienten wurde ein Gallenstent eingesetzt, gefolgt von einer Chemotherapie, die zu einem Rückgang von CA19-9 führte. Drei Monate später wurde ein abrupter Anstieg des CA72-4-Wertes (2 U/ml auf 14,53 U/ml) festgestellt. In der abdominalen Bildgebung wurde eine Stentmigration festgestellt, die eine rezidivierende Gallengangsobstruktion verursachte, die einen Austausch des Stents erforderlich machte. Es wurde ein Rückgang des CA72-4-Wertes beobachtet, wobei sich die Werte weiter normalisierten. Interessanterweise blieb der CA19-9-Wert des Patienten unbeeinflusst und sank im Rahmen der Gallengangsobstruktion weiter ab, was die Bedeutung und den potenziellen Wert der kombinierten Untersuchung von CA19-9 und CA72-4 bei Patienten mit Neigung zur Gallengangsobstruktion unterstreicht.

Zusammenfassend haben wir mit dieser prospektiven Studie gezeigt, dass die Konzentration des Tumormarkers CA72-4 bei verschiedenen metastasierenden Krebsarten gastrointestinalen und gynäkologischen Ursprungs variiert, wobei die höchsten Positivitätsraten bei Pankreas-, Ovarial- und Kolorektalkarzinomen festgestellt wurden. Diese mehrjährige Studie zeigt trotz ihres begrenzten Stichprobenumfangs, dass CA72-4 eine aussagekräftige Korrelation mit der Krankheitsaktivität aufweist und möglicherweise eine nützliche Ergänzung zu herkömmlichen Biomarkern bei der Überwachung verschiedener gastrointestinaler und gynäkologischer Malignome darstellt.